经皮吸收制剂

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第二节 经皮制剂的研究
超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：
超声波改变皮肤角质层结构
在超声波的作用下角质层中的脂质结构 重新排列形成空洞。
通过皮肤的附属器产生药物 的 传 递 透 过 (convective transport)通道
在超声波的放射压和超微束 (microstreaming) 作 用 下 形 成 药 物 的角质层中的脂质结构重新排列形 成空洞
无渗透性背衬层 药物贮库(粘胶层)
防粘层
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第一节 概述
(二)膜控释型TDDS membrane-moderated type TDDS
组成
无渗透性背衬层 药物贮库(粘胶层) 控释膜 粘胶层 防粘层
背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料 薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制 备而成
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第一节 概述
析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定
体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。
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第二节 经皮制剂的研究
(二)药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物
O (CH2)11 - CH3
4、醇类化合物
含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂 增加药物的溶解度 从而提高极性和非极性药物的经皮透过
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
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第二节 经皮制剂的研究
四、离子导入技术 Iontophoresis 利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部 组织或血液循环的一种生物物理方法
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第二节 经皮制剂的研究 离子导入技术示意图： Constant current generator
Drug formulation
Anode
Buffer
D+
A2-
A1-
Cl-
Na+
H+
Cathode
Skin (application site)
Release is controlled by;
Blood
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第二节 经皮制剂的研究
3、生化学方法(biochemical approach)
生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs) 皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)
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Some methods for enhancing transdermal drug therapy
除去角质层(striping of stratum corneum)
角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)
离子渗透法(iontophoresis)
电致孔法(electroporesis)
超声波法(phonophoresis)
温热热能法(thermal energy) 无针注射系统
第十四章 经皮吸收制剂
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本章学习要求：
1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和类型 2、掌握压敏胶类型 3、熟悉经皮吸收制剂中药物的经皮吸收 4、了解经皮吸收制剂的常用材料和制备方法 5、了解经皮吸收制剂的质量评价
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教学内容
第一节 概述 第二节 经皮制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速 喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨 胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微 粉高速压入皮肤表层。
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第二节 经皮制剂的研究
第二节 经皮制剂的研究
七、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分
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第二节 经皮制剂的研究
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
(2) DCMS 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
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第二节 经皮制剂的研究
第二节 经皮制剂的研究
N
3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
第7代产品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采 用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮 肤和分散进入皮下脂肪层。
无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注 射器两种。
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第二节 经皮制剂的研究
1、无针头溶液注射器
第二节 经皮制剂的研究
2、无针粉末注射器（PowderJact）
无针液体注射器(liquid injection) 无针粉末注射器(powder injection) 23
第二节 经皮制剂的研究
2、化学方法(chemical approach)
脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs) 角质层去脂质化(delipidization) 化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer) 前体药物的合成(synthesis of prodrugs)
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(A) Structure of the skin and processes of percutaneous absorption and transdermal delivery. Absorption can occur through (1)sweat ducts 出汗管 (2)intercellular regions of the stratum corneum (3) through the hair follicles 毛囊
的透过系数；A－透过有效面积；K－角质层与基质 间的分配系数；D－角质层中药物的扩散系数；h－ 角质层厚度。
经皮传递系统 经皮治疗制剂
transdermal drug delivery systems transdermal therapeutic system TDDS TTS
通过皮肤给药产生局部或全身治疗作用的给药系统
常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂
和气雾剂等。
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第一节 概述
(1) ionization of drug
(2) rate of migration to opposite electrode
Skin (indifferent site)
CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION
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第二节 经皮制剂的研究
五、超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首 先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎 治疗中
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Typical transdermal drug delivery
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system designs
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素
皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用
第二节 经皮制剂的研究
(二)剂型因素与药物性质
药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物
分子大小及脂溶性
分子量大于600的物质较难通过角质层 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成 反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数 愈小；
pH和pKa
TDDS中药物浓度
熔点与热力活度
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第二节 经皮制剂的研究
物理学方法
二、促进药物经皮吸收的方法
化学方法
生化学方法 1、物理学方法(physical approach)
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第二节 经皮制剂的研究
表面活性剂的作用 Function of surfactant
Results and Discussion
增溶作用：增加亲脂性药物 在水 溶液的溶解度，从而
增加药物在水性通道中的扩 散通量，改变药物在皮肤和 接收液之间的分配系数，有 可能减小药物在皮肤中的滞 留
更大的透皮通 量，更持久的平 稳的渗透速率
为制剂基质，在单层背衬膜下，含有药
物和所有辅料
Backing(背衬层)
最外层，与环境隔离， 防止药物和其他挥发性 成分的丧失
Drug-in-Adhesive 含有药物和辅料，也用
(药物贮库）
于粘附皮肤
Liner(防粘层）
在应用前保护制剂，用前 除去
Multi-layer Drug-in-Adhesive
(B) Dermal absorption, sites of action and toxicity.
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第一节 概述
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类
经皮吸收制剂
粘胶分散型 膜控释型 骨架扩散型 微贮库型
Single-layer Drug-in-Adhesive
特征： 药物直接结合于接触皮肤的胶粘层中； 粘胶层不仅固定系统于皮肤上，同时作
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第二节 经皮制剂的研究
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素
超声波的波长 超声波的输出功率
一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选 择在90kHz~250kHz范围
药物的理化性质
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第二节 经皮制剂的研究
六、无针头注射器 Needle-Free injection systems
专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张 不适感。1亿次以上的注射已使用本品。
的副作用 延长有效作用时间，减少用药次数 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异 患者可自主用药，也可以随时停止用药
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第一节 概述
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次
皮肤
角质层 生长表皮
表皮
真皮
皮下脂肪组织
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第一节 概述
(二)药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环 主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环
类似于Single-layer Drug-inAdhesive 药物也结合于粘胶层
区别：
有两层粘胶层夹在控释膜中间
上层含药 粘胶层
药物贮库 延长释放时间
控释膜
加固系统 控制药物从含药粘胶 层的释放
下层含药 粘胶层
应用于皮肤后突释药物 粘附系统于皮肤
第一节 概述
(一）粘胶分散型TDDS adhesive dispersion type TDDS
一、TDDS的发展和特点
第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱
1974年美国上市
1981年硝酸甘油透皮制剂
Products:
雌二醇 芬太尼 烟碱 可乐定 睾酮 硝酸异山梨酯 左炔诺酮
第一节 概述
经皮给药的特点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药
药物透过皮肤吸收主要途径 2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收
第一节 概述 药物穿透皮肤角质层细胞内及细胞间机理示意图
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第一节 概述
细胞间
穿过细胞
质膜
细胞质
神经酰胺
角蛋白
Simplified diagram of stratum corneum and two microroutes of drug penetration.
(三)骨架扩散型TDDS matrix-diffusion type
1）含有药物溶液或混悬液的半 固体骨架直接与防粘层接触 2）粘胶层覆盖于半固体骨架之 上，并在其周围形成同心圆。
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第一节 概述
(四)微贮库型TDDS microreservoir type TDDS
1）含有药物溶液或混悬液的液体 室被半透膜和粘胶层与防粘层隔开 2）半透膜：形成贮库的壁，使液 体贮库固定，控制药物从贮库中的 释放
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第二节 经皮制剂的研究
三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 penetration enhancers 能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿
透皮肤的物质
理想的 经皮吸收促进剂
应对皮肤无损害或刺激
无药理活性
无过敏性 理化性质稳定
类型
与药物及材料有良好的相容性
无反应性
起效快
作用时间长
表面活性剂 二甲基亚砜(DMSO)
和癸基甲基亚砜(DCMS) 氮酮类化合物 醇类化合物
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第二节 经皮制剂的研究
1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相
互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，
透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度 (CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放 有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引 起红肿、干燥或粗糙化。