多晶型研究-1

多晶型研究
中国药科大学药剂学教研室 柯学
ritonavir，利托那韦，单独或与抗逆转录病毒核苷类药 物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病
1998年夏，Abbott生产的Norvir 出现溶出度不合格的现象， 最终导致该胶囊从市场上撤出。
经研究发现， Ritonavir在该胶囊中以一个以前未知的热力 学上更稳定的新晶型出现，这个新晶型在水醇介质中的溶 解性比原晶态低50%，从而呈现出难溶的特征。
水中溶出速度最快 血中浓度几乎为A型的7倍
1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂和胶囊都为无效的A型 经过研究，通过改进生产工艺，生产出有生物活性的B 型 并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度
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同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异
药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就 必定显示出显著差异的生物利用度。
阿德福韦酯---抗乙肝病毒药物 美国吉尔利德(Giliead)公司在我国申请了该药的四种晶 型及晶型制备工艺，开展了一场 “专利圈地运动”。 正大天晴：E晶型原料及胶囊 这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(阿德福韦酯A晶 型)比较，生物利用度为贺维力的104.7%
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英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后 又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的 专利将其保护延长。目前在世界范围内，雷尼替丁 药物每年的销售额高达24亿英磅，从中不难看出多 晶型在制药业中的重要作用。
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影响稳定性： 生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化 为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生 降解，而I型则比较稳定。
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影响质量： 溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同
晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速 率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型 片。 在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥 等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型 的变化，从而影响制剂的质量。
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多晶现象（polymorphism）
同一种元素或化合物在不同条件下生成结 构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多 晶现象。
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晶型的不同可能影响到的物理性质
堆积性
密度 折射率 电导率 吸湿性
热力学性质
熔点（升华点） 内能(E) 焓(H) 熵(S) 热容 自由能和化学势能 蒸汽压 溶解度
光学性质
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对称性
对称性 对称性的本质就在于经过操作， 物体可以在新的位置上和原先的 自身重合。
函数F（描述某一物体或它的性质） 设x(x1,-------,xm)是函数F的自变量
x’(x’1,-------,x’m);------ ;x(n)(x(n)1,-------,x(n)m)是变换后的自变量 如果F(x)=F(x’)=----- =F(x(n))，则它有对称性(不变性)
最近10年来, 专利的申请已经扩展到了复盖化合物的所有形态, 包括溶剂化物、共晶和多晶。对新化学实体的所有形态进行 鉴定和专利保护是新药所有发明者的一个基本策略。
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可压性 流动性
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概念之一
构型多晶型 由于堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶
型中分子的构象是相同的）
构象多晶型 由于分子构象不同而产生的多晶型现象
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three polymorphs of ethyl maltol 21
所谓构象是指: 一个分子围绕碳-碳单键旋转 而产生的分子中原子在空间的不同的排列方式
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7个晶系和14种晶格 14
1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的 组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系 ，是在较 低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高 温度下形成的。
碳原子的两种结构：金刚石和石墨
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多晶型的发展
蛋白质核酸生物大分子多晶现象 多晶型概念的丰富
1965，McCrone 提出多晶型概念 1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存在晶 体的空间点阵
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Байду номын сангаас
晶体学基本知识之二：晶体的点阵结构
基元
晶态物质是由原子、分子、原子团在三 维空间有规则地重复排列而组成的
点阵和阵点
如果忽略晶体基元的具体细节，用一 个数学上的点来代表，那么在空间中， 这种几何上的点规则的周期性排列的 无限分布的总体称为空间点阵，这些 几何点称为阵点。
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空间点阵是组成晶体的基元在空间分布的几何表示
单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸 的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学 等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化 学性质等)都是相同的。
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各向异性 晶体的某些性质与位向无关，但是，还有某
些性质，如热导性、介电系数、磁导率、光折射、
解理性等与位向密切相关。
如物性与位向无关，即它与坐标系 的取向无关，则称这种物性是各向 同性的，液体和气体的所有性质都 是各向同性的，而晶体只有某些性 质是各向同性的。
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是指在一定温度和压力条件下最稳定的
一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最
高，溶解度小，化学稳定概性念高，之生物三利
用度稳低定，性有则时较次甚于至稳无定效型，表现为熵值较高，熔
点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利
用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高
能状态。
稳定型(stable form)
药物在结晶时，溶剂分 合在晶格中而构成的分
加成物(solvates)。若
亚稳定型(metastable for为m水) 化物(hydrates)；
则称为溶剂化物。
假晶型 (pseudocrystalline forms)
无定形(amorphous form)
无结晶结构或状态的通称。无定形不是结晶，它 分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨 晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并
如法莫替丁是组胺H2受体阻滞药，存在两种晶体，一 种是高熔点A型，一种是低熔点B型。经10名受试者（两 组）分别口服A、B型法莫替丁片40毫克后检测，结果发 现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异（P>0.05）
当多晶型之间的自由能差异大时， 则可能影响药物的吸收效率
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一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定最佳药物 固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护。
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晶格
通过点阵中的阵点，想象地连许多平行 直线族或平行晶面族，形成一个网格
晶胞
空间格子可将晶体结构划分为一个个包 含相同内容的基本单位，称为晶胞
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晶胞
晶胞的大小、形式
晶胞的三个基本向量 a、b、c及其夹角 α、β、γ，上述参数 合称为晶胞参数
晶胞的内容
晶胞中有哪些原子、 分子以及它们在晶胞 中的分布位置
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多晶型在药物研究中的重要意义
影响制剂的成形、稳定性、质量* 影响制剂的吸收和生物利用度*
作为规避专利、创新的一种手段*
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影响固体制剂的成型： 多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间 的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差 异、含量均匀度和物理稳定性。 同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面 自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性 强等问题。
付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方
最终开发成功而上市。
药物的多晶现象不容忽视！
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Contents
1 多晶型的基本概念
2 多晶型的鉴别和检测 3 多晶型的制备和转变
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晶型的高通量筛选
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晶态物质
晶态物质是由组成物质的分 子、原子、离子在三维空间有序 排列， 具有周期性排列规律。 晶态物质又被称为晶体。
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概念之二
晶型(crystal form)
由于结晶内部构造的分子排列不同而产生
晶形（晶癖、晶习，crystal habit） 晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条 件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地
达到各结晶面，从而产生不同的外形。
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晶核生长模式图
石英晶体的不同外形及其相应晶面
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美国生产的胰岛素混悬型注射液： 速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收 胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效 长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效
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同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异
无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)
稳定型
A型
B型
C型
非活性型
无定形
非晶态物质
非晶态物质是指分子、原 子、离子在三维空间无序堆积 而成
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晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体 外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒 取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的 多晶体
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晶体学基本知识之一：晶体的基本性质 均匀性
各向异性
对称性
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均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。从
电子跃迁 (紫外-可见吸收光谱) 振动跃迁 (红外或拉曼光谱) 转动跃迁 (远红外/微波光谱) 核自旋跃迁 (核磁共振谱)
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多晶现象是固态性质。 当物质溶解或熔融后，晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失
动力学性质
溶出速度 稳定性
固态反应速度
表面性质
表面自由能 界面张力 晶癖（晶形）
机械性质
硬度 抗张强度