实验设计(experimental design)原理及基本原则

临床设计除应遵守实验设计的基本原则和 方法外，在病例选择、设立对照、疗效选择 方面，避免实验偏倚及效果评价等方面均有 其特点。因为： ①研究的对象是人，人权、人道； ②个体差（生物学变异、社会和心理因素； ③实验例数受限制； ④受试对象中途停止； ⑤观察时间不易保证同时； ⑥标准化较难保证等。
实验设计中要注意：
组间比较设计
单因素多水平设计： 处理因素只有1 个，
但可从几个水平进行观察。“水平”是 指同一因素在量上的不同程度。如药物 的剂量有高、中、低。 多因素设计： 在一次实验中同时观察几 种因素的效应。 各组例数应尽量相等，并应科学地合理 地设计对照组。
单因素多水平例： 研究一新药（单因素）的药效，需将该药分 成高、中、低三个剂量（多水平），再设一 个实验对照组，一个阳性药对照组，共5个实 验组。用大白鼠50只，按窝别、年龄、性别、 体重分成若干个区组，每个处理组的动物定 为10只，按随机表法或随机加人为法将各区 组内的动物分配到个处理组中。
疗方法观察其中期和远期治疗效果的重 要方法。 因为从门诊和病房获得的第一手资料是 近期疗效资料，近期的疗效不能代表中 或远期的疗效。
5．卫生学调查
现场调查在卫生学的研究方法中有着重 要的地位，如城市大气污染的调查、水质情 况的调查、车间毒害对工人健康的影响等。 这些调查不仅为深入研究各种问题提供宝贵 的资料，还可以对预防工作提出具体而有效 的措施性意见。
量的指标。 4．防止试验偏倚
偏倚 (bias) 是在 研究组间变量差异时产生的一种系统误 差。是对真实情况的偏离。病人的心理、 研究者的主观意识等。
（1）临床试验中常见的偏倚 选择性偏倚 产生于实验设计阶段，主要由于 选择受试对象的方法不正确所造成。
信息偏移（information bias）产生于研究的实 施阶段，在资料的观察、测量及收集方法上， 诊断试验的灵敏度、特异度，以及患者提供 各种有关信息的准确性方面都可能有不足。 常见有： ①暴露怀疑偏移；②诊断怀疑偏移；③测量 偏移；④回忆偏移；⑤报告偏移；⑥归类错 误偏移（错误分类偏移）；⑦诱导偏移。
多因素设计：
在一次实验中同时观察几种因素的效应。
处理因素的强度
量的概念 如剂量的大小，射线的强弱，温度的高 低等。处理因素的强度应适宜，过强则 伤害受试对象，过弱则观察不出应有的 效应。
处理因素的标准化
要保证在整个实验过程中处理因素始终 如一，保持不变。
受试对象 (study subjects)
2 随机化（randomization)方法：
模球法或抽签法： 随机数字表法：是实验研究中广泛采 用的方法，按随机数表某段连续出现 的数字与事先将受试对象的编号对应 分组。 （在Excel中可利用随机数字发生器生成 任意随机数字表, RAND()*(b-a)+a）
3．分组方法 ⑴ 配对设计 将实验对象按其相似的 性质或条件进行配对，然后将每对中 的两个实验对象分别随机分配给实验 组与对照组。 配对形式可分为：
同源配对 非同源配对
同源性质较高。 同源性质较低。
⑵ 分层设计 要研究某一现象在一个总体 的不同层次之间存在的差别。是多因素 的比较。 如 “小细胞癌治疗的观察”的病例可分成 年龄、肿瘤大小、病程3个层次： A - 40岁以上 B - 大瘤 C - 6个月以上 a - 40岁以下 b - 小瘤 c - 6个月以下
处理因素的数目和水平
单因素设计：
每次实验只观察1个因素的效应。 优点：目标明确，简单易行，条件容
易控制，结果一目了然。 缺点：每次解决的问题少，如果有多 种因素等待实验，则进度慢。
单因素多水平设计：
处理因素只有1个，但可从几个水平进行 观察。“水平”是指同一因素在量上的不 同程度。如药物剂量有高、中、低。单因 素多水平的设计也可看成是多因素设计。
3．病因学调查
是探索病因的一个重要手段，可为深入 研究病因学作出定向性依据。 包括二个方面： 一是疾病分布与构成的调查，如患者的 姓别、年龄、职业等； 二是疾病与各种因素 如气候、水质、营 养、生活习惯、地理环境等之间的关系。
4．临床中、远期疗效随访调查
是对某些慢性病疗效观察或某种新的治
种或某几种处理因素产生效应反应。特异 性越 强越能揭示事物的本质。 （5）精确性 即精确度。 二种含义：一是指标本身的精确度， 二是所用仪器设备的精确度。 （6）可行性 是否具备测试所选指标的条 件和设备。
实验设计基本原则
一. 对照原则
1. 对照的意义
通过对照鉴别处理因素与非处理因素的差异 消除和减少实验误差。 2. 对照种类： （1）空白对照：对照组不加任何处理。 （2）实验对照：对照组施加与试验组等同的非 处理因素。
选择指标的原则： 有效、合理、勿滥、客观。 指标应具备的条件：
（1）关联性:与研究目的有本质的联系，能确 切的反映处理因素的效应。即有效性。 （2）灵敏性:能敏感的反映效应。 （3）稳定性:一致性要好，变异大的指标测试 结果不可能正确，也不具有可重复性。
（4）特异性 是指指标的专一性，只对某
1．病例选择 最基本的要求是诊断必须明
确,制定统一的诊断标准。标准化。依从 性：志愿配合试验，严格遵从试验的各项 要求。有可能发生防碍试验进行情况者不 宜入选。 2．设立正确的对照 非处理因素较动物 实验多。常用的对照形式：历史对照，随 机同期对照，安慰剂对照，标准治疗对照。
3．效应指标的选择 尽量能客观衡

尚有生理正常值的测定，寄生虫病、 结核病和地方病现状及流行规律和防治 效果调查等等也都广泛采用调查方法。

第一种方案： 每天一种处理的设计
实验天数 受试者数 处理因素 d1 8 A d2 8 B d3 8 C d4 8 D
第二种方案： 每天4种处理的设计 处理因素 实验天数 A B C D d1 2 2 2 2
d2 2
d3 2 d4 2
2
2 2
2
2 2
2
2 2
三、随机原则
1．随机的意义
随机（random）是指没有主观成见地将每个 研究对象安排到某个试验单位中去, 使每个受 试对象接受处理的机会完全相等。 随机是保证实验中非处理因素均衡一致的 又一重要手段，同时也是数据处理、统计推 断和假设检验同的前提。 随机原则 通过随机可以克服研究者的主观随意性、主 观意识及受试对象个体差异性对实验研究的 影响。 大样本可完全用随机化法分组, 小样本采用 人为加随机法分组。
性 别 体 重(g)
数量 对照组 阳性药对照 低剂量组 中剂量组 高剂量组
第五节
临床试验设计
临床试验设计(clinical trial design)是以人
类作为受试对象所进行的试验设计，是按科 学的实验方法研究疾病临床阶段的规律的试 验。包括一般疾病的病因或机理，寻找早期 诊断指标，判断疾病的临床分型，研究影响 疗效的因素及疗法的对比等。
实验设计（experimental design）原理及基本原则
魏敏杰、阮 强、王振宁、富伟能 罗 阳、孟繁浩、单风平、陈 磊
中国医科ห้องสมุดไป่ตู้学
实验的基本要素
处理因素 受试对象
实验效应
处理因素的性质
化学：药物、毒物、激素、营养素等
有机和无机的化学物质； 物理：电、磁、射线、温度、湿度、 乏氧等； 生物：细菌、真菌、病毒、寄生虫等； 其他：本体因素。
（2）偏倚的防止和处理
临床试验设计必须严格合理 坚持随机化分组 盲法试验
有单盲、双盲和三盲。 限制 在选择试验对象时，限制在具有一定 特征的对象中进行观察，以排除其他因素的 干扰。 配对 为病例的每一个研究对象匹配一个或 几个具有同样特征的对照，然后进行比较。 配对常能消除某些潜在的混杂性偏倚。
标准化
标准化率的计算方法有直接法、 间接法和反推法。 多变量分析 目前多采用Logistic回归模 型进行多变量分析。
调查研究设计

调查研究方法广泛应用于预防医学、 临床医学及基础医学领域。
一．常用的调查
1．居民健康状况调查
是评价居民健康水平和实行防治措施的主 要依据。这种调查包括人口构成、死亡率、 死因构成、平均寿命、患病率、身体发育等 指标。 2．流行病学调查 是认识疾病的流行现象和流行规律的重要 方法，包括疫源地调查、爆发流行调查、流 行病学侦察、预防接种效果调查等。

受试对象的例数
要有一定的例数才能说明问题

资料的性质：计数资料30～100例，
计量资料10～20例。
实验效应（experimental effect）
处理因素作用于受试对象后出现以某种
指标形式表示的效应。
以计数指标表达的资料为计数资料，大多以
研究对象中出现或不出现某一属性的“率” 或“比”来表达，故又称定性资料，以计量 指标表达的资料为计量资料，计量资料比计 数资料精确，多次重复测量所得结果变异较 小，可得出较精确可靠的结论，由于较精确、 误差小，故所需样本数量和观察次数较少。
这3个层次即3个因素，每个因素均2个 水平，可组成8个小群，见表： 对子号 1 2 3 4 分层 ABC Abc AbC Abc 对子号 5 6 7 8 分层 aBC aBc abC abc
区组形成的原则基本与配对的要求 相同，尽量将多方面条件相同或相近的 个体放在一起，形成一个个“组内一致” 或“基本一致”的区组。 在动物实验中，常将同窝别、同年 龄、同性别、体重相近的几个动物作为
混杂性偏倚
在评价被研究因素和疾病的关系时，如果 存在外来因素，该外来因素与该病及研究因 素均有关系，使得资料中研究因素的效应与 外来因素的效应混杂在一起，产生混杂性偏 倚。从而全部或部分掩盖或夸大研究因素和 疾病之间的真实联系。 是一种系统误差，可发生在试验的设计 阶段，常常不易被识别，但在资料分析阶段 可以用统计学方法加以清除。
一个区组，再将区组内的个体随机分配
到个处理中去。
四、重复原则
在试验中，同一处理设置的试验单位数，称
为重复(replication) 。重复是消除非处理因素 影响的又一重要手段。 设置重复的最主要作用是估计试验误差，另 一主要作用是降低误差（标准误与重复次数 平方根成反比）。为克服个体差异、操作误 差及各种偶然因素的影响，实验必须有足够 的重复。 五、其它
指处理因素所作用的对象。亦称实验对
象、研究对象或观察对象。
受试对象的标准化
动物：用国际上承认的种属、品系。窝别、
体重、龄期等。 人：种族、地域、性别、年龄等自然条件， 应考虑社会因素（如职业、爱好、生活 习惯、经济条件、居住环境、家庭状 况、心理状态）。 离体器官、组织、细胞： 采样部位、采取条 件、新鲜程度、保存方式、培养方式等。 病理模型：要考虑病理的强度，病理模型的 病情不宜过重，病程不宜过长。
（3）标准对照：对照组用公认的标准方法处理作为 对照组。 （4）自身对照：对照与试验在同一受试对象 身上进行（部位，先后）。 （5）相互对照：不设空白对照及标准对照，而 是几个实验组互相比较。 （6）其它：历史对照、配对对照、克隆对照等。
二、均衡原则
1．均衡（balance）的意义 指实验组与对照组在非处理因素方面 尽可能一致。 越均衡一致其可比性越好，就越能显示出实 验的处理因素的作用，从而减少非处理因素 对实验结果的影响。如动物的种属、品系、 窝别、性别、年龄、体重等保持基本一致； 临床上病人的病种、病期、病型、性别、年 龄等保持一致。 组内的非处理因素条件不一定一致但组间的 非处理因素必须一致。
2．均衡化方法：
⑴ 交叉均衡：是在实验单元中各设立实验组和对 照组，以使两组的非处理因素均衡一致。 如，实验某一新药预防肠道传染病的效果观察的 实 验设计： 不均衡方法：甲幼儿园100名→服新药→发病率下降 乙幼儿园100名→不服新药→发病率上 升 ⑵ 分层均衡： 用分层方法使各处理中的非处理因素得到均衡。它 是将非处理因素按不同水平分为若干单位组，然后 在每个单位组内安排处理因素。 例：4种处理后8名受试者的皮肤温度变化实验的设 计：