磺脲类

中国实用内科杂志2014-10-27发表评论(3人参与)分享

作者：卫生部北京医院内分泌科张丽娜郭立新

磺脲类药物和双胍类药物是目前糖尿病治疗史上最为古老的口服降糖药物，早在1941年就有关于硫磺合成的药物具有降糖效果的报道。1956年后，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲等第一代磺脲类降糖药物相继诞生。1975年意大利科学家在乙酰苯磺酰环己脲的基础上合成了第二代磺脲类降糖药格列苯脲和格列吡嗪。格列美脲1995年才在瑞典开始应用，并于同年被美国FDA批准用于2型糖尿病的单药和联合治疗用药。众多的临床研究对于磺脲类药物的疗效和安全性积累了丰富的经验，使其成为目前临床上最常应用的口服降糖药物之一。该类药物不仅能刺激胰岛β细胞释放胰岛素，还存在着一系列的胰岛外效应。磺脲类药物在2型糖尿病的治疗中起着重要作用，在新药层出的今天该类药物仍一直被关注。

磺脲类药物的作用机制

磺脲类药物主要作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道（KATP），该通道是由调节亚基磺脲类受体（SUR）和通道形成亚基内向整流钾通道（Kir）按1∶1比例组成的异源性八聚体（SUR/Kir.X）。KATP 通道包括两个亚单位：一是内向整流钾通道（Kir6.2），构成孔型结构，另一种是SURl的调节亚单位，控制通道KATP通道的活性状态。SURl亚单位不但有与ATP结合的位点，而且还有识别磺脲类分子和识别氯茴苯酸类分子的位点。这些结合位点与相应配体结合后活化，引起KATP通道关闭。磺脲类药物就是与相应位点结合，关闭K+通道，从而刺激胰岛β细胞释放胰岛素。ATP敏感性钾通道广泛存在于胰腺、心脏、大脑、平滑肌等多种器官组织，其功能是将细胞代谢状态和细胞电活动耦联起来，从而调节细胞功能。

磺脲类药物和葡萄糖均可通过胰岛β细胞膜上的ATP敏感性钾通道刺激胰腺β细胞释放胰岛素，其作用机制是通过细胞膜上的K+通道和L型Ca2+通道实现的：当血浆葡萄糖浓度上升引起胰岛细胞内ATP/ADP比例升高，K+通道关闭，细胞去极化使Ca2+通道开放，

大量Ca2+流入细胞，促使微丝微管牵动含有胰岛素的分泌颗粒与细胞膜融合，从而促进胰岛素分泌。

磺脲类药物额外的胰腺内作用

1、减少胰岛素的清除

研究发现磺脲类药物可减少大鼠肝脏内胰岛素的清除，随后在人体试验中相似的结论也得以证实。例如，1995年Barzilai等证实一些磺脲类药物，特别是格列吡嗪，可以减少肝脏对胰岛素的摄入和清除，但格列苯脲没有类似的作用。

2、减少胰高糖素的生成

文献报道无论对于健康人还是2型糖尿病患者，磺脲类药物可抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素。但在1型糖尿病患者应用磺脲类药物的研究中并没有发现其对胰高糖素分泌有抑制作用。这提示磺脲类药物抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素的作用有可能是与此类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素后所导致的旁分泌效应有关。但是在很多血糖持续升高的2型糖尿病患者中发现了其胰高糖素过度分泌的现象，故磺脲类药物是否有抑制胰高糖素生成的作用仍在研究中。

3、增加外周组织对胰岛素的敏感性

对应用磺脲类药物的2型糖尿病患者行正常血糖的胰岛素钳夹试验提示该类药物可提高外周组织对胰岛素的敏感性，可使人体对于外周葡萄糖利用增加10%~52%（平均29%），但也有学者认为，此作用可能继发于高糖毒性状况的改善。有研究显示格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进葡萄糖转运子（GLUT）4/1的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，从而促进外周组织的葡萄糖利用。格列喹酮和格列吡嗪可与过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）紧密结合，部分激活PPAR-γ受体，通过提高外周组织对胰岛素的敏感性来发挥降糖作用。

磺脲类药物的临床应用

1、磺脲类药物的临床疗效

磺脲类药物是目前临床上重要的口服降糖药，该类药物可作为非超重或非肥胖2型糖尿病患者的一线用药，并可与其他降糖药联合应用。磺脲类药物单药治疗可使空腹血糖降低1.11~2.22mmol/L（20~40 mg/ dL）、糖化血红蛋白下降1%~2%。应用此类降糖药的患者需要有一定的残存胰岛功能。糖尿病病程相对较短，并能坚持饮食和运动干预的2型糖尿病患者可能对该类药物有较好的治疗效果。

由于一些原因，此类药物应用存在着失效的问题。磺脲类药物失效是指在经过充足剂量和疗程治疗之后患者血糖仍不能达到良好的控制，即反复测空腹血糖（FPG）大于

8.3mmol/L，餐后2h血糖大于11mmol /L，糖化血红蛋白大于10%。临床上将磺脲类失效分为原发性和继发性。原发性失效指在充分治疗1个月后无效者，继发性失效是指在治疗初期疗效可，但充分治疗数月或超过1年以上才发现血糖控制不佳。近期研究提示所用的口服降糖药都有继发性失效的可能，但磺脲类药物的继发性失效比率远高于双胍类和噻唑烷二酮类药物。

选择合适的患者可以减少“失效”的发生。对于随机血糖大于16.65mmol/L（300mg/dL）、糖化血红蛋白高于9%的初诊2型糖尿病的患者应用磺脲类药物治疗目前仍存在争议。因此类患者一般对胰岛素的需求量大，且磺脲类药物单药治疗往往难以达到理想的血糖控制，所以该类患者建议先应用胰岛素起始治疗，待其体内的胰岛功能部分恢复后，可予磺脲类药物的单药治疗或联合双胍类药物治疗。

磺脲类药物应用后应注意监测血糖的变化，每1~2周调整剂量直至良好的血糖控制。很多老年患者和肾功能不全的患者对磺脲类降糖药较为敏感，应用中到大剂量的此类药物会导致严重低血糖的发生。长期应用该类药物不但要重视血糖水平的良好控制，更要避免发生低血糖。

2、联合治疗

众多临床研究提示长期单药降糖治疗难以达到血糖的良好控制。虽然二甲双胍被指南推荐为2型糖尿病患者的一线用药，但是随着其病程进展，往往需要联合其他降糖药使患者达到良好的血糖控制。双胍类和磺脲类药物的联用可以使患者在单药作用不佳时达到良好

的治疗效果。LEAD-2试验比较了格列美脲与二甲双胍联用和利拉鲁肽与二甲双胍联用的临床效果。在为期26周的联合治疗结束后，格列美脲组的糖化血红蛋白控制水平比2倍剂量的利拉鲁肽组低1%，但格列美脲组低血糖的发生率为17%，而利拉鲁肽组和安慰剂组仅为3%。利拉鲁肽组的消化道副反应的发生率高于其他组3~4倍。在双胍类药物不耐受的2型糖尿病患者中，磺脲类药物与吡格列酮或DDP-4（利格列汀、沙格列汀等）联用与较前单药治疗相比均可使患者达到良好的血糖控制，可使糖化血红蛋白下降0.5%~1%。

磺脲类药物在特殊人群中的应用

1、磺脲类药物在肝功能不全患者中的应用

肝脏在药物的药代动力学方面起着重要的作用，肝功能不全不但会影响药物的代谢，还影响血浆蛋白与药物的结合从而干扰药物转运及清除。国外文献提示半衰期短的药物如格列吡嗪，或经肝脏代谢比例较低的药物如格列本脲等可应用于肝功能不全的患者。但对伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防范低血糖的发生。此外对于存在酒精性肝病及胰腺功能损害的患者应用磺脲类药物并不能有效地促进其胰岛素分泌。

2、磺脲类药物在肾功能不全患者中的应用

对于已经有肾功能不全的患者，磺脲类药物会在体内蓄积导致低血糖及其他副反应增加。例如，格列本脲、格列美脲由于本身及其代谢产物均具有降糖活性，肾功能不全时使用上述药物可能更容易导致严重的低血糖。其他常用的磺脲类药物如格列喹酮，格列齐特及格列吡嗪，它们的代谢产物均为非活性物质，而且降糖作用略弱，故临床上发生低血糖的可能性小。但格列喹酮半衰期仅为1~2h，其代谢产物95%由胆汁排出，只有5%经肾排泄，基本不受肾功能的影响。格列喹酮可能还具有提高肾小球的滤过率、降低尿蛋白、降低血尿β2微球蛋白和改善肾血流量的作用。由于降糖作用温和及独特的药代动力学特点，格列喹酮可用于轻、中度肾功能不全的2型糖尿病患者。

3、磺脲类药物在老年人中的应用