化学药物药学研究的一般方法和技术要求
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溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的 合成路线。
9
（一）原料药制备
• 工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研 究用样品（赶量）
• 中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工 艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。
10
（二）结构确证
• 申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对 照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。
385 13144
3
100
2
已发布的有关化学药物药学研究的指导原则
1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2、化学药物杂质研究的技术指导原则 3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则 5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 7、化学药物稳定性研究的技术指导原则
化学药物药学研究 的一般方法源自文库技术要求
湖北省医药工业研究院 2005年8月
1
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种）
2004年
化药
数目（件） 11752
比例（％）
71
中药 4071
25
生物 制品
合计
622 16445
4
100
2005年 1～6月
数目（件） 比例（％）
8474 64
4285 33
• 影响因素的试验验（高温、高湿、强光等） • 纯原料做平行对照试验
– DSC 法
17
（二）处方及工艺研究
• 处方设计和筛选
– 辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂等
– 试验设计：正交设计、均匀设计等 – 处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价
18
几种典型剂型的基本性能评价项目
色谱法，一般不用光谱法。
23
（一）质量研究的一般内容
• 制剂
– 性状：主要是外形和颜色等。 – 鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。 – 检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use • 结合我国药品研发和生产实际
4
技术指导原则的目的
• 指导 药品研究单位 用科学规范的方法 开展研究工作
5
目录
一、合成原料药研究和结构确证 二、药物制剂研究 三、质量研究和质量标准制定 四、稳定性研究
手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等
12
二、药物制剂研究
13
• 研究内容对应的是申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 – №13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书
14
（一）剂型的选择
• 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂） • 根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂） • 根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂） • 根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）
15
（二）处方及工艺研究
• 处方前研究
– 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试 – 掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果
或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响 – 主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互
作用
16
• 相容性试验方法
– 加速降解法
• 按主药：辅料=1：5（或20：1）的比例混 合
19
（二）处方及工艺研究
• 工艺研究与放大
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析， 考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
20
三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述 – №10：质量研究工作的试验资料及文献资料 – №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
6
一、合成原料药研究和结构确证
7
• 研究内容对应的申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料 – №9: 确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料
8
（一）原料药制备
• 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。 • 走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。 • 选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和
22
（一）质量研究的一般内容
• 原料药
– 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、 熔点、吸收系数、比旋度等……
– 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等…… – 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、
溶液颜色、异构体检查等…… – 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用
剂型
片剂 胶囊剂 颗粒剂 注射剂 滴眼剂
软膏剂
制剂基本性能评价项目
性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度 性状、色泽、澄明度、pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积 比、再分散性、粒度 、pH 性状、粒度、稠度或粘度
3
技术指导原则的指导思想
• 以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据
• 借鉴发达国家的技术要求和评价经验
– EMEA，European Medicines Agency – FDA，US Food and Drug Administration – ICH ，The International Conference on Harmonisation of
• 结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC 或DTA、X-ray等。
• 结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分 析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。
11
（二）结构确证
• 对照品并非确证结构时所必须的 • 有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度 • 一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他
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（一）原料药制备
• 工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续研 究用样品（赶量）
• 中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工 艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。
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（二）结构确证
• 申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；对 照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方法。
385 13144
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已发布的有关化学药物药学研究的指导原则
1、化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 2、化学药物杂质研究的技术指导原则 3、化学药物残留溶剂研究的技术指导原则 4、化学药物制剂研究的基本技术指导原则 5、化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 7、化学药物稳定性研究的技术指导原则
化学药物药学研究 的一般方法源自文库技术要求
湖北省医药工业研究院 2005年8月
1
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种）
2004年
化药
数目（件） 11752
比例（％）
71
中药 4071
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生物 制品
合计
622 16445
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2005年 1～6月
数目（件） 比例（％）
8474 64
4285 33
• 影响因素的试验验（高温、高湿、强光等） • 纯原料做平行对照试验
– DSC 法
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（二）处方及工艺研究
• 处方设计和筛选
– 辅料选择：如片剂一般需要考虑稀释剂、粘合剂、崩解剂、 润滑剂等
– 试验设计：正交设计、均匀设计等 – 处方评价：制剂基本性能评价、稳定性评价
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几种典型剂型的基本性能评价项目
色谱法，一般不用光谱法。
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（一）质量研究的一般内容
• 制剂
– 性状：主要是外形和颜色等。 – 鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。 – 检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国
Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use • 结合我国药品研发和生产实际
4
技术指导原则的目的
• 指导 药品研究单位 用科学规范的方法 开展研究工作
5
目录
一、合成原料药研究和结构确证 二、药物制剂研究 三、质量研究和质量标准制定 四、稳定性研究
手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等
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二、药物制剂研究
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• 研究内容对应的是申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 – №13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书
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（一）剂型的选择
• 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂） • 根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂） • 根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂） • 根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）
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（二）处方及工艺研究
• 处方前研究
– 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试 – 掌握主药的理化性质，特别要根据原料药的初步稳定性结果
或文献资料了解热、湿及光对药物稳定性的影响 – 主药与辅料的相容性试验，确定哪些辅料与主要不存在相互
作用
16
• 相容性试验方法
– 加速降解法
• 按主药：辅料=1：5（或20：1）的比例混 合
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（二）处方及工艺研究
• 工艺研究与放大
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析， 考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
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三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述 – №10：质量研究工作的试验资料及文献资料 – №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
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一、合成原料药研究和结构确证
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• 研究内容对应的申报资料：
– №7：药学研究资料综述 – №8：原料药生产工艺的研究资料及文献资料 – №9: 确证化学结构或者组分的试验资料及文献资料
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（一）原料药制备
• 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。 • 走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。 • 选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和
22
（一）质量研究的一般内容
• 原料药
– 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、 熔点、吸收系数、比旋度等……
– 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等…… – 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、
溶液颜色、异构体检查等…… – 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用
剂型
片剂 胶囊剂 颗粒剂 注射剂 滴眼剂
软膏剂
制剂基本性能评价项目
性状、硬度、脆碎度、崩解度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、内容物流动性（休止角）和堆密度、溶出度、含量均匀度（小规格） 性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度 性状、色泽、澄明度、pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积 比、再分散性、粒度 、pH 性状、粒度、稠度或粘度
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技术指导原则的指导思想
• 以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据
• 借鉴发达国家的技术要求和评价经验
– EMEA，European Medicines Agency – FDA，US Food and Drug Administration – ICH ，The International Conference on Harmonisation of
• 结构确证的一般手段：元素分析、IR、UV、NMR、MS、TG-DSC 或DTA、X-ray等。
• 结构解析：是指通过一系列的测定，对所获得的波谱数据进行分 析解释，以确证被测试的化合物结构组成的过程。
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（二）结构确证
• 对照品并非确证结构时所必须的 • 有对照品可能减少我们结构确证研究的工作量及难度 • 一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他