华法林抗凝作用的影响因素
影响华法林药效的食物及药物
影响华法林药效的食物及药物华法林是瓣膜置换术后患者的常用药物，其作用原理为华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%-99%但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。
中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。
除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR），得到化验结果请及时与您的医生取得联系，决定是否需要调整药物用量。
华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。
以下为常见食物药物对华法林药效的影响：一、增强华法林抗凝作用1.影响维生素K吸收：广谱抗生素（头孢哌酮、头孢噻吩等）、液状石蜡、考来烯胺等。
2.与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。
3.抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、苯丙胺等）、三环类抗抑郁药（如丙咪嗪、氯丙咪嗪等）等。
4.增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。
5.干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬、吲哚美辛）等。
6.其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。
此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。
心血管药降脂药NSAIDs抗癌药激素胺碘酮辛伐他汀阿司匹林氨甲喋吟维生素A 地高辛氟伐他汀吲哚美辛氟尿嘧啶维生素E对乙酰氨基酚（>1-2环磷酰胺甲状腺素奎尼丁洛伐他汀周）普萘洛尔吉非贝齐吡罗昔康异环磷酰胺他莫昔芬普罗帕酮非诺贝特保泰松替加氟氟他胺苯扎贝特羟基保养松托美丁钠舒林酸鬼白乙叉甙同化激素氯苯丁酯考来烯胺抗菌药物其它阿奇霉素头孢哌酮磺胺甲噻二唑奥美拉唑奎宁红霉素拉氧头孢磺胺苯吡嗪西咪替丁流感疫苗罗红霉素头孢咲辛酯磺胺异哑唑扎鲁司特水合氯醛克拉霉素头孢氨苄伊曲康唑可待因右旋丙氧分左氟沙星头孢甲肟氟康唑美托拉宗a及B -干扰素氧氟沙星头孢美唑酮康唑非普拉宗诺氟沙星头孢孟多咪康唑（及口服凝胶剂）萘啶酸甲硝唑四环素中药1.丹参：可通过抑制血小板聚集，增加凝血酶因子川和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除，使华法林的抗凝作用增强。
影响华法林抗凝血作用的有关因素1
影响华法林抗凝血作用的有关因素华法林耐药：1）遗传性华法林耐药。
2）获得性华法林耐药：通过影响华法林的吸收(如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素K 增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因)而造成。
影响华法林抗凝血作用的有关因素一、遗传因素对华法林抗凝作用的影响目前研究最多的影响华法林剂量的主要基因为CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。
三、药物对华法林作用的影响药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用(INR 值)发生改变。
其机制有：①改变维生素 K的吸收利用，②影响与维生素 K 相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，③对止血过程的影响，④改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。
药动学的相互作用是指合用其他药物(如肝微粒体酶诱导或抑制剂)而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。
2、增强华法林抗凝作用的药物主要机制：1) 药动学：①抑制血小板功能，减少凝血因子合成；②与华法林竞争血浆蛋白结合部位；③肝药酶抑制剂；2）药效学：④与维生素K产生竞争性拮抗作用（对乙酰氨基酚）；⑤抑制肠道产生维生素K细菌的生长，使肠道维生素K的吸收减少，影响了凝血因子的合成（广谱抗生素，如克拉霉素、红霉素等）。
3、华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血4、有些药物与华法林的相互作用具有可变性：（1）苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测 INR 值，调整华法林剂量。
（2）甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。
四、天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响1、增强华法林抗凝作用：当归根、黄连、丹参、红花、黄柏、鹿衔草、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香、菠萝、丁香、洋葱、郁金香、鱼油（Ω-3不饱和脂肪酸）、大蒜、姜、银杏、芒果汁、葡萄柚2、降低华法林抗凝作用：动物肝脏、人参、西洋参、圣约翰草、贯叶连翘、枸杞、绿茶、低糖类食物、高蛋白食物、绿叶蔬菜（菠菜、甘蓝、大白菜等）、大豆、酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、豆奶、胡萝卜3、香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，使 INR 值升高或下降，吸烟对华法林抗凝作用的影响可因人而异，烟草也富含维生素 K1。
分析华法林抗凝效果及不良反应的影响因素
分析华法林抗凝效果及不良反应的影响因素华法林（Warfarin）是临床中最为常见的口服抗凝药物之一，适用于多种血栓栓塞性疾病的临床治疗与预防，药物治疗窗较窄，且患者之间差异性较大，对华法林剂量产生了较高的要求，因此影响了华法林抗凝效果与临床不良反应。
本文针对国内外华法林应用情况进行分析，讨论对华法林抗凝效果及临床不良反应的影响因素，希望能够为临床治疗起到参考价值。
【关键词】华法林;抗凝;效果;不良反应华法林的抗凝效果显著，其治疗窗较窄，其抗凝效果受到多种因素的共同影响，同时，华法林药物安全性相关研究较多，其药物不良反应中，出血的严重程度与发生率较高，对患者的生命安全产生严重影响，因此，对华法林抗凝效果及不良反应进行研究十分必要。
1.影响华法林抗凝效果的因素1.1基因多态性因素华法林的靶向酶为VKORC，无论是编码区还是在非编码区，在VKORC1中均存在多态性位点，其数量较多，区域之中的单核苷酸多态性位点呈现连锁不平衡现象，且程度较高。
有研究认为，VKORC1与子1+1173CT、2+1542CG、2+2255TC、2+3730GA等位点存在紧密连锁，上述位点均能够反映出VKORC1单倍体情况。
VKORC1基因突变会造成mRNA表達水平及蛋白质表达异常，进而影响了华法林抗凝效果。
CTP2C9基因开放读码区多态性水平较高，包括CTP2C9*1、CTP2C9*2、CTP2C9*3。
CTP2C9*13等。
相关研究显示，白种人、黑种人、亚洲人之间VKORC1相关基因频率有所不同，其差异性水平较高，白种人变异率发生情况明显高于亚洲人与黑种人。
1.2药物相互作用因素多种药物均会影响华法林抗凝效果，包括肝药酶活性药物、促血浆蛋白结合药物、影响维生素K吸收药物、干扰血小板功能药物及中草药。
其中肝药酶活性药物会造成患者CYP活性异常，故抑制了华法林代谢能力，增强其抗凝效果，应根据实际情况调整药物剂量。
促血浆蛋白结合药物会与患者体内血浆蛋白结合部分进行竞争，故提高了游离华法林的生物活性，提升华法林的抗凝效果。
华法林抗凝治疗
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药代动力学
华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分
钟后血浆浓度达高峰。 消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白
（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。 华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微
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INR异常升高处理（一）
INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危 险性增加，>5时危险性急剧增加。
以下三种方法可降低INR： ⑴停用华法林治疗 ⑵使用维生素K1 ⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物
目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验， 主要根据临床选择治疗方法。
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INR异常升高处理（二）
停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口 服维生素K1， INR将在24小时内降到正常。
高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一 周内引起华法林抵抗。
静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据 显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。
维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。 与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口
华法林抗凝治疗
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华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效 确切已被越来越多的医生认识和接受，如 何正确使用华法林，合理监测调整剂量， 已成为心血管医生经常面临的临床问题。
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作用机制
华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻 止维生素K还原形式KH2的形成。
KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、 Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用， 使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷 脂表面，加速凝血过程。
谁在影响华法林的抗凝效果？
谁在影响华法林的抗凝效果？作者：来源：《健康管理》2015年第08期血栓栓塞性疾病是临床常见的疾病之一，几十年来华法林作为一种有效的抗凝药物，在临床一直占据着十分重要的位置。
而在华法林的实际应用过程中，影响华法林抗凝效果的因素有很多。
如何规范使用，使之发挥更好的临床疗效显得格外重要。
遗传因素华法林的疗效与个人基因有一定的相关性，目前人们发现，华法林主要受维生素K环氧化物还原酶和细胞色素酶P450的影响，必要时用药者可通过检测这些基因多态性帮助选择剂量。
药物因素2种或2种以上的药物同时应用时，所发生的药效变化称为“药物的相互作用”，作用增加称为药效的“协同”或“相加”，作用减弱称为药效的“拮抗”，亦称为“配伍禁忌”。
药效的协同或相加作用易使华法林过量，从而可能导致出血危险增大;而药物的拮抗作用易致华法林剂量不足，从而可能导致血栓栓塞发生。
与华法林合用能增强抗凝作用的药物有：阿司匹林、吲哚美辛、乙酰氨基酚、保泰松、前列环素、氯吡格雷、磺胺甲噁唑、丙磺舒、异烟肼、甲硝唑、西咪替丁等、各类广谱抗菌药（如红霉素、克拉霉素等）、奎尼丁、甲状腺素、苯乙双胍、氯丙嗪、苯海拉明、丙硫氧嘧啶等。
与华法林合用能减弱其抗凝作用的药物有：制酸药（如铝碳酸镁片、泮托拉唑等）、轻泻药（如乳果糖或山梨醇）、灰黄霉素、利福平、格鲁米特、维生素K、口服避孕药和雌激素等。
食物因素除了药物之间的相互作用外，食物也会影响华法林的抗凝血作用。
能增强华法林抗凝作用的食物：丹参、当归根、茴香、黄连、芹菜、甘草、茴香、洋葱等抗血小板活性物质的中草药和食物;大蒜、姜等可以抑制血小板的聚集，与华法林合用可增加出血的危险;菠萝、丁香、洋葱和郁金香等，也可使华法林作用增强，具有潜在出血风险;芒果汁可使国际标准化比值（INR）升高，可能与其富含维生素有关。
能降低华法林抗凝作用的食物：人参可能诱导肝脏CYP酶系统而增加华法林代谢;同服低糖类、高蛋白食物会降低华法林的抗凝效果;豆奶可使华法林的抗凝作用降低，可能是大豆中的大豆异黄酮会改变华法林的吸收、代谢和排泄;花茎甘蓝、动物肝脏、蛋黄、鱼肝油、胡萝卜、枸杞等这些食物均可以明显降低华法林的抗凝作用;此外，维生素K是华法林的拮抗剂，可使华法林抗凝作用降低，所以服用华法林时尤其要注意饮食中维生素K的含量。
华法林抗凝作用的影响因素研究进展
华法林抗凝作用的影响因素研究进展黄智勇【摘要】Warfarin is now widely used oral anticoagulants , is a vitamin K antagonists. Warfarin drugs of individual difference is very big. Genetic , food , medicaments , disease condition and so on have all influence the anticoagulation of warfarin. In recent years the main research hotspots in genetic aspects, such as the research of cytochromes protein 2C9 gene polymorphism and apolipoprotein E polymorphism, etc. ; Various drugs and dietary which affect the anticoagulation of warfarin have also fradually be found. Therefore , Sood knowledge of varioua factors which have the influence of warfarin has an important guiding significance for clinical doctors.%华法林是目前广泛应用的口服抗凝药,为维生素K拮抗剂.华法林用药的个体差异很大.遗传、饮食、药物、疾病的状态等均对华法林抗凝有影响.在众多影响因素中,各因素的影响因素所占的比重均不相同,以遗传因素所占的比重最大.近年来主要的研究热点也在遗传方面,如细胞色素蛋白质2C9基因多态性以及载脂蛋白E多态性的研究等;各种药物和饮食对华法林影响因素也逐渐发现.因此,熟悉并掌握各种影响因素对华法林的影响及应用有着重要的指导意义.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2011(017)003【总页数】3页(P449-451)【关键词】华法林;抗凝;维生素K【作者】黄智勇【作者单位】昆明医学院附属第一医院血管外科,昆明,650031【正文语种】中文【中图分类】R973.2华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，是目前广泛应用的口服抗疑血药，循证医学的研究结果表明它是当今抗凝治疗的首选药［1］，用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺栓塞和深静脉血栓形成［2］。
华法林抗凝治疗PPT课件
可能影响华法林抗凝作用的部分中药
• 增强作用：丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、 莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆 三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行
• 减弱作用：地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、 侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、 槐角、刺儿菜
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抗凝治疗的适应证
口服VK1 1～2.5mg；如需快速逆转INR，如手术或 拔牙，可口服VK1 2～4mg，以期使INR在24小时内 明显下降，如果仍然很高，可再口服VK1 1～2mg。 •
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• 3、INR>9.0，无出血，口服VK1 3～5mg，24～48 小时内INR明显降低，如需要可重复；
• 4、如需要快速逆转INR或出现严重出血或INR超过 20，静脉注射VK1 10mg，适当补充新鲜血浆或凝 血酶原浓缩物，VK1静注可每12小时重复一次。
缩短凝血酶原时间，降低INR值的疾病
• 水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综 合征
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合并用药
• A类：阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂（安妥明）、 磺胺类药、丙磺舒（与血浆蛋白的亲和力比华法林强，使 游离的华法林增多，抗凝作用增强）
• B类：氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑 （灭滴灵）、西米替丁抑制肝脏微粒体酶，（使华法林的 代谢降低而增效）；
值可能延长至72～96小时，因此华法林不宜单独用于急性抗 栓的情况。
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华法林的抗栓与抗凝作用
• 华法林的抗栓作用和抗凝作用并不相同。传统观念 认为华法林的抗栓作用主要来自于抗凝作用，由四 种维生素K依赖凝血因子减少引起。最近研究表明， 华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。 抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、 Ⅸ减少更重要。凝血酶原体内半衰期较长为60-72 小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24 小时，因此华发林的抗栓作用发生在治疗后6天，而 抗凝作用发生在治疗后两天。
华法林抗凝血作用及影响因素分析
但 华法林 血药浓度 与疗效存 在 明显个 体差异 和种族差 异 ， 药
物安全范 围窄且存 在较多 的影响 因素 ， 使得 华法林 剂量不易
掌握。华法林用量不足容 易形成 血栓 ， 使用 过量 可导致 出血 等并发症 ， 在 用药 期间需要监测凝血酶原 时间 （ Ｐ Ｔ ） 和 国际标
准化 比值 （ Ｉ Ｎ Ｒ） 。有 资 料 显 示 ， 华 法 林 所 致 出 血 发 生率 与 Ｉ Ｎ Ｒ呈相关性 ， 当Ｉ Ｎ Ｒ从 ２ ． ０— ２ ． ９上升至 ３ ． ０～４ ． ４时 ， 出血
发生率增加 １倍 ； 值在 ４ ． ５— ６ ． ９时 ， 出血发生 率增加 ４倍 ； 超 过７ ． ０时 ， 出血概率增加 ５倍 ， 且与死亡有高度相关性 Ｊ 。因
安 徽 医 药
Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｎ ｄ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ２ ０ １ ３ Ｎ ｏ ｖ ； １ ７ （ １ １ ）
・１ ９ ７ ５－
华法林 抗凝血作用及影响 因素分析
郑 必龙 ， 刘
用特点 ， 分析 华法林抗凝作用的影响 因素 。结果 物的影响 。结论
华法林抗 凝作用显著 ， 使用方便 ， 但安全范 围狭窄 ， 易受遗传 、 疾病 、 药物及食
充分认识华法林 抗凝 作用影响 因素 ， 实施 个体化给药 ， 提 高华法林抗凝疗效 ， 减少 出血并发症 的发生 。
关键词 ： 华法林 ； 抗凝治疗 ； 国际标准化 比值 ； 基因多态性 华法林 （ ｗ ａ ｒ ｆ ａ ｒ ｉ ｎ ） 是２ ０世纪 ４ ０年代 由美 国 Ｗｉ ｓ ｃ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ大 收， 且吸收完全， 较少经过肝脏首 关消除， 生 物 利 用 度 达
华法令阻凝剂说明书
华法令阻凝剂说明书华法令的英文名称Coumadin，中文翻译：华法令、华法林。
化学结构：3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。
它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的。
二是华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。
通俗点讲，华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。
华法林本身没有溶栓作用。
安徽省立医院介入放射科成德雷华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。
华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天。
在血浆中主要与白蛋白结合。
胎儿血药浓度接近母体值，因此妊娠妇女慎用华法令。
但人乳汁中未发现有华法林存在，因此不影响哺乳。
华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。
使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。
华法林的剂量反应(国际标准化比值INR)关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。
按照理论来说，华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(凝血酶原时间，PT)来调整剂量。
但是，临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。
因此，临床上使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。
华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。
中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制的研究进展
中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制的研究进展乔艳;秦梦楠;郭兴蕾;刘高峰【摘要】目前研究结果显示,有些中药注射剂,如丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液可使华法林的抗凝作用增强.相关作用机制包括药动学相互作用,如影响华法林的血浆蛋白结合率,抑制或诱导华法林代谢相关的细胞色素P 450酶,以及药效学影响.有些中药注射剂与华法林联用有出血风险,但亦有临床研究显示治疗某些血栓栓塞性疾病时,可利用两者协同抗凝作用而对治疗产生有益的影响,但尚缺乏循证研究和评价.因此,在临床用药过程中,应关注中药注射剂对华法林抗凝作用可能产生的影响,密切监测患者国际标准化比值,或适当调整华法林剂量,或避免有相互作用的药物联合应用,以保障患者用药安全.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)006【总页数】5页(P765-769)【关键词】中药注射剂;华法林;抗凝作用【作者】乔艳;秦梦楠;郭兴蕾;刘高峰【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨 150086;哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨150086;山东省青岛市妇女儿童医院,青岛 266034;哈尔滨医科大学附属第二医院药学部,黑龙江省高校重点实验室,哈尔滨 150086【正文语种】中文【中图分类】R969.2华法林是临床广泛应用的口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血管栓塞性疾病，防止血栓的形成与发展[1]。
华法林治疗指数窄，个体差异大，当国际标准化比值(INR)高出正常值范围时，患者有出血的风险，而低于正常值时，又有形成血栓的风险。
华法林是临床用药风险很高的药物，且其抗凝作用易受其他药物的影响，有文献报道，服用华法林的老年患者在住院期间易出现药源性凝血功能的异常变化，联用其他药物时应加强INR监测，从而安全有效抗凝[2]。
中西药联合应用在临床上很普遍，由此产生的药物相互作用问题也日益受到关注。
华法林您用对了吗
华法林您用对了吗作者：梁景南来源：《家庭医学》2023年第20期华法林是一种抗凝血药，有对抗维生素K的作用，通过抑制机体凝血因子的合成而发挥抗凝血作用，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。
就诊时，若医生认为需要启动抗凝药物治疗。
华法林可能就“荣耀登场”了。
包括肺栓塞患者防止致死性栓塞事件，房颤患者预防缺血性脑卒中，人工心脏瓣膜置换术后患者、急性心肌梗死后患者预防血栓再次形成，创伤后或手术后患者预防静脉血栓形成，等等。
如果拒绝使用华法林，血管内就可能会形成一些血凝块，若血凝块脱落下来随着血液流人肺和脑部，就会引起严重的肺栓塞和脑梗死。
由于华法林治疗安全范围比较窄，剂量过低则抗凝效果不佳，过高则引起出血事件。
因此，使用华法林期间须严密监测国际标准比值（INR）。
根据病情不同，INR目标值不同。
通常为2.0～3.0，开始服药的前几周或剂量调整时每一周监测一次，根据INR值调整华法林剂量。
INR达到目标值后，如果连续两次监测在治疗的目标范围内，则可以每月监测一次，之后坚持监测。
每一次监测INR，应详细登记具体时间和INR值，便于主诊医生根据INR值调整华法林剂量。
华法林每天只需要服用一次，切记在每天的同一时间段服药，否则会影响药物的疗效。
如果漏服且漏服时间已经超过12小时，则不要再补服药物，下一次用药应重新按您平时的时间规律用药。
切记不要一次使用双倍剂量。
使用华法林的患者发生出血事件的概率较高。
当出现鼻腔出血、刷牙时出血、月经量明显增多或有异常的阴道出血、棕色小便或红黑色大便、不明原因皮肤出血点、呕血等情况，应及时停用华法林，立即就医。
为避免出血事件的发生，在服用华法林前应将您的病史告诉医生，特别是患有消化道溃疡、月经周期异常或近期有手术者。
另外，严格按照医生建议剂量用药，不可自行停用或调整剂量。
当您需要进行有创检查或治疗，如组织活检、拔牙等，请告诉您的主诊医生，您正在服用华法林。
平时避免进行容易受伤的活动或体育活动，注意避免外伤。
肺栓塞的抗凝治疗—华法林的规范应用
华法林的药理作用机制
• 华法林是一种双香豆素衍生物，抑制 VitK和VitK环氧化物的相互转化发挥抗 凝作用。
• VitK参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-
羧化，羧化后能促进凝血因子与磷脂表 面结合，加速血液凝固。 • 华法林还可以抑制PC和PS的羧化而具有 促凝作用。
• 华法林治疗最初几天PT主要反应半衰期 为6h的凝血因子Ⅶ的减少，随后主要反 应Ⅹ和Ⅱ减少。
• 华法林最佳抗凝强度为INR2.0-3.0 • 一次升高或降低不急于调整剂量，寻找
原因 • 计算每周剂量比每日剂量更精确 • INR超过目标范围，调整原剂量的5-20%
并监测
华法林的剂量和监测
• 住院患者口服华法林2-3日后每日或隔日 监测INR，达标后维持至少2天。
华法林，双联抗血小板治疗至12个月
植入裸金属支架
华法林、低剂量阿司匹林（75-100mg/d）和氯吡格雷 75mg/d三联治疗1个月，第2-3个月华法林联合一种抗血小 板药物，然后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月
植入药物涂层支架
华法林、低剂量阿司匹林（75-100mg/d）和氯吡格雷 75mg/d三联治疗3-6个月，然后停用华法林，双联抗血小板 治疗至12个月
谢
谢
观
看
• 抑制R-华法林代谢：西米替丁、奥美拉唑 • 同时抑制：胺碘酮
–增加清除，作用减弱：
• 巴比妥、利福平、卡马西平 • 长期饮酒
–部分抗生素
注意事项
• 饮食摄入VitK是长期应用的主要影响因 素之一
• 出血风险：
–避免应用非甾体抗炎药 –谨慎应用糖皮质激素 –尽量避免与抗血小板药物同时服用
华法林的剂量和监测
华法林抗凝作用的影响因素
二、影响华法林抗凝作用的药物
1、影响肠道菌维生素K吸收和合成:除外食物中直接 吸收，维生素K还可以在肠道中自动合成，而且这一 来源比从食物中获取到的维生素K量还要多，约占获 取总量的50%-60%。维生素K在回肠内吸收，细菌必须 在回肠内合成，才能为人体所利用。人肠道中的大肠 杆菌，比菲德氏菌（乳酸菌的一种）可在回肠内合成 维生素K。有些抗菌药物会抑制这些细菌的生长，改 变肠道菌群，减少ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ维生素K吸收和生成，维生素K的 减少会导致大部分维生素K环氧化还原酶与华法林结 合，生成无活性的还原型化合物，导致凝血因子II、 VII、IX、X合成减少，华法林抗凝作用增强。 改变肠道菌群的药物主要有阿莫西林等广谱抗生素。
二、影响华法林抗凝作用的药物
2、抑制血浆中凝血因子的合成：头孢哌酮、 哌拉西林、拉氧头孢等抗生素因含有N -甲硫 四唑( NMTT) 侧链，可能会干扰维生素K合成 依赖的羧化酶，使谷氨酸的γ-羧化作用受到 抑制，从而影响凝血因子前物的合成和活化， 引起低凝血酶原症。
二、影响华法林抗凝作用的药物
3、抑制CYP酶活性：胺碘酮抑制酶代谢，增加血浆 中华法林浓度，从而增强其抗凝活性。同时由于胺碘 酮半衰期较长，因此该效应可能会持续到停药/减量 后数天或数周。建议两者合用时，华法林剂量减少 30% ～ 50% ，注意密切监测INＲ。一项观察性研究 显示，长期华法林抗凝治疗的老年患者，合并使用胺 碘酮，30天出血风险显著增加。度洛西汀增强华法林 抗凝效果的可能作用机制包括: (1)CYP1A2底物与Ｒ华法林竞争性CYP1A2,Ｒ-华法林代谢减慢，抗凝活性 增强;(2)血浆蛋白结合率高，与华法林竞争，导致游 离华法林浓度增强;(3)5－羟色胺再摄取抑制剂，损 害血小板，容易导致出血。
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6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
营养不良对华法林抗凝作用的影响
患者胃液分泌和吸收的表面积 发生改变，影响华法林的吸收， 华法林抗凝作用减弱
患者肝脏合成白蛋白减少，使 华法林的蛋白结合率发生改变， 影响华法林的分布，华法林抗 凝作用减弱。
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
腹泻、呕吐对华法林抗凝作用的影响
2 中药对华法林作用的影响
含有水杨酸及香 豆素类等抗血小 板活性成分，与 华法林联用可增 强其抗凝作用, 导致出血并发症 的发生。
2 中药对华法林作用的影响
银杏黄酮和银杏内酯 可抑制血小板聚集， 与华法林具有协同抗 血栓作用黄酮类Biblioteka 2 中药对华法林作用的影响
人参主要含有人参皂苷，人参皂苷可以影响华法林 代 谢 。 有 资 料 显 示 ， 人 参 皂 苷 Re 和 Rf 能 增 加 CYP2C9 和 CYP3A4 的活性，人参皂甙 Rd 能微弱抑 制CYP2C19和CYP2C9的作用，综合效应加快华法 林代谢 , 使其作用减弱。圣约翰草通过增强肝脏 CYP2C9 或 CYP3A4 活性 , 使华法林消除增加。贯叶 连翘能 CYP1A2 ， CYP2C9 等酶的代谢能力，与华 法林联用可导致其产生抵抗效应。
郑策[10]研究提示，左氧氟 沙星在合用药中增强华法 林抗凝效果的作用最强
3 西药对华法林作用的影响
大环内酯类、氯霉素 等抗生素、胺碘酮、 别嘌醇、单胺氧化酶 抑制剂 ( 如苯乙肼 ) 、 西咪替丁、甲硝唑、 咪康唑等抑制肝微粒 体酶，使华法林的代 谢降低，血药浓度升 高、半衰期延长
药动学相 互作用
饮食中维生素K的变化非常敏感，当患者突然改变饮食习惯，可能使 体内吸收的维生素 K 量发生较大的改变，从而影响华法林抗凝疗效，
尤其是富含维生素K的食物对华法林的抗凝效果影响更为明显。食物
中的维生素K通过维生素K环氧化物还原酶旁路生成 KH2，抵消华法 林抗凝作用。
5 饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响
维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因
维 生 素 K 环 氧 化 物 还 原 酶 复 合 物 亚 单 位 1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)是维生 素K 依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林因抑制该酶而 阻断了维生素 K以辅因子的形式参与羧化酶的催化反应， 抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能活性，从而产生抗 凝作用。
野生型GG
VKORC1基因
突变型GA
突变型AA
维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因
杂合突变基因型 VKORC1-1639GA 与野 生基因型相比，携带杂合突变基因型的 患者需要华法林剂量相对较低的；纯合 子突变基 因型 VKORC1-1639AA 与野生 基因型相比，携带纯合子突变基因型的 患者需要的华法林剂量更低一些
华法林抗凝作用 的影响因素
抗凝专业学员 李延梅 指导老师 李波霞
主要内容contents 1 概述
2 抗凝作用的影响因素
3 总结
华法林的抗凝机制
华法林为香豆素类抗凝药，通过抑 制肝脏维生素 K 环氧化物还原酶，使无 活性的氧化型维生素K(KO) 无法转化为 有活性的还原型维生 K(KH2) ，阻断维 生素 K 的循环利用，干扰维生素 K 依赖 性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白 C 、抗凝蛋白 S 的合成 , 阻碍凝血因子氨 基末端谷氨酸残基的 Γ 羧化作用，使凝 血因子停留在无活性的前体阶段而达到 抗凝目的。
3 西药对华法林作用的影响
①改变维生素K的 吸收利用；②影 响与维生素K相关 的凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合 成与水平；③对 止血过程的影响； ④改变华法林对 受体的亲和力和 干扰血小板功能 等。
药效学相 互作用
磺胺类、左氧氟沙星、 呋喃唑酮、头孢唑林、 头孢哌酮、氯霉素、 红霉素等因抑制肠道 细菌产生维生素 K ， 影响维生素 K 生成而 使凝血酶原合成减少， 华法林的抗凝作用增 强
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
甲状腺功能亢进和低下对华法林抗凝作用的影响
甲状腺功能亢进患者维生素 K 依赖的凝血因子的分解代谢增 加，进而对华法林敏感性增加， 华法林作用增强，剂量需减 少。。
甲状腺功能低下患者维生素 K 依赖的凝血因子的分解代谢降 低，进而对华法林敏感性降低， 华法林作用减弱，剂量需增加。
腹泻、呕吐的患者会减 少维生素K的吸收，进而 使华法林的抗凝作用增 强。
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
胃病或胃肠道吸收功能障碍对华法林抗凝作用的影响
胃病或胃肠道吸收功能 障碍的患者胃液分泌及 胃粘膜吸收表面积改变， 影响华法林的吸收，华 法林抗凝作用减弱。
总结
华法林的理想治疗主要取决于是否将 INR维持在治疗 窗内。然而，患者对华法林剂量的反应受到上述诸多因 素的影响。因此华法林治疗应个体化，且华法林的临床 个体用药量差异是由多种因素决定的。在使用华法林时
长期吸烟和饮酒能增强肝药酶活 性，降低华法林的抗凝作用！！！
6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响
肝功能低下对华法林抗凝作用的影响
肝脏是维生素 K 依赖的凝血因 子合成的主要场所,肝功能受损 减少了体内凝血因子的合成， 间接增强了华法林的抗凝作用
肝功能受损可影响华法林体内 药动学过程。华法林口服吸收 后主要与血浆白蛋白结合，其 蛋白结合率可高达 99.4% ，肝 功能受损时可引起白蛋白合成 减少，血浆白蛋白水平降低， 使游离华法林血药浓度骤升。
多种因素决定的。在使用华法林时要注意上述因素的影响，以 更好更快地发挥华法林的抗凝作用，并积极监测华法林的抗凝 指标 INR，使治疗在安全有效的范围之内，从而真正地提高医 疗的水平，切实为患者服务。
参考文献
1.郑策，梅丹．影响华法林抗凝血作用的有关因素[J]．药物不良反应杂志, 200, 9(4):256-260. 2.许俊堂，胡大一．华法林的临床应用[J]．中国医刊, 2004, 39(10):43-46. 3.Redman AR．Implications of cytochrome P4502C9 polymorphism on warfarin metabolism and dosing[J]．Pharmacotherapy, 2001, 21(2):235-242. 4.Gage BF, Eby C, Milligan PE, etal. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin[J]. Thromb Haemost, 2004, 91(1):87-94. 5.Hirsh J, Fuster V, Ansell J, etal. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy[J]. Circulatio, 2003, 107(12):1692-1711. 6.Goodstadt , Ponting CP. Vitamin K epoxide reductase: homologyactive site and catalytic mechanism[J]. Trends Biochem Sci, 2004, 29(6):289-292. 7.Sconce EA, Khan IT, King BP, etal. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requir- ements:proposal for a new dosing regimen[J]. Blood, 2005, 106(7):23292333． 8.Carlquist JF, Home BD, Muhlestein JB, etal. Genotypes of the eytochrome P450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable dose:a prospective study[J]. Thromb Thrombolysis, 2006, 22(3):191-197. 9.Rieder MJ, Riener AP, Gage BF, etal. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J]. N Engl J Med, 2005, 352(22):2285-2293． 10.郑策．95例患者华法林抗凝情况分析[J]. 中国药房, 2009, 32(20):2528． 11.Gebauer MG, Nyfort-Hansen K, Henschke PJ, etal. Wargarin and acetaminophen interaction[J]. Pharmacotherapy, 2003, 23(1):109-112．
细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因
CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 变 异 基 因 型 可 使 CYP2C9 酶活性降低，华法林的代谢及消除减 CYP2C9*2突变患者的华 法林药量降低约19%， 少，最终使个体抗凝所需的华法林剂量偏低。 CYP2C9*3突变患者的华 因此， CYP2C9*2 或 CYP2C9*3 基因型的患者 法林剂量降低约 30% 在华法林治疗的初始阶段，容易出现 INR 超过 治疗窗，出血的并发症发生率也相应增加。
华法林抗凝作用影响因素