药物对胎儿及新生儿的不良反应

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胎儿期：继器官形成期到分娩称，胚 胎的大多数器官已基本形成，主要的 发育活动是组织器官的进一步分化， 对致畸原的敏感性逐渐下降，但可因 致畸原的作用表现为生长迟缓、某些 特异性生理功能缺陷等。致畸原还有 可能引起致畸作用。
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二、具有致畸作用的药物
㈠ 苯妥英钠类与巴比妥类巴比妥类类 早在20世纪60年代初就有人怀疑 苯妥英钠有致畸作用。 70年代中期，Hanson等报告了5例 孕妇在妊娠期间因服用苯妥英钠而出 现先天性畸形的病例。
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畸形的表现为：小脑萎缩、脑积水、 小头畸形脊柱侧凸、脊柱中段发育不 全、眼萎缩、先天性心脏畸形、肺部 畸形、肾脏畸形、先天性失明、先天 性耳聋等。 妊娠妇女应避免服用香豆素类抗凝 药，如有必要应以肝素代替。
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㈨ 抗恶性肿瘤药
已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶
呤、某些抗癌抗生素及抗代谢药。甲
氨蝶呤在临床上除了用于治疗白血病
女的后代先天性畸形发生率可达50%以
上。畸形的表现为：
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子宫内胎儿生长缓慢、小头畸形、出生后 智力发育迟缓、颌骨发育不全、唇裂或腭 裂，被称为胎儿酒精综合征。据报道，孕 妇每日摄取的纯酒精量在28g 以上，则可 使胎儿的体重低于正常值，自发性流产的 发生率也高于正常人群2～4倍；每日摄取 的纯酒精量在85g 以上时，约有30%～45% 的孕妇娩出胎儿酒精综合征的婴儿。
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㈤ 链霉素
早在 1950 年 Leroux 报道了链霉素致畸 作用，发现一位妊娠末期妇女，由于使用 了链霉素而出生先天性耳聋的婴儿。随后 越来越多的报道证实了有关链霉素可能导 致新生儿第八对脑神经损害的猜测，其损 害程度与孕妇妊娠期间使用此药物的剂量 并无直接关系，但使用此药物越早，其对 胚胎发育的不良影响就越大。
作用，与苯妥英钠类合用可能加重致 畸作用，故患癫痫的孕妇在妊娠期间 需使用抗癫痫药治疗时，选药应十分 慎重。
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㈡ 碳酸锂 妊娠头3个月服用此药，导致胚胎畸形 的发生率为 6% 左右，特别是心血管畸形 的发生率明显高于正常人群。心脏畸形 的表现为三尖瓣狭窄合并房间隔缺损， 称艾布斯坦综合征，正常人群的发病率 为1/20，000，而孕妇妊娠期间服用此药 发病率可提高400倍。其它畸形诸如脑积 水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、 小耳畸形等也可发生。 10
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㈧ 抗凝药
临床常用的抗凝药有维生素K、肝素和 香豆素类等。香豆素已被肯定具有致畸 作用。虽然孕妇在妊娠期间患栓塞性疾 病的不多见，但临床上由此类药物所引 起先天性畸形的病例并不罕见。根据孕 妇服用的时间不同，对胚胎的致畸影响 可分为两种类型：妊娠早期（妊娠前3个 月）使用而引起香豆素畸形综合征和妊 娠中、后期使用而引起胎儿其它畸形。23
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三、药物对新生儿的不良反应
㈠ 引起新生儿高胆红素血症或核黄疸的药物 ㈡ 引起新生儿高铁血红蛋白血症的药物 ㈢ 抗生素对新生儿的不良影响 ㈣ 抗高血压药 ㈤ 解热镇痛药
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㈠ 可引起新生儿高胆红素血症或核黄 疸的药物
磺胺类、硝基呋喃类、水杨酸类、维 生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的药物 均能使患先天性红细胞G-6-PD缺乏症新生 儿发生溶血而致血清中胆红素升高。 新生霉素因抑制肝脏的葡萄糖醛酸转移酶 的活性使非结合性胆红素增多，不利于其 排泄。
香豆素及其衍生物醋硝香豆素 （新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮 （phenindione）、苯丙香豆素 （phenprocoumon）等都可引起胎儿的香 豆素畸形综合征。
香豆素类对人类胚胎的致畸敏感期
为妊娠的第6～9周，诱发胎儿香豆素畸
形综合征的剂量范围在2.5～15mg/d。
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妊娠早期使用香豆素而引起的畸形综合
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（十三） 吸烟与先天性畸形 早在1957年就有人报道孕妇大量吸 烟可导致胎儿体重不足、流产以及 胎儿死亡等。 致畸的原因可能是由于吸烟过程中 产生大量的CO与O2竞争血红蛋白结 合点所致，因CO与血红蛋白的亲和 力是O2的200倍，致使红细胞不能携 带氧气而导致胎儿缺氧。
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烟草中的尼古丁对胎儿可能也有致畸作用。 大量吸烟还可使新生儿心脏的先天性畸形 发生率有增加趋势。前置胎盘、胎盘过早 剥离等现象在吸烟妇女的发生率也高。烟 草中的尼古丁对交感神经和副交感神经都 有影响，微量的尼古丁即可引起反射性血 压增高。动物实验已经证明，尼古丁可引 起子宫血流量减少40%，动物怀孕期缩短， 子代体重减轻及中枢神经损害等现象发生。
药物对胎儿和新生儿的不良反应
一、药物的致畸作用
畸胎的发生取决于遗传因素和胚
胎组织接触致畸原的数量和时间等多
方面因素, 遗传基因和致畸原等危险 因素相互作用的结果。
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世界约有3%新生儿出生时有严重先天畸 形。我国目前共有先天性畸形患者2000 多万人，每年大约有60万缺陷婴儿出世， 出生后近半数的缺陷婴儿存活下来。 先天缺陷的发生率比肿瘤高8倍，比心血 管病高5倍，已经是围生期新生儿死亡的 主要原因。
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引起畸形的机制是干扰人体叶酸代谢的 结果，补充适量的叶酸可能有予防作用。 即便没有使用甲氨蝶呤的孕妇，在妊娠 期间补充适量的叶酸也有予防畸形的作 用。有报道妊娠期间补充适量的叶酸， 可使神经管缺陷的再发率下降71%。美 国最近的研究也证实了上述结果。
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㈩ 糖皮质激素 临床报道妊娠早期使用糖皮质激 素的孕妇，其新生儿腭裂的发病率 为1.5%，而腭裂自然发病率为0.04％～ 0.1%。根据一项动物实验结果，地 塞米松、倍他米松和去炎松能使小 鼠产生腭裂，而强的松龙和氢化可 的松很少使小鼠产生腭裂。
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临床上也陆续报道了孕妇妊娠期间使 用过量的维生素A类而引起后代先天性畸 形的病例。美国在将它投放市场时除注 明孕妇禁用外，还曾对妊娠期间使用过 维生素A酸的妇女进行追踪。估计至少有 1000余人因服用维生素A酸而生产出先天 性畸形的婴儿，在西方国家被称为“第 二个沙利度胺事件”。
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表现：耳道狭窄、高腭、双向腭裂、小头 畸形、无右耳、内脏反位、小眼畸 形、无左眼、眼距过宽、大血管反 位、法乐四联征、脑积水等。虽然 孕妇在妊娠期间维生素A的需求量 相对增加，但每日5000国际单位的 需求量完全可在摄食中获得，不必 另外补充。一次大剂量或长时间大 剂量服用均属不当。
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㈤ 解热镇痛药
乙酰水杨酸能抑制血小板聚集，
胎儿期如受到乙酰水杨酸影响，可
使新生儿有出血倾向。乙酰水杨酸
和吲哚美辛可收缩血管，使新生儿 动脉导管迅速关闭而引起肺动脉高 压，造成新生儿死亡率增高。
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（十一） 抗甲状腺药 硫氧嘧啶类抗甲状腺药可使先天 性畸形增加，表现为头皮和头发缺损， 但在临床调查中发现，使用甲状腺激 素治疗甲状腺功能低下的一些病人中， 先天性畸形的发病率也增加，因此有 人提出先天性畸形可能由于甲状腺功 能异常所致，而不是抗甲状腺药的致 畸作用。
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（十二） 酒精的致畸作用 慢性酒精成瘾妇女的后代中，约 30%有轻微或严重的先天性畸形发生并 表现出剂量依赖性。重度酒精成瘾妇
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临床表现为：短鼻，鼻梁宽而扁平、 眼距过宽、眼睑下垂、斜视、短颈、 唇裂或腭裂、小头畸形、智力低下 等。
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苯妥英钠致畸作用的机理可能 是，进入体内后，在细胞色素氧化 酶作用下形成环氧化代谢物，这种 代谢物与胚胎组织共价结合，干扰 处于胚胎组织大分子的功能，产生 致畸作用所致。
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巴比妥类抗癫痫药也具有类似的致畸
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磺胺类、水杨酸类、维生素K3、吲哚 美辛、西地兰等可与胆红素竞争血浆 蛋白结合点，导致游离胆红素增多。
游离胆红素增多到一定程度可进入脑
细胞引起核黄疸。
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㈡ 可引起新生儿高铁血红蛋白血症的 药物 正常红细胞中的血红蛋白被氧化 后可不断被还原为血红蛋白，两者维 持动态平衡。新生儿的高铁血红蛋白 还原酶活性较低，具有氧化作用的药 物如磺胺类、对氨水杨酸、非那西汀 等，可引起高铁血红蛋白血症。
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动物实验结果也说明，链霉素可造成
大鼠内耳柯狄氏器的损害，但其它抗 结核药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福 平等目前均未证实与先天性畸形有直 接关系。
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㈥ 四环素族 以荧光化合物的形式在钙化的牙 齿和骨骼中沉积，引起牙齿和骨胳 发育不全。人乳牙的钙化始于妊娠 的第4个月末，止于出生后11～14个 月，孕妇妊娠中期以后使用四环素 族药物，可引起胎儿乳牙黄斑沉着 及牙釉质的钙化不全。动物实验四 环素也有致畸的报道。
㈢ 己烯雌酚 己烯雌酚临床常用于治疗阴道炎，抑制 泌乳，治疗更年期综合征的某些症状治 疗等。1971年美国人首先报道，孕妇妊 娠期间使用己烯雌酚可使新生儿发生罕 见的阴道腺癌，还可造成生殖器畸形的 新生儿。女性新生儿表现为生殖道结构 畸形、子宫颈糜烂、宫颈外翻、子宫颈 嵌顿以及假息肉等。
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男性新生儿表现为附睾或睾丸网囊肿、 睾丸发育不全、隐睾、尿道下裂、小 阴茎以及男性假两性畸形等。大部分 畸形在青春期开始显现，90%以上在
外，还可用于治疗风湿性关节炎、牛 皮癣、葡萄胎、绒毛膜上皮癌等。
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有人观察了20例妊娠早期使用了甲氨 蝶呤的孕妇，其中3例发生自发性流产， 3例出现畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表 现为脑积水、脊髓脊膜突出、颅骨骨 化迟缓、人字缝骨性连接异常、无顶 骨、眼距过宽、眼眶发育不全、鼻唇 沟过短、耳畸形、前臂短小、内翻足 等。
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㈢ 抗生素对新生儿的不良影响
氨基苷类、四环素类及氯霉素可分别
造成新生儿第八对脑神经、骨胳和牙
齿的损害或及引起“灰婴综合征”。
青霉素剂量大时能引起中枢神经的刺 激症状，肌肉震颤甚至惊厥。
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㈣ 抗高血压药
利血平及普萘洛尔可引起胎儿心
动过缓，这种效应能持续到新生儿
期。利血平由于中枢抑制作用，可
使10%的新生儿出现嗜睡、厌食及鼻 塞，严重时可出现呼吸抑制。甲基 多巴可使胎儿生长缓慢。