多晶型研究-1
多晶型研究-1
均匀性
各向异性 对称性
6
均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。 晶体物质任一部分的所有性质相同。从 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸 的样品，他们的一切性质 光学 力学、 光学、 的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学 等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化 等物理性质；表面溶解度、 学性质等)都是相同的。 学性质等 都是相同的。 都是相同的
概念之二
晶型(crystal form) 晶型
由于结晶内部构造的分子排列不同而产生
晶形（晶癖、晶习，crystal habit） 晶形（晶癖、晶习， ） 晶体化合物的外部形态。 晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条 溶媒、杂质等）的影响， 件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地 达到各结晶面，从而产生不同的外形。 达到各结晶面，从而产生不同的外形。
碳原子的两种结构： 碳原子的两种结构：金刚石和石墨
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多晶型的发展
蛋白质核酸生物大分子多晶现象
多晶型概念的丰富
1965，McCrone 提出多晶型概念 ， 1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存在晶 年 劳厄等利用 射线衍射证明存在晶 体的空间点阵
16
多晶现象（ 多晶现象（polymorphism） ）
药物的多晶现象不容忽视！ 药物的多晶现象不容忽视！
2
Contents
1 多晶型的基本概念
2 3
多晶型的鉴别和检测
多晶型的制备和转变
4
晶型的高通量筛选
3
晶态物质
晶态物质是由组成物质的分 子、原子、离子在三维空间有序 原子、 排列， 具有周期性排列规律。 排列， 具有周期性排列规律。 晶态物质又被称为晶体。 晶态物质又被称为晶体。
TS--1分子筛的制备及其催化烯烃环氧化反应的研究的开题报告
TS--1分子筛的制备及其催化烯烃环氧化反应的研究的开题报告一、研究背景及意义烯烃环氧化反应是化工领域中重要的反应之一，其产物是合成化学品、药物、香料和高 - 值化学品等的重要中间体。
传统的烯烃环氧化反应需要高温高压和强氧化剂，存在催化剂选择性差、副反应多、反应条件苛刻等问题。
因此，寻找一种新的、高效、环保的烯烃环氧化反应方法，成为当前化学领域的热点研究方向之一。
分子筛是一种催化剂载体，其具有尺寸分子筛孔道和表面酸碱性质，可作为一种高效催化反应的催化剂。
而TS-1型分子筛是一种无机氧化物，具有较高的孔道结构稳定性和催化活性，尤其在烯烃环氧化反应中具有良好的催化性能，因此成为烯烃环氧化反应研究中的重要催化剂之一。
目前，TS-1型分子筛已被广泛应用于环氧化反应、氧化脱氢等反应中，且具有广泛的应用前景。
本课题旨在通过制备TS-1型分子筛，研究其催化烯烃环氧化反应的机理及催化活性，探讨其在环保合成化学领域的应用前景。
二、研究内容及方法1. 分子筛制备本研究采用水热法制备TS-1型分子筛，以硅酸四乙酯 (TEOS)、钛酸四丁酯 (TBOT) 和十二烷基胺 (DDA) 为原料，探究不同工艺条件下的合成反应，制备出具有不同晶型和形貌的TS- 1分子筛。
2. 催化烯烃环氧化反应通过采用环庚烯为烯烃原料，丙酮为氧化剂，研究TS-1分子筛对烯烃环氧化反应的催化活性，并探讨不同反应参数对反应活性和选择性的影响。
用有机合成化学方法对产物进行分析表征，分析反应机理及合成途径。
三、研究计划1. 前期工作 (两周)熟悉分子筛的制备方法及催化烯烃环氧化反应的研究进展；建立实验室的实验记录、数据分析程序等工作。
2. 分子筛制备 (四周)采用水热法制备TS-1分子筛，探究不同工艺条件下的合成反应，制备出具有不同晶型和形貌的TS-1分子筛；通过XRD、TEM、SEM等方法对制备的分子筛进行表征。
3. 催化烯烃环氧化反应 (六周)使用环庚烯为烯烃原料进行烯烃环氧化反应，通过改变不同参数（如反应时间、反应物比例、催化剂用量等）探讨其对反应活性和选择性的影响；采用液质联用仪器分析反应产物的结构及组成，分析反应机理及合成途径，并进行实验数据统计和分析。
国内外聚丁烯-1研究进展
国内外聚丁烯-1研究进展杨金兴乔辉史翎（北京化工大学，北京100029）摘要：本文通过文献查阅，介绍了国内外在聚丁烯-1的基本性能、结晶结构及其影响因素（温度、全同含量、分子量、CO2等）方面的研究进展；还介绍了聚丁烯-1与聚丙烯、聚乙烯的共混性能以及聚丁烯-1的老化性能和发泡工艺等等。
关键字：聚丁烯-1 结晶性能共混老化发泡伴随我们国家石油与化工行业的进步，四碳烯烃资源和四碳烯烃装置的生产量持续增加，丁烯-1（Bt）原料的如何充分利用问题渐渐地引起了人们的关注。
[1]而聚丁烯-1可以采用改变规整度和结晶度的方法制得性能不同的材料，开发利用丁烯-1用作聚丁烯-1树脂等新材料的原料是缓解这个问题的一个较好方法[2]。
虽然合成全同聚丁烯-1材料已经超过30年了，但一直没有像聚乙烯（PE）与聚丙烯（PP）一样，实现大规模的工业化生产与应用。
国外20世纪60年代已经工业化生产的1-丁烯聚合物主要是合成了高结晶度（结晶度为50~60％）、高等规（高于96％）的iPB，大多都采用与合成聚丙烯类似的催化体系和生产工艺[3]。
但是由于聚丁烯-1的价格和生产成本要比PE、PP等聚烯烃塑料高，尤其是最近研发了可替代聚丁烯-1的PPR（共聚型PP）后，经济利益问题一直是妨碍聚丁烯-1发展的重要原因。
在国内，iPB树脂的工业化生产仍处在发展早期。
最近几年，由于1-丁烯可以作为线性低密度聚乙烯的共聚单体来用，增加了对1-丁烯单体的用量。
而且随着聚合技术的进步，PB对于大多数的聚烯烃来说在性价比上更具有优势[4]。
所以，开发利用iPB材料具有重要的社会经济意义。
1 聚丁烯简介聚丁烯-1（Polybutene-1，简称PB-1）是丁烯-1单体的等规立构高分子均聚物。
是由纯的丁烯-1单体和催化剂在反应器中聚合而成的[2]。
聚丁烯-1的结构式为-（H2C-CH（C2H5））-。
PB-1可以采用改变规整度和结晶度的方法而制得性能不同的材料，适用于薄板、薄膜和n管材。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则pdf
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
PB-1的应用研究
聚丁烯-1结晶行为的研究于东明，赵国书，秦岚摘要聚丁烯-1（PB-1）属于多晶型聚合物，晶型转化速度缓慢，本文通过对PB-1结晶过程的显微观察、DSC分析、对试样性能测试、对样品尺寸测量等，揭示了PB-1结晶行为及其影响，对指导生产实践具有重要意义。
关键词聚丁烯-1 结晶形态晶型转化1、前言PB-1是1954年开始研究，上世纪七十年代初工业化，四十余年来，全世界制造商目前仅有荷兰、日本和韩国三家，其总产能仅数万吨/年。
如果说早期Bt－1比较少，价格高，PB-1的聚合也比较困难，PB-1的价格高一些是可以理解的。
而今，事情已发生根本性的变化，我国在寿光建成的万吨级示范生产线不同于国外溶液法合成，聚合工艺复杂，成本高，而是采用本体沉淀法，聚合工艺简单，成本低，今年也将加入PB-1制造行列。
业内人士透露，国产PB-1成本与PP相近，如果真是这样的话，我国发展PB-1的步子应加大，8～10万吨／年不嫌其少，30～50万吨／年不嫌其多，众人拾柴火焰高，人们期待会有所突破。
此前，PB-1发展速度缓慢，其价格高昂是主要原因，国产PB-1的出现，价格的彰碍将不复存在。
其性能存在缺陷，虽不是影响其发展速度的主要原因，但其影响也是不可忽略地。
PB-1的性能包括加工性能和使用性能等，如对缺口敏感，直接影响到其使用性能，再如其结晶速度缓慢，即影响到其加工性能，又严重影响到其使用性能。
青岛科技大学等对PB-1的加工做了大量的探索性研究，对PB-1的推广应用具有一定参考价值，但总体看，PB-1的加工与应用研究有待加强。
筆者有兴涉足PB-1的应用研究，简介如下：注：研究用PB-1分别取自三个不同牌号，为方便计，文内在可能的条件下，隐去了具体牌号。
2、聚丁烯-1结晶形态及变化聚丁烯-1树脂为多晶型聚合物，管道级聚丁烯-1树脂结晶度为48%～55%，已知其有五种结晶形态变异，分别为晶形I、晶形II、晶形III、晶形I´和晶形II″五种。
第一章 药物多晶型提纲
第五节 多晶型对药物理化性质的影响一、药物的多晶型与药物的熔点晶型不同，药物的熔点不同。
二、药物多晶型与药物的溶解性三、药物多晶型与药物的稳定性1. 晶型转化稳定性对药物多晶型相对稳定性的判别，尚无成熟的理论，有以下经验规则：（1）晶型转变热规则如果在某一温度的晶型转变吸热，则在此温度以下必定可以找到一个热力学转变温度T t ，并且两种晶型可以互变。
（2）晶型熔化热规则若高熔点的晶型具有较低的熔化热，低熔点的晶型有较高的熔化热时，则两种晶型之间常常是能够相互转变。
（3）红外吸收光谱规则若药物的多晶型由氢键形成的，一种晶型的IR 谱中氢键吸收波数比另一种晶型高时，则前一种晶型稳定性差。
（4）晶型密度规则若药物的一种晶型的密度比另一种晶型的小，则前一种晶型的稳在水中的溶解速率 溶解度 溶解过程的热力学函数同一药物的不同晶型不同定性差。
2. 晶型的物理稳定性在干热、研磨粉碎、压片、吸湿、混悬等工艺过程中均可发生晶型的转变。
晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。
3. 晶型的化学稳定性应用DTA 法测定不同晶型在不同的升温速率下，分解速度最大时的放热峰所对应的温度，根据Kissinger 方程求不同晶型的活化能与频率因子：第六节 药物多晶型对药品质量、药效的影响1. 药物多晶型与固体制剂的药效与生物利用度（1）药物多晶型与药效关系（2） 药物多晶型与药物的生物利用度不是所有多晶型药物的生物利用度都一定具有显著差异。
规律：①难溶性药物晶型比易溶药物晶型对生物利用度的影响大；②固体或半固体制剂中多晶型药物对生物利用度的影响显著有别于液体制剂。
2. 药物的假多晶型与药物的溶出速率和生物利用度β~程序升温速率（℃·min -1）T m ~曲线上分解速度最大时放热峰所对应的热力学温度 A ~频率因子E ~活化能R ~气体常数 m 2m ln ln RT E E AR T -=β（1） 药物的溶剂化物与药物的体外溶出速率规律：药物溶剂化后，溶解速率将改变。
高全同聚丁烯-1合成研究
高全同聚丁烯-1合成研究张文学;刘文霞;黄安平;高琳;李忠;段成龙;朱博超【摘要】High isotactic polybutene-1 is one of the most advanced polymer materials at present. Polybutylene-1 resin was synthesized by liquid-phase bulk method and the influence of polymerization conditions on polybutene-1 performance was researched. The factors that affect the polymerization reaction activity,isotacticity,relative molecu-lar mass and its distribution were studied. At last,the development prospect of polybutene-1 was pointed out.%高全同聚丁烯-1树脂是目前先进的高分子材料之一.采用液相本体法合成了聚丁烯-1,考察了聚合条件对聚丁烯-1性能的影响,主要考察了聚合反应活性、全同含量和相对分子质量及其分布的影响因素,并指出了高全同聚丁烯-1树脂的发展前景.【期刊名称】《合成材料老化与应用》【年(卷),期】2018(047)001【总页数】7页(P35-40,84)【关键词】高全同聚丁烯-1;制备;反应活性;全同含量;相对分子质量及其分布【作者】张文学;刘文霞;黄安平;高琳;李忠;段成龙;朱博超【作者单位】中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060;中国石油兰州化工研究中心,甘肃兰州730060【正文语种】中文【中图分类】TQ325.1+5高全同聚丁烯-1(i-PB)因其具有的突出的耐热蠕变性、耐环境应力开裂性、良好的韧性，适合做管材、薄膜，尤其适合做热水管材。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
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加成物(solvates)。若
亚稳定型(metastable for为m水) 化物(hydrates)；
则称为溶剂化物。
假晶型 (pseudocrystalline forms)
无定形(amorphous form)
无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它 分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨 晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并
非晶态物质
非晶态物质是指分子、原 子、离子在三维空间无序堆积 而成
4
晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体 外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒 取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的 多晶体
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晶体学基本知识之一：晶体的基本性质 均匀性
各向异性
对称性
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均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。从
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概念之二
晶型(crystal form)
由于结晶内部构造的分子排列不同而产生
晶形（晶癖、晶习，crystal habit） 晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条 件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地
达到各结晶面，从而产生不同的外形。
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晶核生长模式图
石英晶体的不同外形及其相应晶面
可压性 流动性
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概念之一
构型多晶型 由于堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶
型中分子的构象是相同的）
构象多晶型 由于分子构象不同而产生的多晶型现象
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three polymorphs of ethyl maltol 21
所谓构象是指: 一个分子围绕碳-碳单键旋转 而产生的分子中原子在空间的不同的排列方式
水中溶出速度最快 血中浓度几乎为A型的7倍
1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂和胶囊都为无效的A型 经过研究，通过改进生产工艺，生产出有生物活性的B 型 并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度
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同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异
药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就 必定显示出显著差异的生物利用度。
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影响稳定性： 生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化 为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生 降解，而I型则比较稳定。
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影响质量： 溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同
晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速 率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型 片。 在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥 等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型 的变化，从而影响制剂的质量。
付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方
最终开发成功而上市。
药物的多晶现象不容忽视！
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Contents
1 多晶型的基本概念
2 多晶型的鉴别和检测 3 多晶型的制备和转变
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晶型的高通量筛选
3
晶态物质
晶态物质是由组成物质的分 子、原子、离子在三维空间有序 排列， 具有周期性排列规律。 晶态物质又被称为晶体。
电子跃迁 (紫外-可见吸收光谱) 振动跃迁 (红外或拉曼光谱) 转动跃迁 (远红外/微波光谱) 核自旋跃迁 (核磁共振谱)
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多晶现象是固态性质。 当物质溶解或熔融后，晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失
动力学性质
溶出速度 稳定性
固态反应速度
表面性质
表面自由能 界面张力 晶癖（晶形）
机械性质
硬度 抗张强度
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晶格
通过点阵中的阵点，想象地连许多平行 直线族或平行晶面族，形成一个网格
晶胞
空间格子可将晶体结构划分为一个个包 含相同内容的基本单位，称为晶胞
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晶胞
晶胞的大小、形式
晶胞的三个基本向量 a、b、c及其夹角 α、β、γ，上述参数 合称为晶胞参数
晶胞的内容
晶胞中有哪些原子、 分子以及它们在晶胞 中的分布位置
如法莫替丁是组胺H2受体阻滞药，存在两种晶体，一 种是高熔点A型，一种是低熔点B型。经10名受试者（两 组）分别口服A、B型法莫替丁片40毫克后检测，结果发 现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异（P>0.05）
当多晶型之间的自由能差异大时， 则可能影响药物的吸收效率
32
一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定最佳药物 固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护。
8
对称性
对称性 对称性的本质就在于经过操作， 物体可以在新的位置上和原先的 自身重合。
函数F（描述某一物体或它的性质） 设x(x1,-------,xm)是函数F的自变量
x’(x’1,-------,x’m);------ ;x(n)(x(n)1,-------,x(n)m)是变换后的自变量 如果F(x)=F(x’)=----- =F(x(n))，则它有对称性(不变性)
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多晶现象（polymorphism）
同一种元素或化合物在不同条件下生成结 构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多 晶现象。
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晶型的不同可能影响到的物理性质
堆积性
密度 折射率 电导率 吸湿性
热力学性质
熔点（升华点） 内能(E) 焓(H) 熵(S) 热容 自由能和化学势能 蒸汽压 溶解度
光学性质
阿德福韦酯---抗乙肝病毒药物 美国吉尔利德(Giliead)公司在我国申请了该药的四种晶 型及晶型制备工艺，开展了一场 “专利圈地运动”。 正大天晴：E晶型原料及胶囊 这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(阿德福韦酯A晶 型)比较，生物利用度为贺维力的104.7%
33
英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后 又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的 专利将其保护延长。目前在世界范围内，雷尼替丁 药物每年的销售额高达24亿英磅，从中不难看出多 晶型在制药业中的重要作用。
24
是指在一定温度和压力条件下最稳定的
一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最
高，溶解度小，化学稳定概性念高，之生物三利
用度稳低定，性有则时较次甚于至稳无定效型，表现为熵值较高，熔
点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利
用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高
能状态。
稳定型(stable form)
药物在结晶时，溶剂分 合在晶格中而构成的分
最近10年来, 专利的申请已经扩展到了复盖化合物的所有形态, 包括溶剂化物、共晶和多晶。对新化学实体的所有形态进行 鉴定和专利保护是新药所有发明者的一个基本策略。
34
单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸 的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学 等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化 学性质等)都是相同的。
7
各向异性 晶体的某些性质与位向无关，但是，还有某
些性质，如热导性、介电系数、磁导率、光折射、
解理性等与位向密切相关。
如物性与位向无关，即它与坐标系 的取向无关，则称这种物性是各向 同性的，液体和气体的所有性质都 是各向同性的，而晶体只有某些性 质是各向同性的。
25
多晶型在药物研究中的重要意义
影响制剂的成形、稳定性、质量* 影响制剂的吸收和生物利用度*
作为规避专利、创新的一种手段*
26
影响固体制剂的成型： 多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间 的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差 异、含量均匀度和物理稳定性。 同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面 自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性 强等问题。
13
7个晶系和14种晶格 14
1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的 组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系 ，是在较 低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高 温度下形成的。
碳原子的两种结构：金刚石和石墨
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多晶型的发展
蛋白质核酸生物大分子多晶现象 多晶型概念的丰富
1965，McCrone 提出多晶型概念 1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存在晶 体的空间点阵
多晶型研究
中国药科大学药剂学教研室 柯学
ritonavir，利托那韦，单独或与抗逆转录病毒核苷类药 物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病
1998年夏，Abbott生产的Norvir 出现溶出度不合格的现象， 最终导致该胶囊从市场上撤出。
经研究发现， Ritonavir在该胶囊中以一个以前未知的热力 学上更稳定的新晶型出现，这个新晶型在水醇介质中的溶 解性比原晶态低50%，从而呈现出难溶的特征。
9
晶体学基本知识之二：晶体的点阵结构
基元
晶态物质是由原子、分子、原子团在三 维空间有规则地重复排列而组成的
点阵和阵点
如果忽略晶体基元的具体细节，用一 个数学上的点来代表，那么在空间中， 这种几何上的点规则的周期性排列的 无限分布的总体称为空间点阵，这些 几何点称为阵点。
10
空间点阵是组成晶体的基元在空间分布的几何表示
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美国生产的胰岛素混悬型注射液： 速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收 胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效 长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效
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同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异
无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)
稳定型
A型
B型
C型
非活性型
无定形