可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究

第45卷第5期 当 代 化 工 Vol.45，No.5 2016年5月 Contemporary Chemical Industry May，2016

基金项目：陕西国防工业职业技术学院研究与开发项目，项目号：Gfy13—25。 收稿日期：2016-01-29 作者简介：马喜峰（1981-），男，陕西省西安市人，讲师，硕士，2004年毕业于西北大学制药工程专业，研究方向：化学工程及药物制剂与应用。

E-mail：282330068@。

可生物降解型高分子材料聚乳酸及其微球制备研究

马 喜 峰

（陕西国防工业职业技术学院， 陕西 西安 710302）

摘 要：分析了直接聚合法、开环化聚合法合成聚乳酸的优缺点，综述了PLA 微球的三种制备方法：相分离法、溶剂挥发法和喷雾干燥法，并对各种方法进行了比较分析。 关 键 词：聚乳酸；微球；制备方法

中图分类号：R 944.9 文献标识码： A 文章编号：1671-0460（2016）05-0977-03

Study on Synthesis of Poly Lactic Acid as Biodegradable Polymer

Material and Preparation of Its Microspheres

MA Xi-feng

（College of Chemical Engineering, Shaanxi Institute of Technology, Shaanxi Xi’an 710302, China ）

Abstract : Advantages and disadvantages of the direct polymerization method and open-loop polymerization method for synthesis of poly (lactic acid) were analyzed; three preparation methods of PLA microspheres were reviewed, including phase separation method, solvent evaporation method and spray drying method. And these methods were compared and analyzed.

Key words : polylactic acid ；microspheres ；preparation method

聚乳酸( PLA )，是近年来人们开发的一种环保型高分子聚合材料，是由植物发酵产物乳酸( LA )在特定条件下缩水聚合而成，具有生物相容性、物理机械性、可降解性等优良的性能[1]

，作为药物助剂在人体内可被分解代谢，终极产物为CO 2和H 2O，对人体无任何毒副作用。以可生物降解型高分子材料PLA 为载体，将其制成包裹药物的球形微粒，到达体内相应部位后，聚乳酸缓慢分解为CO 2和H 2O，与此同时，药物也在相应部位释放出来，局部药物浓度提高，治疗指数升高[2-4]

。此项研究和应用具有

很高的临床应用价值。

1 PLA 的合成

当前，乳酸直接缩合聚合（称直接聚合法）和丙交酯开环聚合（称开环化聚合法）被人们所研究[1]，[5]。直接聚合法（Irect polycondensation，即 PC）是由乳酸（LA）直接缩合聚合而成PLA。开环化聚合法（Ring opening polymerization，即 ROP），先将乳酸缩水缩合生成丙交酯，再将丙交酯提纯后开环聚合最终生成PLA。

1.1 直接聚合法

直接聚合法是将D，L-LA 在一定条件下，聚合

脱水，一步步缩合成聚乳酸的。但不能生成高分子

量的PLA，第一个受限因素是，随着反应的进行，聚合物的分子量不断增加，体系变得粘稠，剩余水分子很难再继续从系统中脱去，PLA 的相对分子质量也基本不变，不会再增加；第二个受限因素是，此反应是在高温低压的条件下进行的，形成的高分子量聚乳酸存在解聚现象。此法制取PLA 的工艺简单，生产成本不高，缺点是相对分子质量较小。夏

璐等[6]

用磷钨酸（P 2O 5·24(WO 3)·44(H 2O)）作催化剂，催化剂与原料质量比为1∶200，低压（2 000 Pa），在170 ℃下聚合6 h，所得的PLA 相对分子质量

（Mr）达6.7×103

。

1.2 丙交酯开环化聚合法

目前，很多研究均集中在用丙交酯开环化聚合

生产聚乳酸[7]

。该法以辛酸亚锡为催化剂，能合成高分子质量的PLA。

第一步，由乳酸（Lactic acid）生成丙交酯（Lactide）。

第二步，由丙交酯（Lactide）生成PLA，又称

DOI:10.13840/21-1457/tq.2016.05.033

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聚丙交酯（Lolylactide）

。

开环聚合法虽然合成的PLA 分子量高，但要得到高纯度的聚合级丙交酯，需要除杂设备，除净化和分离丙交酯外，开环聚合的产物还含有较多的丙交酯杂质，产物的纯化过程也耗费较高。此法的工艺较长，生产成本较高，阻碍了聚乳酸大规模商品化的进程。Shimadzu、Dupont 和NatureWorks 一些

公司已用这种方法生产PLA [8]

，采用辛酸亚锡为催

化剂、40～180 ℃、2～5 h 得到了分子量高达10

6

的PLA。龚明等[9]

用间接聚合法制备出的PLA 分子

量达46 200。贾玉亮[10]

以单体和催化剂（辛酸亚锡）的摩尔比5 600∶1、聚合温度130 ℃、反应36 h,聚乳酸的分子量达36 000。

2 PLA 微球的制备

PLA 微球的制备方法主要有三种：相分离法、

溶剂挥发法和喷雾干燥法[11-14]

。 2.1 相分离法

此法是一种制备纳米级微球的新方法，先将药物分散于PLA 的溶液中作为凝聚核，再在溶液中加入絮凝剂而降低PLA 的溶解度，随着溶液不断的搅拌和PLA 的溶解度的降低，PLA 析出并且附着在凝聚核上，将沉淀洗涤、干燥后就能得到形态较好的微球。

Carrasquill 等[15]

用此法制备了牛血清白蛋白（BAS）微球。取2 mL 含PLA 10％的CH 2Cl 2溶液，向其中加入40 mL 的BAS，以2 mL/min 的速度向该溶液中加入絮凝剂[(CH 3)2SiO]n ，磁力搅拌下形成微球，用C 7H 16洗涤、干燥后得牛血清白蛋白（BAS）微球，微球表面圆滑，成球性好。

郁晓等[16]

用PLA 和两性霉素B 作原料，以CH 3COCH 3和H 2O 为溶剂/非溶剂体系,加入共溶剂,用相分离法制备了PLA 微球,制成的微球除粒径小、成球性好外,粒径分布也较窄,颗粒分散性较好，包封率达50.7％。

相分离的过程是十分复杂的，投料比、搅拌方式、搅拌速率、絮凝剂的加入时间、加入量等均对微球的载药量和形态产生影响，进而影响药物的释

放特性[17]

。该法能得到球形良好的微球,操作简单,易于实现工业化生产，缺点是载药量低，微球较大，容易发生粘连。

2.2 喷雾干燥法

喷雾干燥法是先将物料分散或溶解成微小的液

滴，喷入热空气中使液滴迅速收缩去除溶剂，使液滴干燥成粉末，最后收集。

熊素彬等[18]

采用此法成功的制备出了氟尿嘧啶微球。以CH 2Cl 2为溶剂溶解PLA，向该溶液中加入一定比例的氟尿嘧啶。喷雾条件控制在进口温度（60+10）℃，出口温度（42+2）℃，空气流速

700 L /h，吸气流速15 m 3

/h，泵流速25 mL/min。制得的微球表面光滑，载药量10.25％，包封率68.33％，粒径分布均匀。

孙爱平[19]

采用此法制取了卡氮芥（BCNU）微球。以CH 2Cl 2为溶剂溶解PLA，向该溶液中加入BCNU，PLA 与BCNU 的比例为19：1。参数设置为：泵流

速1.6 L/h，热风流量为0.45 m 3

/min，高压气体出气量为10 L/min，进口温度60 ℃。制得微球实际载药率7.58％，包封率75.27％。

该法在制取微球时需要控制好溶剂与溶质的比

例、溶液粘度、喷雾和喷气的速率、温度等[20]

，缺点是反应过程的条件控制较为复杂，不宜掌握，所得微球半径较大，最重要的是需要消耗大量的有机溶剂，易造成环境污染。

2.3 溶剂挥发法

溶剂挥发法是将药物分散于用有机溶剂（通常用CH 2Cl 2）溶解的聚乳酸溶液中，然后将溶液乳化成小液滴分散于水中，有机溶剂CH 2Cl 2溶于水后再蒸发掉，乳化液滴逐渐变硬成球型，最后过滤、离心、干燥，得微球。

韩永涛等[21]

用CH 2Cl 2为溶剂溶解PLA，将阿奇霉素分散于其中，加入含有1 mL 吐温-80的60 mL 明胶溶液中，搅拌40 min，所得乳液进一步蒸发去除CH 2Cl 2，用离心分离机分离15 min，转速调至 3 500 r/min，再用水冲去明胶，干燥，即得微球，载药量为18.6%,包封率68.3％。

张杰等[22]

以CH 2Cl 2为溶剂配置0.05 mg/mL 的PLA 溶液，向其中加入40 mg 阿奇霉素，超声分散。迅速将上述乳液加至含0.4 g 吐温-80的4％明胶水溶液中，搅拌3 h 挥发CH 2Cl 2，3 500 r/min 离心分离，过滤，蒸馏水冲去明胶，真空干燥得阿奇霉素/PLA 微球，平均载药量达0.042 1 mg/mg，载药率为6.69%，用电子显微镜（SEM）对微球的粒径及形态分析显示，微球表面圆滑，粒径分布均匀，平均100μm，体外释药性试验证明，具有明显的药物缓控释作用。

马喜峰等[23]

采用溶剂挥发法，40 mg 阿奇霉素、0.05 mg/mL 的PLA 溶液、20 ℃、0.5 g 吐温-80，制得阿奇霉素/PLA 微球，载药量为7.24%，经体外释药试验，同样具有明显的药物缓控释作用。