Z05第五章—外周神经系统药物

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③选择性M受体亚型激动剂
• 西维美林 Cevimeline (M1/M3) 2000年上市，治疗口腔干燥症
• 占诺美林 Xanomeline (M1) 治疗阿尔茨海默病
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二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结 合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终 结神经冲动的传递。 • 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并 增强乙酰胆碱的作用。 • 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 • 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 • 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则 主要用于抗老年性痴呆。
二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
H3C
OHale Waihona Puke Baidu
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
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溴新斯的明
• • • •
溴化3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N, N, N-三甲基苯铵 可逆性胆碱酯酶抑制剂 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎 等，可用阿托品对抗。
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AChE催化ACh水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
乙酰化胆碱酯酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
游离酶
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AChE催化ACh水解机制
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可逆性AChE抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱
季铵类：溴新斯的明
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溴新斯的明的发现
用芳香胺代 替三环结构 引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
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传 出 神 经
递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
去甲肾上腺素(NE)
传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
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第一节 拟胆碱药 Cholinergic drugs
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拟胆碱药简介
乙酰胆碱的生物合成途径:
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①胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine 醋甲胆碱 Methacholine
结构式
临床应用
不作药物使用
口腔黏膜干燥症； 支气管哮喘 诊断剂 青光眼；缩瞳
腹气胀；尿潴留
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卡巴胆碱 Carbachol
氯贝胆碱 Bethanechol
乙酰胆碱
为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？
由酪氨酸羟化酶将酪氨酸苯环3位羟化生成多巴， 再由芳香氨基酸脱羧酶将多巴脱羧生成多巴胺。 之后在多巴胺β-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。 在肾上腺髓质会继续发生甲基化生成肾上腺素。 酪氨酸的羟化是此过程的限速步骤。
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肾上腺素能受体简介
• 肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运 动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 • 肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结 合的受体的总称。 • 肾上腺素能效应都以α，β受体为中介。 – α受体 α1 (α1A，α1B，α1D) α2 ( α2A，α2B，α2C) – β受体 β 1， β 2 ， β 3 • 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受 体超家族。

山莨菪碱 Anisodamine
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②合成M受体拮抗剂
A B C D
阿托品
药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能 合成M受体拮抗剂 结构通式
A
B C
D
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合成M受体拮抗剂的构效关系
• R1和R2部分为较大基团，通过 疏水性力或范德华力与M受体结 合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近 和结合。 • 当R1和R2为碳环或杂环时，可 产生强的拮抗活性，两个环不一 样时活性更好。 • R1和R2也可以稠合成三元氧蒽 环。但环状基团不能过大，如 R1和R2为萘基时则无活性。
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溴新斯的明结构特点
• 化学结构由三部分组成 – 季铵碱阳离子 – 芳环 – 氨基甲酸酯 • 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-
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溴新斯的明与AChE的相互作用过程
• 由于氮上孤对电子的参与，其水解释出原酶和二 甲氨基甲酸的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化 酶的水解只需要几十毫秒。 25
溴新斯的明合成路线
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非去极化N2受体拮抗剂
四氢异喹啉类N受体拮抗剂
– 苯磺酸阿曲库铵
设计原理：软药设计 含有双季铵，氮原子β位有吸电子基，可发生非 酶性Hofmann消除反应； 含有双酯，易被酯酶催化水解。
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非去极化N2受体拮抗剂
甾类N受体拮抗剂
– 泮库溴铵
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第三节 肾上腺素受体激动剂
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阿托品的理化性质和鉴别反应
理化性质： • 阿托品碱性较强，水溶液能使酚酞显红色。 • 碱性条件下易水解，药用硫酸盐。 鉴别反应： Vitali反应：加入发烟硝酸加热，发生硝化反应； 加入氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾，初显显深 紫色，后转暗红色，最后颜色消失。 阿托品与硫酸和重铬酸钾加热，水解成莨菪酸被 氧化为苯甲醛，具有苦杏仁味。 能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： • 胆碱受体激动剂 • 乙酰胆碱酯酶抑制剂
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乙酰胆碱受体
M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上存在胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较 为敏感，属于G蛋白偶联受体。 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感，属于离子通道 受体。
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溴丙胺太林
• 季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； • 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 • 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道 痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。
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二、N受体拮抗剂
N1 NE
传 出 神 经
N1 N2
M
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根据受体亚型分类—N1/N2
神经节N1阻断剂 在交感和副交感神经节选择
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阿托品的半合成类似物
甲溴阿托品
异丙托溴铵
后马托品
季铵盐不能进入中枢神经系统， 分别用于消化系统和呼吸系统
短时作用药， 用于眼科散瞳
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茄科生物碱类的中枢作用
氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分 子极性增强，中枢作用减弱。

东莨菪碱 Scopolamine

阿托品 Atropine
樟柳碱 Anisodine
第五章 外周神经系统药物
Peripheral Nervous System Drugs
拟胆碱药 抗胆碱药
肾上腺素受体激动剂 组胺H1受体拮抗剂
局部麻醉药
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反射弧
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神经系统药物概述
中枢神经抑制药：镇静催眠药等 中枢神经
中枢兴奋药：咖啡因等
神经系统 传入神经：局部麻醉药 外周神经 传出神经：本章主要内容
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①颠茄生物碱类M受体拮抗剂
阿托品 Atropine
东莨菪碱 Scopolamine
山莨菪碱 Anisodamine
樟柳碱 Anisodine
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托品Tropine的立体化学
N
7 6 5 1 4 2 3 8
托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。 托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3 和C5，由于内消旋也无旋光性。
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阿托品的药理作用和临床应用
• 具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受 体缺乏选择性。 • 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、 抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给 药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 • 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 • 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 • 毒副作用：中枢兴奋性。
ACh化学稳定性较差，在胃部极易被酸水解，在 血液中也极易被化学水解或胆碱酯酶水解，失去 活性。 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用，无临床实用价值。
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胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
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氯贝胆碱
选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体 的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管 系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原 因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
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乙酰胆碱受体
N1 NE
传 出 神 经
N1 N2
M
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一、胆碱受体激动剂
临床使用的是M受体激动剂 • 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物
• 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似物
拟胆碱药主要用于：手术后腹气胀、尿潴留、降 低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔 茨海默症及其他老年痴呆；部分具有吗啡样止痛 作用，还可以用于镇吐；具有N样作用的还可缓 解帕金森症。
性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传 递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降 压药取代。
头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经 冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松 弛。临床用作麻醉辅助药。
神经肌肉接头N2阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接
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神经肌肉阻断剂-去极化型
去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激 动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化， 阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 不易被AChE破坏，作用类似过量ACh长时间作用 于受体。不可给予抗胆碱酯酶药逆转。 软药 设计
N H OH H OH
N
椅式构象
船式构象
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阿托品 Atropine
天然的阿托品为S-(-)-莨菪碱，碱 性条件水解为莨菪醇和消旋莨菪酸。 莨菪酸在分离提取过程中极易发生 消旋， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2 倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强 8~50倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。
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第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Drugs
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一、M受体拮抗剂
• 可逆性阻断副交感节后胆碱能神经支配的效应器 上的M受体 • 呈现抑制腺体 ( 唾液腺、汗腺、胃液 ) 分泌，散大 瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等 作用。 • 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导 致的内脏绞痛等。 • 分类： – 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 – 合成M受体拮抗剂
十烃季铵
氯琥珀胆碱
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神经肌肉阻断剂-非去极化型
非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞
争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，
但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作 用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。 可给予抗胆碱酯酶药逆转。终板膜处乙酰胆碱水平 升高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，使用中容易 控制，比较安全。
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格隆溴铵
合成M受体拮抗剂的构效关系
苯 海 索
丙 环 定
• R3 可以是 H 、 OH 、 CH2OH 或 CONH2 。由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时，可通过形成氢键使与受体结合 增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的R3为OH。
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合成M受体拮抗剂的构效关系
Adrenergic Receptor Agonists
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传 出 神 经
递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突
触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲 动和信号，与受体结合产生效应。
去甲肾上腺素(NE)
传出神经系统递质
乙酰胆碱(ACh)
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肾上腺素的生物合成途径
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②生物碱类M受体激动剂
名称 结构式 临床应用 —
毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine 槟榔碱 Arecoline
青光眼 驱绦虫药 泻药
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毛果芸香碱
• 叔胺类化合物，但在体内仍以质子化的季铵正离子 为活性形式。 • 具有M胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用 强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。 • 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原 发性青光眼。
• X是酯键-COO-， 氨基醇酯类 X是-O-， 氨基醚类 将X去掉且R3为OH， 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类
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合成M受体拮抗剂的构效关系
• 氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以 甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代 基也可形成杂环。 • 环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2为最好， 碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则 活性降低或消失。