甲壳素及壳聚糖及其衍生物在药物制剂中的应用和前景

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甲壳质及壳聚糖及其衍生物在药物制剂中的应用和前景1.概述

甲壳素是存在于自然界中的唯一一种带阳离子的糖类聚合物，能够被生物降解，产量仅次于纤维素。其脱乙酰化的产物称为壳聚糖，壳聚糖经结构修饰又可得到一系列适合不同需要的性能优良的衍生物，研究证明，甲壳素、壳聚糖及其衍生物都被公认为很有前途的天然高分子化合物，是很重要的药用辅料。其中壳聚糖已被载入英国药典，具有很高的研究价值。

2.来源和分类

（1）甲壳质

甲壳质存在于自然界中的低等植物菌类、藻类的细胞，甲壳动物虾、蟹、昆虫的外壳，高等植物的细胞壁等，是从蟹、虾壳中应用遗传基因工程提取的动物性高分子纤维素，被科学界誉之为"第六生命要素"！因此被欧美中日政府认定为机能性免疫物质。在灵芝、冬虫夏草等植物中也含有微量"几丁聚糖"，但含量只在2%-7%之间。

(2) 壳聚糖

壳聚糖是由自然界广泛存在的几丁质(chitin)经过脱乙酰作用得到的，化学名称为聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。分为高密度壳聚糖，水溶性壳聚糖，羧甲基壳聚糖和专用壳聚糖。

3.性质

甲壳质的性质：甲壳质是一种白色，无臭，无定性粉末或半透明片状物，它不溶于水，稀酸碱溶液和乙醇，乙醚等有机溶剂，溶于无水甲酸，浓无机酸。它还具有以下性质：

(1)可被酶分解而吸收。甲壳质是食物纤维素不易被消化吸收。若甲壳质和蔬菜、植物性食品、牛奶和鸡蛋一起食用可以被吸收。在植物和肠内细菌中含有壳糖胺酶、去乙酰酶、体内存在的溶菌酶以及牛奶、鸡蛋中含有卵磷脂等共同作用下可将甲壳质分解成低分子量的寡聚糖而被吸收。当分解到六分子葡萄糖胺时其生理活性最强。吸收部位主要在大肠。(2)溶于酸性溶液形成带正电的阳离子基团。甲壳质分子中含有氨基(一NH2。)，具有碱性，在胃酸的反应下可生成铵盐，可使肠内PH值移向碱性侧，改善酸性体质。反应中生成带正电荷的阳离子基团，这是自然界中唯一存在的带正电荷可食性食物纤维。(3)对人体细胞有很强的亲和性进入人体内甲壳质被分解成基本单位时就是人体内的成分，壳糖胺的基本单位是葡萄糖胺，葡萄糖胺是人体内存在的；而甲壳质的基本单位是乙酰葡萄糖胺，它是体内透明质酸的基本组成单位。因此，甲壳质对人体细胞有良好的亲和性，不会产生排斥反应。(4)溶解后的几丁聚糖呈凝胶状态，具有较强的吸附能力。因甲壳质分子中含有羟基、氨基等极性基团，吸湿性很强，可用做化妆品保湿剂。(5)甲壳质是天然纤维素(动物性食物纤维)，没有毒性和副作用，其安全性和砂糖近似。(6)可螯合重金属离子，作为体内重金属离子的排泄剂。

壳聚糖的性质：

（1）吸湿性与稳定：壳聚糖吸湿性很强，仅次于甘油，比聚乙二醇、山梨醇高。脱乙酰壳多糖粉末置密闭器中，在常温、干燥条件下，至少3年内稳定，但吸湿或水溶液会产生分解，并随温度的升高而加快，如它的50%溶液放置6个月后，平均分子量下降30%。粉末暴露于光线下，易分解，最敏感的波长是200-240nm 的紫外线，波长增长，分解减少。（2）反应性：可进行多功能机化学反应和立体结构修饰。（3）溶解性：在水中少量溶解，在乙醇，其他有机溶剂及中性或pH 高于6.5的碱性溶液中几乎不容。（4）黏性和胶凝性，市一中黏度增加剂。

4.制法

(1)壳多糖的制法：将甲壳清洗干净，烘干，粉碎，以过量2molHCl溶液反应4-5h，

过滤，再以2molHCl溶液在0℃左右处理12-24h，便所含碳酸钙转化为氯化钙除去，过滤，水洗涤至中性，用过量的5%-10%氢氧化钠溶液处理3-4h，温度90-95℃，反复数次，除去残余的碳酸钙和一些磷酸盐、蛋白质和色素，最后以适量无水乙醇洗涤，减压干燥，可得白色固体。

(2)甲壳质的制法：热的浓碱溶液与壳多糖作用，分子上的乙酚基会慢慢脱掉生

成甲壳质。浓碱浓度为40%-50%氢氧化钠溶液，反应温度在110℃左右，反应时间Ih。反应后，过滤，以水洗涤至中性，经减压干燥后可得白色固体。

在脱乙酰化过程中，由于溶剂化作用，部分糖苷键会发生水解而导致分子量降低，为了避免大分子被破坏，可加硼氢化钠(1%)溶液或通氮等。

5.在药剂学中得应用

壳多糖和脱乙酰壳多糖是20世纪70年代开始进行应用研究的药用辅料，目前已被公认为很有发展前途的天然高分子化合物，各工业先进国家正在加快实用化的进程，壳聚糖已被收载入欧洲和英国药典。

文献中已报道的在药剂学中的应用有：

（1）．作为片剂的稀释剂，崩解剂，改善药物的生物利用度及压片的流动性、崩解性和可压性；例如王中彦等以甲壳素作为崩解剂，制备肝炎宁和穿心莲浸膏片，并与以淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及药提取液澄清过程中技术参数的确定，其中脱乙酰度关系到

微晶纤维素为崩解剂的片剂进行比较，结果表明，甲壳素的壳聚糖的溶解性、黏度、絮凝能力等性能。因此有必要建立崩解性能优于上述4种崩解剂。壳聚糖还有良好的粘性和药用辅料的质量标准，对其质量有明确的要求，包括性状、润滑性，可作为直接压片的赋型剂。

（2）．作为植人剂的载体，在体内具有可降解性；

（3）．控释制剂的赋形剂和控释膜材料；用作缓控释材料壳聚糖的安全和低毒，可生物降解，生物相容性好，使得甲壳素的脱乙酰产物，其毒性低可生物降解，可被体内组织中酶降解，具有良好生物相容性。因此甲壳素及其衍生物用微球在水和人工胃液中均具有显著的缓释作用。

（4）．微囊和微球的囊材；

（5）．抗癌药物的复合物，并且可作外科手术缝合线的材料，它在医药学、化妆品工业及工农业方面的优异性能和多种用途,已为工业界所瞩目。

（6）.用作复合药膜材料，甲壳素及其衍生物有较好的成膜性，成膜后有一定的韧拉性、柔软性、吸湿性，生物相容性好，无毒性。体内或覆盖在创伤表面，引起的生物组织反应小，且可被组织中的酶降解。在强酸性介质中壳聚糖膜不稳