药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳2011.5.18
姓 名 廖明阳 民 - 中国毒理学会
姓名 出生年月
廖明阳 1951.12
民族
汉
性别
男
籍贯
湖南
专 业 药物毒理
职务
职 称 研究员 党 派 中共党员
工作单位 军事医学科学院毒物药物研究所
1975.09-1987.05：，军事医学科学院毒物药物研究所， 实研
主
1987.06-1992.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 助研
要
1992.02-1998.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 副研，室副主任
2、 负责完成了近 100 项新药临床前安全性评价研究。先后主持或参加了多项国家自 然基金、863、973、国家科技支撑计划、国家重大新药创制专项和军队基金课题。 共获得四项军队科技进步二等奖。 主编或参编专著 11 部，公开发表论文 180 多 篇。培养研究生 33 名（其中博士 14 名）。享受国务院特殊津贴待遇。
简
1996.01 1996.10： 美国伯明翰大学药理毒理系
高级访问学者
历
1998.02-2004.02： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员，室主任
2004.02-现在： 军事医学科学院毒物药物研究所， 研究员 ，首席专家
对我国毒 理学学科 发展的主
要贡献
1、 从事药物毒理学和药物非临床安全性评价研究 30 多年。较早参加了在国内宣传和 实施 GLP 管理规范；率先在国内提出了“创新药物全程式安全性评价研究”思路； 最早在国内建立了创新药物早期毒性优化筛选系统，并采用毒理组学技术开展药 物毒作用机理研究；
廖明阳简历
廖明阳简历廖明阳，男，1950年12月生，湖南衡山人，医学硕士。
军事医学科学院毒物药物研究所研究员，博士生导师。
军事医学科学院药物安全评价研究中心首席专家，国家药品监督管理局新药审评专家和国家药品监督管理局GLP认证专家，享受国务院特殊津贴待遇。
1975年8月毕业于天津医学院（现天津医科大学）医学系，1987年7月于军事医学科学院卫生毒理学专业硕士研究生毕业。
1996年赴美国印地安那大学药理毒理系和美国礼来制药公司药物安全评价中心（GLP）高级访问学者。
主要学术兼职：中国毒理学会副理事长；中国药理学会药物毒理专业委员主任委员；中国环境诱变剂学会致突变专业委员会主任委员；全国实验动物标准化技术委员会委员；全国危险化学品管理标准化技术委员会化学品毒性检测技术委员会委员；毒理学杂志》副主编；中国新药杂志等国内多家学术刊物编委。
学科专业：药物毒理学；研究方向：新药临床前安全性评价；新药早期毒性优化筛选；药物毒理机制与再评价。
承担了多项国家863 、973和军队基金课题。
主编或参编专著8部，公开发表学术论文近150篇。
共获得军队科技进步二等奖四项。
近期发表的文章：Wang Q, Jiang Y, Wu C, Zhao J, Yu S, Yuan B, Yan X, Liao M. Study of a novel indolin-2-ketone compound Z24 induced hepatotoxicity by NMR-spectroscopy-based metabonomics of rat urine, blood plasma, and liver extracts. Toxicology and Applied Pharmacology 2006 (215) 71–82 Shichang,wu chunqi liao mingyang.NMR-spectroscopy-based metabonomic approach to the analysis of Bay41-4109, a novel anti-HBV compound, induced hepatotoxicity in rats，Toxicology Letters， 2007,173:161-167Ronghui Lei，Chunqi Wu，Baohua Yang，Huazhi Ma, Chang Shi, Quanjun Wang, Qiuxiu Wang,Ye Yuan,Mingyang Liao. Integrated metabolic analysis of nano-sized copper paticle-induced hepatotoxicity and nephrotoxicity in rats:A rapid in vivo screening method for nanotoxicity. Toxicl Appl Pharmol. 2008, 232,(2), 292-301。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
我国药物非临床实验质量管理的历史、现状与展望
看，这是一个从无到有 、从低到高、由浅入深、由松到严 的发展过程。药物非临床实验的规范管理还将随着我国新 药事业的发展 ，进一步加大监管力度，加快监管步伐，提
高监 管７－ 。 ｇ－ － ￣
也在 日 益提 高，其中数家机构评价研究工作的技术标准及
水平 已经 与国 际接 轨 。但 是对 安评机构 整体 发展 而 言，形
有的采用国产有检测标准的饲料和 垫料，但是有的机
采 用 国产无 检 测标 准的 垫料 ， 而机 构 内部 也 无检 测标
③实验技术标准不统一。有的安评机构采用的标准与
的安评 机构 所 用标 准相 差几 个年度 版 本 。这也 是 某些
机构提 出申请的资料未通过ｓＤ 审批 的原因之一；⑨ ＦＡ 管理标识不清，在规定的管理 时限内无法准确找到 实
ＧＰ Ｈ－ Ｌ Ｃ Ｔ Ｌ 、Ｗ ＯＧ Ｎ － ￣ 并颁 布新版 ＧＰ ０６ １月２ 日ＳＤ叉 Ｌ。２ ０年 １ ０ Ｆ Ａ
能坚持原则；②有的安评机构 的组织机构 不太健全，质量
保 证部 门人 员兼职 较 多，影 响 了质 量评价 的公 正Ｊ 本职 陛和 工作 的完整性 ； ③缺 乏合 理 的技术 梯 队。机构 整体 配备 的
Ｇ 人 ，符合 ＧＰ Ｌ 证 Ｌ要求 的 实验 室进 行 。否则 ，其 药品 注册
室，用走廊代替检疫室，或笼具空间不足 ，影响动物活动
等；⑤仪器陈旧，不能满足实验药物分析精度的要求；⑥
全 员培训 不 够。选 用的教 材知 识结构 不合 理 ，选 择 的教员
申请将不予受理 ”
１ ＯＪ 中国处方药 ２ １ ． ０１１ ００ ８ １ ． ０ ＇ ０ ４
资深研究人 员较 少，专家跨领域带学生现象普遍，由于知
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
药研发临床前安全性评价
生物制品
小分子化合物
*
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*
鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照
遗传毒性（致突变）研究
生殖毒性研究
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致癌性研究
创新药
小鼠肿瘤诱发试验
短期致癌试验
TWO
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
动物
阴性对照组
给药途径
判断安全范围
*
急性毒性研究
最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
尿液分析指标：9项（非啮齿类）
体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）
组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）
恢复期
*
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
药品非临床安全评估
药品非临床安全评估
药品非临床安全评估是指在动物实验前，对药物候选化合物进行的一系列非临床研究以评估其安全性。
这些研究主要包括体外研究和体内动物研究。
体外研究包括药物的化学性质评估、体外代谢研究、药物相互作用研究和药物安全性筛选。
这些研究主要通过体外实验进行，通过评估化合物在体内的药物代谢和药物相互作用情况，预测其在体内的药效和药物相互作用效应。
体内动物研究是药物非临床安全评估中的主要环节，主要通过动物实验来评估药物的毒性、药代动力学和安全剂量。
这些研究包括急性毒性研究、慢性毒性研究、生殖毒性研究和致癌性研究等。
动物实验可以评估药物在不同剂量下对动物的毒性反应，通过测量药物在体内的分布、代谢和排泄情况，预测其在人体内的动力学和安全性。
通过药品非临床安全评估，可以评估药物候选化合物的安全性，确定有效剂量范围，并制定下一步的临床实验计划。
这对于保证药物研发的科学性和安全性非常重要。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价近年来，随着医学科学的不断发展，新药的研发成为了许多科学家和医药企业的关注焦点。
然而，仅仅通过临床试验来评估新药的疗效是不够全面和准确的。
因此，非临床药效学研究显得尤为重要。
本文将介绍新药的非临床药效学研究的重要性以及客观评价的方法。
首先，我们需要理解什么是非临床药效学研究。
非临床药效学研究是指在动物模型中对新药进行测试和评估，以研究其药物作用和药理特性。
这些模型可以是小鼠、大鼠、猴子等动物，通过观察其生理和行为反应来评估新药的效力和安全性。
通过非临床药效学研究，可以在临床试验之前发现潜在的问题，减少不必要的临床试验失败率。
非临床药效学研究的一个重要目标是了解新药的药理特性。
药理学是研究药物和生物体之间相互作用的学科，通过研究药物的药代动力学和药效学来揭示药物的作用机制和效果。
药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效学研究药物对生物体的效应。
除了了解药物的药理特性，非临床药效学研究还可以评估新药的安全性和毒副作用。
在进行非临床药效学研究时，科学家会对动物进行细致观察，评估新药引起的任何不良反应或毒副作用。
这些观察和评价的结果可以帮助科学家确定新药的安全使用剂量范围，并识别潜在的有害效果。
通过及早发现和评估药物的毒副作用，可以有效避免潜在的危险，保护患者的健康和安全。
为了客观评价新药的疗效，非临床药效学研究还需要使用适当的方法和指标。
其中，最常用的方法之一是构建合适的动物模型。
动物模型需要具备与人类疾病相似的特征和生理反应，以确保研究结果的可靠性和推广性。
在建立动物模型时，科学家会尽可能地模拟人类疾病的病理过程，并使用相关的生物标志物来监测和评估新药的疗效。
此外，非临床药效学研究还可以利用先进的分子生物学和遗传学技术，来探索新药的作用机制。
通过研究新药对细胞信号传导途径的影响或对特定基因的调控，可以深入了解新药的药理作用和治疗机制。
这种深入研究提供了更准确的数据和信息，为新药的疗效评价提供了更坚实的依据。
中药新药临床研究中存在的问题
美国FDA的药品审评和研究中心 简称 的药品审评和研究中心(简称 美国 的药品审评和研究中心 简称CDER) 非常重视新药的研究阶段， 非常重视新药的研究阶段，注重保护受试者的 权益，确保临床研究申报材料的科学性、 权益，确保临床研究申报材料的科学性、真实 完整性，除了“随机、盲法、对照” 性、完整性，除了“随机、盲法、对照”的原 则以及GCP的有关规定外，CDER对临床研究 的有关规定外， 则以及 的有关规定外 对临床研究 基地、医院的审评委员会、研制单位、 基地、医院的审评委员会、研制单位、临床研 究督察员(Monitor)和合同研究中介机构 和合同研究中介机构(CRO) 究督察员 和合同研究中介机构 进行不定期的现场实地核查。因此， 进行不定期的现场实地核查。因此，中药新药 的有效性、安全性、质量可控性3个方面是今 的有效性、安全性、质量可控性 个方面是今 后新药研发工作的重中之重。 后新药研发工作的重中之重。
小结
总之，中药规范应用还存在不少的问题， 总之，中药规范应用还存在不少的问题， 有的甚至是较严重的问题｡其中， 有的甚至是较严重的问题｡其中，有法规 及管理方面的问题，有市场流通的问题， 及管理方面的问题，有市场流通的问题， 也有使用环节的问题｡ 也有使用环节的问题｡这些问题的存在都 给中药在临床的规范应用带来不少障碍， 给中药在临床的规范应用带来不少障碍， 同时使中药的临床疗效和用药的安全性 受到极大的威胁｡ 受到极大的威胁｡望有关部门和同仁共同 努力， 努力，让中药在临床的规范应用尽快变 为现实｡ 为现实｡
中药新药际 接轨，遵循国际临床疗效判定标准， 接轨，遵循国际临床疗效判定标准，实 事求是，以疗效为中心， 事求是，以疗效为中心，改变临床试验 与国际规范脱节的局面。 与国际规范脱节的局面。
新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价_朱家谷
学报Journal of China Phar m aceuticalUn i v ersity 2008,39(4):373-375新药评审技术新药研究中的非临床药物依赖性研究与评价朱家谷*,宁可永,刘炳林(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)摘 要 药物依赖性试验是评价一个药物可能被滥用潜力的重要手段,本文简要介绍了药物依赖性的研究与评价方法,并通过我国新药研究现状,分析了申报资料中存在的问题,介绍了当前新药申报过程中对药物依赖性研究的相关要求。
关键词 新药;药物依赖性;研究与评价中图分类号 R969 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2008)04-0373-03Investigati o n and apprai s al of non-c lini c al drug dependence i n ne w drug deve l o p mentZ HU Jia-gu*,N I N G Ke-yong,LI U B i n g-li nCenter for D rug Evaluation,S t a te Food and D rug A dm i n istration,Beijing100038,ChinaAbstr act I nvesti g anti o n and appraisal of drug dependence is an i n tegral link of assessi n g t h e potential o f dr ug to be abused.This article introduced the i n vesti g ation and eval u ation m ethods i n volved i n dr ug dependence in brie,f and analyze the proble m s i n the sub m itted data and the status quo i n the ne w drug developm en.t I n addition,the re levant require m ents for assessi n g drug dependence i n the ne w drug application process w ere i n tr oduced.Key wor ds ne w dr ugs;drug dependence;i n vesti g ation and appraisal药物依赖性是指药物与机体长期相互作用,使机体在生理机能、生化过程和/或形态学发生特异性、代偿性和适应性改变的特性,停止用药可导致机体的不适和/或心理上的渴求。
创新药物的非临床研究与生物制药开发
创新药物的非临床研究与生物制药开发随着科技的不断进步和人们对健康需求的不断增长，药物研发已成为现代医药领域的重要任务之一。
而在药物的开发过程中，非临床研究和生物制药开发起着重要的作用。
本文将深入探讨创新药物的非临床研究和生物制药开发的关键步骤和技术。
首先，我们将介绍创新药物的非临床研究。
非临床研究是指在临床试验之前通过体外和体内实验来评估药物的活性、药效和安全性。
这个阶段的目标是对药物候选进行全面的评估，以决定是否继续进行临床试验。
非临床研究通常包括药代动力学、药效学、安全性评估和毒理学研究等方面。
药代动力学研究是非临床研究的重要组成部分。
它通过对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程进行研究，评估药物在人体内的动力学特征。
药代动力学研究可以帮助研究人员了解药物的药物代谢途径、半衰期和药物相互作用等关键信息，为进一步的临床试验提供有力的依据。
在药效学评估中，研究人员需要确定药物的目标，验证药物对目标的选择性和亲和性，并评估药物对细胞、组织或动物模型的活性。
药效学评估可以帮助研究人员了解药物的有效剂量范围、药效的持续时间和药物的作用机制等重要信息。
安全性评估是非临床研究的关键环节。
研究人员需进行各种安全性评估，包括急性毒性、慢性毒性、生殖和发育毒性、致突变性和致癌性评估等。
安全性评估的目标是评估药物对动物模型和人体的安全性，为临床试验提供可靠的安全性预测。
此外，非临床研究还包括毒理学研究。
毒理学研究用于评估药物对生物体的毒性反应，包括药物的毒性机制和毒副作用等。
毒理学研究可帮助研究人员确定药物的安全用量、适应症和用药禁忌等重要信息。
接下来，我们将关注生物制药开发的关键步骤和技术。
生物制药是利用生物技术方法生产药物，并且与传统的化学制药不同，生物制药是通过使用重组DNA技术或生物体的细胞来合成药物。
生物制药的开发流程通常包括以下步骤：选择目标蛋白、克隆基因、表达蛋白、纯化蛋白、药物发现和开发。
在选择目标蛋白的阶段，研究人员根据疾病机制和临床需求，选择适当的蛋白作为药物的靶标。
新药的非临床安全性评价
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
药物非临床安全性评价
药物非临床安全性评价药物的非临床安全性评价是指在药物研发的早期阶段，通过实验室、动物模型和体外试验等手段，对药物的毒理学、药理学、药代动力学等方面进行评估，以评估药物的潜在毒副作用和安全性。
非临床安全性评价主要包括以下几个方面的内容：1.毒性研究：毒性研究是药物非临床安全性评价的核心内容之一、通过短期和长期毒性研究，评估药物对动物体内器官、组织和生理功能的潜在毒副作用。
短期毒性研究主要包括急性毒性研究和亚慢性毒性研究，长期毒性研究则针对药物长期应用可能引发的慢性毒性效应进行评估。
2.药代动力学研究：药代动力学研究旨在确定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学过程，从而评估药物在体内的药代动力学特征和可能的药物相互作用。
药代动力学研究对于确定药物剂量、给药途径和给药频次等方面具有重要意义。
3.药物相互作用研究：药物相互作用研究用于评估药物与其他药物、食物、饮料等物质之间的相互作用。
通过体外和体内试验，评估药物的相互作用对药物疗效和安全性的影响，以指导合理用药和避免药物相互作用带来的潜在风险。
4.基因毒性研究：基因毒性研究目的是评估药物对基因组的潜在致突变作用和基因毒性效应，以评估药物的遗传毒性风险。
基因毒性研究主要包括细菌突变试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验等。
5.安全药理学研究：通过对药物的作用靶点、药效学特征和药理学安全性进行研究，评估药物对生理功能的影响和可能引发的不良反应。
安全药理学研究有助于确定药物的靶向性和选择性，避免对非靶向组织和靶向器官的潜在毒副作用。
总之，药物的非临床安全性评价是药物研发的重要环节之一、通过毒性研究、药代动力学研究、药物相互作用研究、基因毒性研究和安全药理学研究等手段，可以全面评估药物的潜在毒副作用和安全性，为药物的临床应用提供科学依据。
X4 廖明阳-2014-10-29昆明-新药研发中的风险管理-廖明阳
靶
新基因/新功能
设计
标
新靶标
制备/分离
研
筛选模型
筛选样品库
药
究
物
发 现
筛选 先导物
研 发
研
究
临床前候选物
临 质药药 安制工
阶 段
床 前 研
量效代 控评评 制价价
全剂艺 评研研 价究究
的
究
临床候选新药
风
临床研究
险
产
业
化
研
究
临床研究 新药证书 产业化/GMP论证 新药上市
多阶段性 多因素性 不确定性 无预测性 易突发性
风险识别：用感知、判断或归类的方式对现实的和潜在的风险 性质进行鉴别的过程。
发现和甄别阶段的决策风险。如市场需求、项目可行性研究与论证、计划制
定等方面。
临床前研究阶段的技术风险和药物本身固有的风险。如技术不成熟、技术
难度大、复杂等方面；药物本身风险表现在初筛后安全系数低、稳定性不好等 方面。
问题查询 必要时，对药品进行安全风险的再评价 制定并实施风险最小化计划，分析已知人群的风险/效益比 必要时，召开相关专家咨询会议，综合所有资料、信息和专
家意见，提出风险管控方案。
建立我国药品风险管理的新模式
风险管理融入药品研发、生产、流通和使用全过程， 体现风险管理的控制职能，
---预先控制： 建立各项必要准入制度 建立药品审批上市技术规范标准和药品 上市前检验标准
新药研发过程中的风险管理（3）
风险应对：是指采取各种措施和方法,减少或消灭风险事件发 生的各种可能性,或减少风险事件发生时造成的损失。
首先分析风险的要素： 然后采取风险应对措施
中药新药非临床安全性研究和评价的思考
中药新药非临床安全性研究和评价的思考岑小波;韩玲【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2016(30)12【摘要】Safety,efficacy and quality control are the three essential elements for drugs,including traditional Chinese medicine(TCM). Currently,rapid development of life sciences,medicine and phar⁃macy provides new prospects for TCM. Considering the long history of TCMapplication,modern phar⁃ macology and toxicology, global standards and expectations on the safety of TCM, how to evaluate the safety of TCM scientifically has become a key to the research and development of TCM. This review aims to discuss current technical requirements of non-clinical safety study of TCM as well as the challenges.%安全、有效和质量可控是药物的三大基本要求，中药也不例外。
在当前生命科学、医学和药学迅猛发展的时代，中药也迎来发展的崭新时代。
面对中药悠久的文化沉淀、现代药理毒理学、当代相关国际技术法规以及人们对药物安全性的期待，如何科学合理地研究评价中药尤其是复方中药，已成为中药研发的一个关键。
本文主要阐述当前中药非临床安全性研究的技术要求，重点分析复方中药非临床安全性研究的技术难点与特点。
新药的非临床药效学研究和客观评价
新药的非临床药效学研究和客观评价随着药物研发技术的不断进步，新药研究成为各制药公司争相追求的目标。
然而，在新药上市前必须经历严格的非临床药效学研究和客观评价过程，以确保药物的安全性和有效性。
本文将详细介绍新药的非临床药效学研究和客观评价的重要性以及常见方法和技术。
一、非临床药效学研究的重要性非临床药效学研究是新药研发过程中不可或缺的环节。
其主要目的是评估新药在体外和动物体内的药物代谢、药理学效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
通过非临床药效学研究，可以预测新药的疗效和毒性，从而筛选出有潜力和安全的药物候选者，减少临床试验的风险和成本。
二、非临床药效学研究的常见方法和技术1. 体外试验：体外试验是指在离体环境中对新药进行评估，主要通过细胞培养和体外药物代谢实验进行。
其中，细胞培养实验可以评估新药对靶细胞的效应，包括细胞毒性、增殖抑制等。
体外药物代谢实验则可以评估新药在体外的代谢动力学和代谢产物。
2. 动物试验：动物试验是非临床药效学研究的重要环节，主要通过动物模型对新药的药理学效应和毒性进行评估。
常用的动物试验包括小鼠、大鼠、狗等动物模型。
通过观察新药在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄等生物药剂学特性，评估其安全性和有效性。
3. 客观评价指标：客观评价指标是非临床药效学研究中用于判断药效和药物安全性的量化指标。
常见的客观评价指标包括生物活性测定、药物浓度测定、组织学检查等。
这些指标可以帮助研究人员快速准确地评估新药的作用和反应。
三、客观评价的重要性客观评价是非临床药效学研究的核心环节之一，其目的是量化和判断新药的药效和安全性。
客观评价可以排除主观因素的干扰，提供客观可靠的数据依据，为决策和进一步研究提供参考。
同时，客观评价还可以加快药物研发的进程，减少不必要的资源和时间浪费。
四、总结新药的非临床药效学研究和客观评价是药物研发不可或缺的环节，它们可以评估新药在体外和体内的药物代谢、效应和安全性，为进一步的临床试验提供可靠的数据支持。
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早期可预测性
人体相关性：注意量化（毒代暴露量）
利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
新药临床安全性再评价的目的
临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。 临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究 寻找解毒药物。
已审批药物的副作用与从市场撤出举 例（1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药物 Enkald恩卡尼 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症 调节血脂药 降低胆固醇 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎 出血性休克 横纹肌溶解/致死
Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield Renzulin Propulsid Lotonex Phenylpropanolamine baychlor
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。 1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名 反应停1957年首先在德国作为镇静安眠剂 应用于妇女的妊娠呕吐。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后风险的主要来源
已知风险 无法避免的 可避免的 用药错误
药品缺陷 仿冒制品
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
可预防的AEs
损伤或死亡
不同的问题，应给予相应的解决方法 －上市后监测与安全性再评价
James Nickas, Pharm.D Genentech
其他的不确定因素 潜在的、未知的风险 缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间 的相互作用等。
毒理学研究
全身用药毒性 局部用药毒性
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发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 的
了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护 措施、保证受试者用药安全
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观 察到与人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生 海豹肢畸形儿。 反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。
全程式药物安全性评价新模式介绍
新药发现阶段药物安全性评价
新药临床前阶段安全性评价
新药临床研究阶段安全性再评价
新药上市后安全性再评价
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
药物临床前阶段的安全性评价
GLP－国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。
1. 提高药品非临床研究的质量； 2. 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 3. 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国 家间相互认可； 4. 保证人民用药安全，为人类健康服务。
2000
Renzulin Propulsid Lotonex
Phenylpropanolamine baychlor
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
出血性休克 横纹肌溶解/致死
2001
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
2000
2001
安全性因素对药物研发的影响
药物撤出市场的原因
人体药代试验不恰当
总撤出的百分率
39
临床缺乏疗效
动物毒性试验 人体副作用
30
11 10
经济因素
其他
5
5
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡 临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
生态学研究
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕 服用反应停，可引起不同的畸形 停经后34一38天服药 无耳畸形与颅神经的畸形 停经后36一45天服药 心脏与血管的畸形 停经后38一47天服药 缺臂、短脚 停经50天后服药 不会引起畸形 近经研究证实： 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性 分子中的一种，另一种分子是安全的。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
临床前药物安全性评价的主要内容
单次给药毒性试验（急性毒性试验） 重复给药毒性试验（长期毒性试验） 遗传毒性试验 生殖毒性试验 安全性药理学试验（一般药理学） 致癌性试验 药物依赖性试验 特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 免疫原性试验 毒代动力学实验
药物研发中的非临床安全性研究
廖 明 阳
军事医学科学院度物药物研究所 国家北京药物安全评价研究中心
20110518
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位
全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用
综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药
方案
综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之
间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物上市后再评价的目的
新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太 窄、用药对象条件控制太严 药物副反应与安全性的关系 副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、 致癌、致突变、致畸作用 老药的毒、副作用研发成新药的可能性 反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素 药物再评价与药物命运的关系 限制与撤出使用、医疗事故判断的依据
2007年10大药物不良反应事件回顾
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
非临床安全性评价全过程 质量管理
药物相关的GXP管理
GCP/GLP 药品研制
GMP
药品生产
GSP 药品流通
GUP
药品使用
药品审评
GRP
GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Using Practice GUP-Good Using Practice
创新药物的基本要求
稳定
质控 有效
安全
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
20世纪重大药害事件
甘 汞： 醋 酸 铊： 氨基比林： 磺 胺 酏： 非那西丁： 碘二乙基锡：
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-）
年份 1991 1992 1998 1999 药 Enkald恩卡尼 物 上市４年 适应症/分类 抗心律失常药物 抗菌类药 降血压药/钙通道抑制剂 止痛药 抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗 副作用 作用于心血管，突然死亡 肾损伤 致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤 肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻 Temafloxacin替马沙星 Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) Tronan严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏 Rotashield