第3章 保护基及其在有机合成中的应用.

1.甲酯及取代甲酯; 2.乙酯及取代乙酯；
3.1
羟基的保护
3.1.1 醚类保护基 3.1.1.1 烷基醚类 此类保护基主要有甲醚、苄醚、三苯甲基醚、叔丁基 醚、甲氧基甲醚(MOM)、甲硫基甲醚(MTM)、苄氧基 甲醚(BOM)、四氢吡喃醚(THP)等。 1.甲基醚(Me醚) 例 1 通过控制保护试剂CH2N2用量可分别获得一甲醚 或二甲醚保护。
3.甲氧基甲醚(MOM醚)
例 2 欲去除此复杂分子中的保护基MOM醚，曾用多 种方法都没成功，后来发现，采用浓盐酸-异丙醇可 有效去除MOM键。
浓
3.甲氧基甲醚(MOM醚)
例3 Nogalomycin的合成中采用三甲基硅基溴为去保 护试剂以更温和的条件去除MOM键，不影响分子中 其他官能团或保护基，如内酯、碳酸酯、叔丁基酯二 苯基硅醚等。
1.甲基醚(Me醚)
例 2 底物含两个活性不同的羟基，其C1-OH因与羰基 形成内氢键，活性差，但欲将其转化为甲醚保护。若 直接进行甲醚化，反应发生在不希望的活性较高的 C2-OH上，而较难发生在活性较差的C1-OH上，故通 过C2-OH的选择性乙酰化后再进行C1-OH的甲醚保护， 然后除去乙酰基方可实现C1-OH选择性保护。
tBuOK-DMSO：CH
3CH=C(CH3)—>CH2=CHCH2—
>CH2=C(CH3)CH2—
(Ph3P)3RhCl：CH2=CHCH2—> CH2=C(CH3)CH2—>CH3CH=C(CH3)—
5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚是有机合成中非常有用的保护基， 由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制备。三氟化硼 醚化物，对甲苯磺酸及吡啶-对甲苯磺酸盐都是 可供选用的有效催化剂。THP醚在中性或碱性 条件下是稳定的，对多数非质子酸试剂也有一 定稳定性，在酸性水溶液中易于去保护。
4.烯丙基醚(Allyl醚) 在碳水化合物的合成中Allyl醚是很常见的。 它易于生成，制备方法类似于苄基醚，常用试 剂为烯丙基溴。 Allyl醚对中等强度的酸性条件 稳定，但不能与溴、催化氢化试剂等亲电试剂 共存。去除保护基的方法是利用烯烃的异构重 排反应在进行水解，常用tBuOK-DMSO,也用 (Ph3P)3RhCl和Pd(Ph3P)4。 在tBuOK-DMSO或(Ph3P)3RhCl作用下Allyl 醚异构化的容易次序如下：
3.1.1
醚类保护基
3.1.1.2 硅烷基醚 硅烷化试剂是一类很重要的保护试剂。不仅醇羟 基、酚羟基，其他含活泼氢的官能团都可用硅烷化试 剂保护，通常反应活性是： ROH>ArOH>COOH>NH>CONH>SH>CH 醇和酚的羟基经硅烷化后生成(烃基)硅醚，其 稳定性既与硅烷化试剂的烃基有关，也与被保护的醇、 酚的烃基有关。此外，立体效应和电子效应也对硅醚 的稳定性有较大影响。通常在硅原子上引入吸电子基 团可提高硅醚在碱性条件下水解反应的敏感性，而对 酸性水解反应的敏感性则降低。对多数硅醚，其稳定 性次序如下：
1.甲基醚(Me醚)
例3 底物含三个甲醚保护基，其中a位甲醚较难形成， 但形成后去除却较易，故采用较弱的酸性条件(20% HCl)可选择性去除a位的甲醚；若选用较强的酸性条 件(HI)则可同时去除三个甲醚保护基。
1.甲基醚(Me醚)
例 4 在较低温度下采用BBr3/CH2Cl2去除甲醚保护基， 复原的羟基进而形成内酯产物，其他功能基不受影响。 这是常用的“一瓶反应”进行去保护-反应的实例之 一。
2.苄基醚(Bn醚)
苄基醚广泛用于天然产物、糖及核苷酸中羟基 的保护。常用苄基化试剂为PhCH2Cl或PhCH2 Br / KOH或NaH，有时也选用PhCH2X/Ag2O。苄基醚 对亲核试剂、有机金属试剂，一些氧化剂、氢化物 还原剂等均是稳定的。脱除苄基的方法很多，其中 最常用的脱除苄基的方法是Pd-C催化氢解，Raney 镍也是常用的催化剂。氢解时，除用氢气外，也可 改用甲酸、甲酸铵或环己烯等。 此外，Li或Na /液NH3以及Me3SiI、BCl3、FeCl3、 AcOH/HCl等也可采用。
5.四氢吡喃醚(THP醚)
在合成胆甾-5-烯-23-炔-3,25-二醇时，采用THP醚 分别保护甾体醇和炔醇的羟基，然后进行缩合反应， 最后去除两个THP醚保护基则得到目标二醇。
5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚作为保护基问题在于：反应结果在 四氢呋喃环的C2-位产生一个潜手性中心，若被 保护的为非手性醇，产物为外消旋混合物；若 为手性醇，则为手性异构体混合产物，进而造 成分离和结构鉴定的困难。 改用对称性的4-甲氧基四氢吡喃醚或4-甲 氧基四氢噻喃醚等，由于不引入额外的手性中 心，避免了上述困难。
例 3（反应式）
槲皮素
过量
5-O-甲基槲皮素
3.甲氧基甲醚(MOM醚)
甲氧基甲醚是“烷氧基烷基醚”保护基中的常用品种之一。 在强碱NaH或iPr2NEt等存在下，氯甲基甲醚与醇反应可得到 MOM醚。值得注意的是操作中的安全问题。
例1
底物含三个保护基：甲氧甲基醚、苄基醚和O,O -缩酮。采用盐酸甲醇溶液的温和条件，即可选择性 去除甲氧甲基醚而不影响另外两个保护基。
2.苄基醚(Bn醚)
例1 采用BnBr/NaH和低温反应可选择性实现伯醇的苄 基化，仲醇不受影响。
2.苄基醚(Bn醚)
例 2 首先用苄基醚保护羟基，之后可实施碳碳双键上 一系列反应，最后采用Pd-C催化氢解去保护基，恢复 羟基，产物中Hale Waihona Puke Baidu醚不裂解。
2.苄基醚(Bn醚)
例 3 原料槲皮素是广泛存在的天然黄酮醇之一，在 3,3’,4’,5,7-位含有五个不同活性的羟基。要合成的目 标产物是5-O-甲基槲皮素。该方法成功的关键是巧妙 利用了5个羟基的选择性苄基化保护策略。鉴于5-羟 基与4-羰基形成分子内氢键，反应性最低，故现将 3,3’,4’,5,7-位四个羟基以苄基醚保护，再用过量MeI和 K2CO3进行5-羟基的甲醚化，最后Pd-C催化氢解去除 四个苄基得到目标产物。
第3章 保护基及其在有机 合成中的应用
3.1 3.2
3.3 3.4 3.5
羟基的保护 羰基的保护
2.S,S-缩醛、缩酮; 3.烯醇、烯胺及其衍生物
1.醚类保护基; 2.酯类保护基; 3.二醇和邻苯二酚的保护
1.O,O-缩醛、缩酮;
氨基的保护 羧基的保护 多种功能基的同步保护
1.N-酰基化保护; 2.氨基甲酸酯类保护基;