急性缺血性脑卒中的治疗进展

急性缺血性脑卒中的治疗进展自1995年〔1〕以来，静脉内给予重组组织型纤溶酶原激活剂（rt PA）治疗急性缺血性脑卒中（AIS）成为首选。

但其作用不理想，同时由于其较短的治疗时间窗和禁忌证、并发症，使得接受治疗的患者的选择范围较窄。

美国的许多地区，只有4%～15%的患者在AIS发病3 h内接受rt PA治疗。

这就要求新的治疗方法和药物的出现，扩大治疗时间窗。

随着对AIS发生的病理生理机制的更深认识，急性期治疗药物的发展，AIS的治疗发生了很大的变化。

1 静脉内溶栓1.1 AIS发作3 h内静脉内溶栓治疗AIS发作3 h内静脉内给予rt PA溶栓治疗的有效性，已经被世界上多个国家的研究机构进行的很多临床随机试验或临床后试验证实〔1～3〕。

在NINDS研究中，发病始到给予rt PA治疗的平均时间为1.5 h，7%的患者可完全康复〔1〕。

但是症状性出血危险却由对照组0.6%到治疗组6%，即提高了10倍。

神经症状严重的患者更容易出现二次症状性出血，但是这些患者如果不给予溶栓治疗，其预后更差。

多项研究显示越早进行溶栓治疗的效果越好。

在发病3 h之后进行治疗的出血危险相对增高。

美国和大部分欧洲国家赞成静脉内rt PA治疗AIS的剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，同时已建立相对成熟的适应证及禁忌证使用指南。

1.2 静脉内溶栓的局限性rt PA和纤溶酶原很难到达大栓子的内部。

一些栓子有几个厘米长，静脉内给予的药物只能作用到其表面的头尾端。

血管造影的早期研究显示静脉内给予rt PA治疗的再通率与血栓栓塞的位置有关。

大栓子多存在于脑部血管树的近端。

颈动脉上段的再通成功率为10%，大脑中动脉（MCA）为25%，而MCA末梢为45%。

最近更多的研究在经颅多普勒（TCD）和MRI造影的帮助下证实有类似的发现〔4〕。

越是近端栓塞的患者其脑卒中的症状越严重。

一些通过静脉给予rt PA治疗的患者，其血流再通只是暂时的，在戏剧性的好转数小时后又出现更严重的症状。

1.3 超声辅助的静脉内溶栓超声的能量可以加大溶栓药物的作用。

其机制包括可以促进药物或纤溶酶原渗入栓核，可逆性的改变纤维蛋白的结构，使rt PA与纤维蛋白的结合增多。

在CLOTBUST研究中，126名脑卒中患者在发病3 h内静脉内溶栓后，接受持续的TCD超声作用，同时设立对照组。

超声组的MCA完全再通率或治疗2 h后的临床改善率几乎发生了倍增。

最近Molina等〔5〕证明TCD促进溶栓的作用可以通过注射纳米微泡进一步增强。

在给予rt PA治疗的同时联合应用TCD（2 MHz）和微泡可使接受治疗的患者的MCA早期完全再通率达到55%。

TCD（2 MHz）超声通过相对较薄的颞骨窗到达Willis环，仅使相对少量的脑组织暴露在超声中。

这使技术上很难达到目标血管，并且颞骨将吸收去大量能量。

Daffertshofer等〔6〕研究使用300 KHz 的超声，可以有效的穿透骨质并使整个大脑暴露在超声中。

但是，36%的rt PA和超声治疗组的患者发生了出血。

聚焦超声，加用或不加用微泡治疗Willis环栓塞的治疗被认为具有很好的发展前景，可以加强静脉内溶栓药物的作用。

2 静脉rt PA溶栓失败后的动脉内消融由于近脑大静脉内溶栓成功率较低，研究者转而在静脉治疗失败后加用动脉内溶栓，以加快药物分布，提高再通率。

动脉内治疗需要一名特殊训练的医师，一支血管造影小组和一个导管介入室。

在EMS Bridging研究28中，35名AIS患者在发病3h内随机接受低剂量rt PA（0.6 mg/kg）或安慰剂治疗，所有的患者随即进行血管造影检查，如果栓子可见，给予动脉内rt PA治疗。

治疗组较安慰剂组的完全再通率显著提高，两组的症状性出血率相似。

然而，远期预后却差别不大，在治疗组发现有着更高的死亡率。

IMS研究〔7〕给予患者静脉内rt PA 0.6 mg/kg，随后进行了脑血管造影，造影显示有动脉阻塞病变的患者再给予22 mg rt PA动脉内灌输，给药时间不少于2 h。

到静脉内治疗和动脉内治疗的平均时间分别为140和212 min。

因为没有对照组，结果与仅给予静脉内rt PA治疗的NINDS试验结果对照，患者基线状况相似。

在IMS研究中有更多的患者的预后更好，3个月的死亡率更低。

症状性颅内出血率在两个试验中无显著差异。

一项大型相关Ⅲ期试验IMS Ⅲ正在进行中。

3 其他治疗3.1 机械性再通和Merci栓子取出装置除了药物消融治疗，一些机械治疗装置也在研究中。

这与应用于心肌梗死的PTCA经验积累相平行。

Merci取栓器已经在141名AIS患者包括基底动脉、MCA或颈动脉上段的栓子取出中应用〔8〕。

在这项试验中，其治疗时间窗延长到发病后8 h，在治疗的患者中有48%血管获得再通。

然而，有7.1%临床出现严重并发症，7.8%发生了症状性颅内出血，但获得再通的患者比未再通的患者的90 d预后要好。

基于该研究结果，Merci取栓器已获美国FDA批准治疗AIS。

另一项可以在动脉内溶栓后立即使用的血管内技术是急性颅内支架装置，它可以在栓子中间直接造出内腔。

Levy等〔9〕发表的病例回顾性资料，分析了两个中心包括化学溶栓和机械取栓失败后进行支架治疗的19名患者。

治疗的平均时间为(210±160) min。

治疗取得了很高的再通率（79%），而仅有一例出现症状性颅内出血。

3.2 神经影像在再通治疗中的应用急诊脑影像检查对AIS患者有否颅内出血的评估至关重要。

无对照CT扫描已经广泛用于诊断早期脑卒中患者的缺血变化。

在前循环出现的大损伤变化可以在发病后几小时即可发现。

在过去的10年里，弥散加权成像（DWI）和脑灌注加权成像（PWI）已经用于分辨缺血坏死区与缺血半影区〔10〕。

PWI还可以帮助选择出发病超过3 h，但仍有溶栓指征的患者。

3.3 神经保护剂的应用除了上述的再通或促进再灌注的方法，其他临床常见的治疗包括神经保护，抗凝和抗血小板聚集。

如，自由基清除剂NXY 059表现了很好的神经保护前景。

根据Lees等〔11〕进行的Ⅲ期试验，NXY 059可以显著改善90 d的预后。

根据美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）和Barthel 指数的标准认为对神经症状缺损和日常生活能力的改善没有显效。

有趣的是，Lees等发现在给予静脉内溶栓后，NXY 059可以显著减少rt PA引起的颅内出血。

胞二磷胆碱是另外一种神经保护剂，是一种卵磷脂前体，其作用机制假说很多，主要的有促进膜磷脂的合成。

最早的随机安慰剂对照试验认为胞二磷胆碱可改善脑卒中后症状，但一项Ⅲ期试验没得到有利的证据。

另一Ⅲ期试验正在进行中。

延缓缺血半影向坏死进程的药物可以加强再灌注的作用，如果能够在超急性期即可安全有效使用则更受欢迎。

高剂量的镁制剂和高浓度氧的治疗正在试验研究中。

3.4 抗凝和抗血小板制剂的应用在应用低分子量肝素（LMWH）的TOAST试验〔12〕和应用皮下给予肝素的国际脑卒中试验〔13〕得出否定的结果后，抗凝治疗在AIS中应用较少。

肝素多限制用于有着较高的心血管系统血栓的危险的TIA或小梗死的患者，如严重的动脉切开或CT血管造影（CTA）和磁共振血管成像技术（MRA）显示血管有严重狭窄。

香港的一项重复试验中发现LMWH对AIS有益。

但对合并心房纤维颤动的患者无益〔14〕。

近来，Camerlingo等〔15〕报道了一项静脉内给予肝素和安慰剂的对照研究，共418名在发病3 h以内的大脑半球非腔隙性梗死患者。

肝素组观察到至90 d时，自理能力改善的患者比例要远远高于对照组。

然而，症状性出血的比率也由对照组的1.4%上升到肝素组的6.2%。

这一研究结果提示我们这一老药可在限制治疗时间窗的情况下考虑使用。

AIS应用抗血小板治疗的益处在两个大型试验IST〔13〕和CAST〔16〕中得到证明。

这两个研究发现，在脑卒中后48 h内给予口服阿司匹林可以减少早期复发的危险，并略可改善预后。

另一抗血小板制剂，血小板GPⅡb/Ⅲa拮抗剂阿昔单抗，正在试验，然而Ⅲ期试验过早的终止了。

3.5 干细胞移植治疗直到最近脑细胞再生的概念被人们接受后，干细胞基础上的治疗才得以发展。

Kondziolka等〔17〕进行了一项前瞻研究，他们给18名脑卒中患者脑内移植了来自人NT 2畸胎瘤细胞系的神经细胞。

虽然有些患者病情大有改善，但对照主要判效指标未能找到认为有益于运动神经元功能的有力证据。

干细胞移植的局限性包括，它需要特殊准备的干细胞和移植手术。

而且，还有移植排斥和肿瘤生成的可能。

因此，一项刺激内源性干细胞的研究正在进行。

在各种干细胞刺激因子中，粒细胞集落刺激因子（G CSF）已经在急性脑卒中患者中检测。

Shyu等〔18〕发表的一篇前瞻研究报道，10名MCA 急性脑卒中患者在发病7 d内随机给予G CSF或安慰剂治疗。

根据NIHSS、ESS、EMS 和Barthel指数等量表，对基线并随访12月观察，治疗组神经功能恢复更好。

虽然只是初步研究，但这一证据提示G CSF的可利用性。

Ⅱ期试验正在进行中。

4 小结ASI患者的治疗正在进行着变革。

反映脑病理变化的临床试验数据和神经影像信号显示，在采取及时的再灌注治疗后可以避免病情的恶化。

目前，rt PA静脉内溶栓对发病3 h内的AIS仍是最有效，应用最广泛的方法。

提高动脉再通的溶栓技术包括动静脉内联合溶栓，超声辅助溶栓，动脉内栓子取出/消融装置。

新的溶栓剂和神经保护剂也已崭露头角。

先进的神经影像技术为分辨在发病6～9 h后仍可进行溶栓的患者中起了重要作用。

已经建立的有组织的脑卒中治疗单元，从急救转送到康复锻炼，大大减少了死亡率，改善了临床预后。