蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展讲解

医堂绽蕉！Ｑ！Ｑ笙堡旦笙！垒鲞笙！塑丛型！！型垦曼墨也趔生！：叁匹垫！Ｑ：：！§：堕！：！哈尔医学院学报，２００８，２９（１９）：２３３４．［７］ＡｋｉｒａＭ，ＨｉｇａｓｈｉｈａｒａＴ，ＳａｋａｔａｎｉＭ．ｅｔｌｍａ＂ｈｉａｌ・１１９５・ａ１．Ｄｉ‰ｓｅｐａｎｂｍｎｅｈｉｏｌｊ．ｔｉｓ：ｆｏｌｌｏｗ・ｕｐＣＴｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９９３．１８９（２）：ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｐｈｙｓＲ鹏Ｃｏｍｍｕｎ．２０００。

２６（１）：１２４・１２８．［１２］［１３］［１４］［１５］［１６］５穷．５６２．［８］张洪，同桂华，张悦东，等．弥漫性泛细支气管炎的ＨＲＣＴ诊断价值［Ｊ］．天津医药，２００８，３６（８）：６５２－６５３．［９］宋子艳，田风军．大环内酯类抗生素非抗荫作＿ｆ｝Ｉ在常见呼吸系统疾病中的应用及其机制［Ｊ】．新医学，２００９，４０（１１）：７６５．７６７．翠涛，刘卫．弥授性泛细支气管炎及其治疗进展［Ｊ】．中国医学文摘（内科学），２００５，２６（５）：６１３－６１５。

李惠萍，何国钧．弥漫性泛细支气管炎的诊断和治疗［Ｊ］．诊断学理论与实践。

２∞３．２（Ｉ）：７３－７５．张玲玲．黄煌教授应用小柴胡汤加昧治疗弥漫性泛细支气管［１０］沈慧，沈策．太环内酯类药物对免疫凋节作用的研究进展［Ｊ］．ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｉｎ炎经验［Ｊ］．中国中医药现代远程教育。

２００５，１２（３）：８７－８８．陈华尧，曹敏．中西医结合治疗弥漫性泛细支气管炎２例［Ｊ］．时珍国医国药，２００３，１４（ｉ０）：６２７－６２８．马清钧，王淑玲．常用中药现代研究与临床［Ｍ］．天津：天津科技翻译出版社，１９９５：４７４－４７８．收稿日期：２００９一ｉｌ—１５修回日期：２０１０．０４－．０６国外医学呼吸系统分册，２００５，２５（１１）：８１８－８２１．【ＩＩ］ＤｅｓａｋｉＭ，Ｔａｋｉｚ。

ａｗａＨ，ＯｈｔｏｓｈｉＴ．ｄａ１．Ｅｒｙｔｈｍｎｉｙｅｉｎｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ・ｋａｐｐａＢａｎｄａｅｔｉｖａｈｗＷｏｔｅｉｎ．Ｉａｃｔｉｖａｌｉｏｎｈｕｍａｎ蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展马红梅△（综述）．涂传清崭（审校）（深圳市‘若安Ｋ人民医院血液科。

广东深圳５１８１０１）中图分类号：Ｒ９７９．Ｉ文献标识码：Ａ文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０８－１１９５－０３摘要：以阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）和吡喃阿霉素（吡柔比里）为代表的荩环类抗癌药作为最有效的化疗药之一，目前在Ｉ临床上广泛应用于白血病、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤，具有抗瘤谱广、临床疗效高等显著特点，是多种化疗方案的核心药物。

然而．剂量依赖性不可逆的心脏毒性严重限制了其使用。

现就国内外近年对葸环类药物心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展予以综述。

关键词：葸环类；心脏毒性；监测；治疗ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅＨｏｎｇ—ｍｅｉ，ＴＵｉｎ上的Ｃａ２＋通道，使肌浆网释放到胞浆的Ｃａ２＋增加，快速增加的细胞内游离Ｃａ２＋浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常∞Ｊ。

蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ｃａ２＋一ＡＴＰ酶基因表达，影响Ｃａ“一ＡＴＰ酶的生物合成，使其活性降低，肌浆网摄取Ｃａ２＋的能力下降，线粒体产生ＡＴＰ障碍，加重了细胞损伤，甚至导致心肌细胞死ＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＭｏｎｉｔｏｒｏｆｔｈｅＣａｒｄｉａｃＴｏｘｉｃｉｔｙｏｆＡｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓＭＡＣｈｕａｎ—ｑｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇ）＿，ＢａｏａｎＳｈｅｎｚｈｅｎ５１８１０１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓｔｈｅｂｅｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｔｈｒａ（１ｙｅｌｉｎｅＤｉｓｔｒｉｃｔＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈｅｎｚｈｅｎＣｉｔｙ，ｉｓｅ融・ｔｉｖｅａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｕｓｅｄｍｙｅｉｎ（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ），ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）ａｎｄｐｉｒａｒｕｂｉｅｉｎ（‘ＦＨＰ），ｗｉｄｅｌｙｏｆｌｅｕｋｅｍｉａ，ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ．１ｕｎｇ（・ａｎｃｅｒ，ｌｙｍｐｈｏｍａａｎｄｏｔｈｅｒｍａｌｉｇｎａｎｔ。

ｉｅｓ。

（’ｈａｒａｅｔｅｒｉｚｅｄｂｙｂｒｏａｄｓｐｅｅ—ｔｒｕｍａｎｄｇｏｏｄｅｌｉｎｉｒａｌｅｆｆｉｃａｃｙ．ａｎｄｂｅ，・ｏｍｅｔｈｅｃｏｒｅｏｆａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｄｅ・ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｔ－ｉｔｙｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．ｍｏｎｉｔｏｆｉｎｇｏｆｈａｓｉｎｔｈｅｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄｂｙＡｄｒｉａ・ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｌｉｍｉｔｅｄｔｈｅｉｒＩＩＳ４Ｐ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｒｅ∞ａｓｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｔｈｒａｃｙｔ・ｌｉｎｅ－ｉｎｄｕｅｅｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｋ・ｉｔｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ；Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ；Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ蒽环类药物是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，在临床化疗方案中呈现出明显的剂量．效应线性关系。

但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、脱发等不良反应也愈加突出，尤其是心脏毒性的累积作用，限制了它的长期使用。

现就国内外近年葸环类心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展进行综述，为蒽环类心脏毒性的深入研究提供参考。

１发病机制目前，蒽环类药物引起心脏毒性的发病机制尚不完全清楚，可能机制有以下几点。

１．１钙超载正常心肌细胞中Ｃａ２＋大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上，在维持心肌细胞兴奋一收缩耦联中起重要作用。

Ｋｉｍ等…研究发现，阿霉素可诱导心肌细胞内ｃａ２＋释放。

蒽环类药物激活肌浆网亡【３１；同时Ｆｕ等Ｈ１发现Ｃａ２＋可刺激还原型辅酶Ⅱ的氧化作用而加重心肌的损伤。

１．２氧化应激产物的形成自由基和超氧化物的形成以及脂质过氧化反应可导致细胞膜的完整性遭到破坏，引起组织损伤。

Ｓｉｍｕｎｅｋ等∞１认为活性氧在心肌内产生，蒽环类药物可以促进苷元循环，通过氧化还原作用和活性氧而形成蒽环铁复合物。

蒽环类药物可以引起血管内皮损伤，同时线粒体功能受损，ＡＴＰ合成障碍也是导致心脏收缩舒张功能不全的一个原因‘引。

１．３铁离子代谢紊乱有研究发现，铁调节蛋白一铁效应元件结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的萤要机制ｏ¨。

ｘｕ等旧３认为蒽环类药物所致的心肌损害可能是细胞铁代谢的相互作用。

一方面铁负荷实验促进了蒽环类抗生素诱导的心肌损害，另万方数据匿堂绽述垫！Ｑ生堡旦箜！垒鲞筮！塑丛型ｌ曼！！：！唑堡：叁匹垫！Ｑ：：！鱼：丛！：！一方面铁离子螯合剂（如脱铁氨、右丙亚胺）显著的减轻ｒ葸环类药物所致的心肌损害。

１．４自由基的作用葸环类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使得心肌组织易受到损害。

蒽环类药物进入心肌细胞后，其蒽醌基团在多种还原酶及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氧酶的作用下还原为半醌自由基，后者与氧作用产生超氧离子，超氧离子经歧化酶歧化生成氧和过氧化氢，过氧化氧裂解产生的羟自由基较超氧离子更加活泼。

蒽环类药物增加了自由基的形成，导致心脏内多种哑细胞变化，包括心肌细胞支架结构完整性的丧失，同时它还降低了负责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度【９ｌ。

２病理生理改变许多亚细胞结构参与了蒽环类药物致心脏毒性的病理改变，包括线粒体、细胞核、核仁、肌浆网、溶酶体、肌纤维等。

町分为直接作用：原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用；间接作用：儿茶酚胺和组胺大量释放，氧自由基产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转运作用。

研究表明，阿霉素单次注射后，心肌内膜活检即显示有急性损害发生。

用药４ｈ后出现明显的核染色质聚集和核仁纤维丝中心及核仁丝的微小异常，经２４ｈ细胞修复后多数异常能够消失。

随着蒽环类药物总剂量的增加，心肌损伤的程度逐渐加重。

病变心内膜活检示肌质网扩张、空泡形成、心肌纤维脱落和坏死。

１…。

３监测３．１心内膜心肌活检蒽环类药物引起心脏毒性的典型组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞质空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质沉积等。

经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和敏感的方法，但这种检查是有创伤性的，设备技术要求高，难以广泛开展…］。

．３．２心电图接受蒽环类药物治疗的患者有Ｏ％～４ｌ％可出现心电图异常，最常见的是ＳＴ・Ｔ改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、室性期前收缩及ＱＲＳ低电压等。

最有价值的心电图异常是ＱＲＳ低电压及明显的ＳＴ—Ｔ改变。

ＱＲＳ电压较原来降低１／３时应及时停药，否则易发生难以逆转的心力衰竭。

但心电图异常由于受到的影响因素太多，故特异性不高‘…。

３．３超声心动图超声心动图是一种敏感的非创伤性诊断技术，已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断，但该方法特异性较差。

左室射血分数是用于监测左室收缩功能的常用指标，过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加，左室射血分数下万方数据降。

近年来有学者认为，蒽环类药物所致的心脏毒性也与左室舒张功能障碍有关，他们发现反映心室舒张功能的指标（如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度）变化较左室射血分数下降出现得更早【１２ｌ。

３．４心肌背向散射积分参数测定背向散射积分可用于识别心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及心脏移植排斥反应等。

它是应用超声背向散射原理，通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组织结构和物理学特性进行垃化分析，无创性地评价心肌细微结构及其功能变化的方法。

Ｃｅｙｈａｎ等¨引对３７例接受蒽环类药物化疗后的患者进行心肌背向散射积分参数测定，发现治疗前后常规超声心动图参数无明湿改变，但室问隔和左室后壁的心肌背向散射积分均值和心肌背向散射积分的心动周期变化幅度明艟降低。

３．５组织多普勒显像李文瑜等¨４１用组织多普勒显像监测表阿霉素化疗后心搴舒张功能，发现反映心室舒张功能的指标，如等容舒张时间，二尖瓣环左室侧壁处组织多普勒峰值速度（收缩峰速ｓ、舒张早期峰速Ｅ、舒张晚期峰速Ａ及Ｅ／Ａ）较左室射血分数变化早。

由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多因素的影响，故存在一定局限性。

３．６缺血修饰白蛋白（ｉｓｃｈｅｍｉａｍｏｄｉｆｉｅｄａｌｂｕｍｉｎ，ＩＭＡ）当组织发生缺血和再灌注时，由于组织局部反应性氧产物增多、酸中毒、细胞膜上各种能量依赖性离子泵破坏等变化，导致白蛋白结构发生改变，与过渡金属的结合能力下降，形成ＩＭＡ。