TLRs介导的RNA病毒识别及固有免疫应答解析
泛素连接酶TRIM在固有免疫信号通路中的研究进展
泛素连接酶TRIM在固有免疫信号通路中的研究进展张洪海;张磊【摘要】固有免疫系统通过模式识别受体(PRRs)识别病原入侵微生物保守的病原体相关分子模式(PAMPs),通过一系列的信号转导,诱导炎性细胞因子及I型干扰素的表达.大量的研究表明泛素化在固有免疫信号通路中发挥重要作用.泛素连接酶TRIM(The tripartite motif)属于E3泛素连接酶家族,研究表明其在机体固有免疫反应中发挥重要作用.总结了TRIM家族在Toll样受体(TLRs)、RIG-I样受体(RLRs)以及DNA受体介导的固有信号通路中的功能及其相关分子调控机制,为固有免疫信号通路调控提供新的认识.【期刊名称】《生物学杂志》【年(卷),期】2018(035)002【总页数】4页(P77-80)【关键词】固有免疫;TRIM;信号转导【作者】张洪海;张磊【作者单位】山东大学基础医学院,济南250012;山东大学基础医学院,济南250012【正文语种】中文【中图分类】Q55固有免疫是机体抵抗病原体入侵的第一道防线。
固有免疫应答主要是通过固有免疫细胞的PRRs包括TLRs、RLRs以及DNA受体，识别病原生物的PAMPs，启动一系列信号转导通路，从而诱导炎性细胞因子及I型干扰素的表达，进而启动炎症反应和适应性免疫反应。
蛋白泛素化是指泛素分子在一系列酶包括El泛素激活酶，E2泛素结合酶以及E3泛素连接酶作用下，对靶蛋白进行特异性修饰的过程。
研究表明，蛋白的泛素化修饰在机体的固有免疫应答中发挥重要作用。
TRIM属于E3泛素连接酶的一个家族，在人类中包含70多个成员，结构上高度保守。
TRIM家族涉及多种的生物学过程，比如细胞凋亡、细胞分化、发育、肿瘤发生等。
近年来研究表明，TRIM家族参与天然免疫特别是抗病毒天然免疫调控。
本文主要对TRIM家族在天然免疫信号转导方面新的研究进展进行简要综述。
1 TRIM家族蛋白结构TRIM家族在结构上高度保守，从N端到C端3个保守的结构域依次是RING结构域(RING domain)、1个或2个B-box结构域(B-box domain)、一个卷曲螺旋结构域(Coiled-coil domain)，此外该家族还具有一个可变的C-末端，因此TRIM 家族也称为RBCC家族。
参与固有免疫应答的细胞
模式识别受体（Pattern recognition receptors， PRRs）
固有免疫细胞表达一类非克隆性分布、可识别一 种或多种PAMP的识别分子。
生物学特征：（1）表现为较少多样性；（2）非 克隆性表达，即来自不同组织的同类固有免疫细 胞（如单核巨噬细胞）均表达相同的模式识别受 体，具有相同的识别特性；（3）能够介导快速的 生物学反应，无需细胞增殖。
第三步，吞噬体向细胞内部运动，与溶酶体融合 形成吞噬溶酶体，随即在多种溶酶体水解酶作用 下对病原体进行消化处理，其机制包括氧依赖性 途径和氧非依赖性途径两类
最后，吞噬溶酶体内的消化后产物通过胞吐 （exocytosis）作用被清除至细胞外，与此同时， 具有免疫原性的肽类物质则与MHC分子结合形成肽 -MHC复合物，表达于细胞表面，提呈给不同的T细 胞亚群。
巨噬细胞对病原体等的杀伤消化和清除
1、氧依赖性杀菌系统及其作用
（1）反应性氧中间物（ROI）系统 呼吸爆发——生成超氧阴离子（O2-）、OH-、H2O2、 1O2（单态氧）。
（2）反应性氮中间物（RNI）作用系统
巨噬细胞活化后，诱导iNOS，生成NO，对细菌和 肿瘤细胞具有杀伤和细胞毒性作用。
2、氧非依赖性杀菌系统及其作用
单核细胞约占外周血白细胞总数的3%，它们在血 液中仅停留8小时左右，然后穿过毛细血管内皮， 迁移到不同的组织，分化成为组织特异性的巨噬 细胞，寿命可达数月至数年。
巨噬细胞几乎分布于机体的各种组织中
一部分巨噬细胞定居于组织器官中成为组织特异 性的巨噬细胞并被赋予特定的名称，例如肺中的 肺泡巨噬细胞，结缔组织中的组织细胞，肝中的 枯否细胞，骨组织中的破骨细胞，肾中的肾小球 系膜细胞，脑组织中的小胶质细胞。
toll-like receptor 信号通路的关键基因 -回复
toll-like receptor 信号通路的关键基因-回复关于toll-like receptor 信号通路的关键基因导言：Toll-like receptors（TLRs）是一类在免疫系统中起关键作用的受体蛋白。
它们通过识别和结合细菌和病毒等外源性分子（诱导物），激活免疫细胞，并引发一系列免疫反应。
TLRs信号通路中的关键基因起着调控和调节这些免疫反应的重要作用。
本文将逐步回答（tolllike receptor 信号通路的关键基因）这一主题，并分析其对免疫系统的重要意义。
第一部分：TLRs信号通路的基本概念和重要性首先, 让我们先了解一下TLRs信号通路的基本概念。
TLRs是以Toll受体为蓝本，在脊椎动物中发现的一类受体蛋白。
它们主要存在于免疫细胞表面，例如巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等。
通过与病原体或其他外源性分子结合，TLRs能够识别和警报免疫系统。
这个能力使得TLRs成为免疫应答的关键调节因子。
TLRs信号通路的重要性不容忽视。
当TLRs与其诱导物结合后，它们会启动一系列信号转导过程。
这些信号转导过程通过激活多个细胞途径（包括核因子κ-轻链增强子激活蛋白（NF-κB）途径和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径等），产生多种细胞因子和炎症介质。
这些细胞因子和炎症介质进一步引发免疫反应，包括炎症反应、特异性免疫应答和抗病原体反应。
因此，TLRs信号通路对维持机体免疫功能至关重要。
第二部分：TLR信号通路中的关键基因然后，让我们来详细了解TLR信号通路中的关键基因。
根据研究结果和实验证据，我们可以确定一些基因在TLR信号通路中起着关键作用。
1. Toll样受体（TLR）基因家族：TLR基因是TLRs信号通路中最核心的基因家族。
哺乳动物中已经鉴定出11种TLR基因。
每种TLR具有不同的识别特异性和识别结构，从而使得它们能够识别不同种类的病原体。
例如，TLR4可以识别脂多糖、TLR2可以识别细菌脂类等。
参与固有免疫应答的细胞
（1）甘露糖受体（MR） 与病原体细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖 和岩藻糖残基结合。
（2）清道夫受体（SR） 识别乙酰化低密度脂蛋白，G-菌LPS和G+菌磷壁酸 等阴离子聚合体，结构改变的蛋白质分子等
单核/巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成细胞， 同时又是一类主要的抗原提呈细胞，在特异性免 疫应答的诱导与调节中起着关键的作用。
（一）单核细胞的分化发育
骨髓造血过程中，在某些细胞因子如multi-CSF、 GM-CSF等刺激下，骨髓干细胞发育成为粒单核前 体细胞，后者进一步分化成为原单核细胞并进入 血流，在此处分化成为成熟的单核细胞。
单核细胞约占外周血白细胞总数的3%，它们在血 液中仅停留8小时左右，然后穿过毛细血管内皮， 迁移到不同的组织，分化成为组织特异性的巨噬 细胞，寿命可达数月至数年。
巨噬细胞几乎分布于机体的各种组织中
一部分巨噬细胞定居于组织器官中成为组织特异 性的巨噬细胞并被赋予特定的名称，例如肺中的 肺泡巨噬细胞，结缔组织中的组织细胞，肝中的 枯否细胞，骨组织中的破骨细胞，肾中的肾小球 系膜细胞，脑组织中的小胶质细胞。
调理性受体，非调理性受体。
单核吞噬细胞表面具有多种抗原分子，如MHC-I类 和MHC-II类分子，诸多黏附分子等，与细胞的功 能状态密切相关。成熟单核巨噬细胞还表达高水 平的CD14分子，被认为是较为特异的表面标志， 主要用于细胞表型的鉴定。
（三）单核吞噬细胞的识别模式
天然免疫应答是机体防御感染性疾病的第一道防 线，近年来非特异免疫系统的重要性为越来越多 的人所接受。
参与固有免疫应答的 细胞
tlr反射的名词解释
tlr反射的名词解释在医学领域中，TLR反射是指机体通过Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）来识别外源性病原体并产生免疫反应的生理过程。
TLRs是一类能够识别细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物成分的受体蛋白，存在于人类和其他哺乳动物的免疫细胞表面。
通过与这些微生物成分的结合，TLRs能够激活免疫细胞并引发一系列抗菌免疫反应。
TLR反射是一种高度保守的免疫应答机制，在进化过程中起到了重要的作用。
人类体内共有10种不同类型的TLR，它们能够识别各种微生物成分，如细菌细胞壁的LPS（脂多糖）、病毒的双链RNA以及细菌和寄生虫的DNA等。
当这些微生物成分进入体内后，TLRs能够与其结合，激活细胞信号通路并引发炎症反应，从而帮助机体对抗病原体的侵袭。
TLR反射的过程可以分为以下几个步骤：首先，微生物成分进入人体，被免疫细胞摄取。
然后，TLRs与这些微生物成分结合，触发细胞信号传导通路的激活。
这一激活过程依赖于一系列的适配器蛋白，例如MyD88（myeloid differentiation factor 88）和TRIF（TIR domain-containing adapter-inducing interferon-β），它们参与了TLR信号的转导和传递。
接着，TLR激活会引发一系列的炎症信号通路，包括NF-κB（核因子-kappa B）通路和MAPK（线粒体增殖激活酪氨酸/丝氨酸激酶）信号通路。
这些信号通路能够激活炎症性因子的产生，如细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、干扰素-β等）和趋化因子（如趋化素CXCL8），进一步激活免疫细胞。
由于TLR反射在机体对抗病原体的免疫过程中起到了关键作用，因此其异常调节与一系列疾病的发生和发展密切相关。
例如，TLR反射的过度激活与自身免疫病、过敏性疾病和肿瘤的发生有关；而TLR反射的缺陷则可能导致机体对感染病原体的抵抗力下降，易患传染病。
近年来，关于TLR反射的研究取得了许多重要发现。
RLRs介导的抗病毒免疫效应的研究进展
RLRs介导的抗病毒免疫效应的研究进展刘洋;陈颂;葛金文;朱惠斌【摘要】视黄酸诱导基因1样受体家族(RLRs)是天然免疫系统中重要的病原模式识别受体,在抗病毒免疫的过程中发挥着重要作用.其主要功能是在病毒感染过程中,识别并结合病原体相关分子模式,活化下游信号分子,扩大级联反应,诱导机体天然免疫发生,控制病毒的早期复制与传播,构建机体免疫防御城墙.同时,RLRs及其信号产物还可以参与机体对适应性免疫的调控,影响病毒特异性细胞毒T淋巴细胞的形成,以及在机体对抗持续性病毒感染过程中发挥一定的作用.%Retinoic-acid-inducible gene 1 like receptors(RLRs),an important pathogen pattern recognition receptor family of innate immune system,play a key role in innate immunity and homeostasis.The major function of RLRs is to recognize pathogen-associated molecular patterns during viral infection,thereby activate downstream signaling molecules,expand cascade reactions and induce antivirus innate immune responses to contain viral replication and transmission,thus build the body′s immune defense walls.In addition,RLRs and its signal products can also regulate adaptive immunity during infection,such as the function of T cells and their subsets,as well as playing a certain role in the body against persistent viral infection process.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)012【总页数】6页(P2298-2302,2307)【关键词】天然免疫;适应性免疫;视黄酸诱导基因1样受体家族【作者】刘洋;陈颂;葛金文;朱惠斌【作者单位】湖南中医药大学中西医结合学院,长沙 410208;湖南中医药大学中西医结合学院,长沙 410208;湖南中医药大学中西医结合学院,长沙 410208;湖南中医药大学中西医结合学院,长沙 410208【正文语种】中文【中图分类】R392.1对于人类和其他哺乳动物而言，天然免疫经遗传获得、天然存在于人体，在机体感染早期阶段，非特异性识别并清除病原体，是抵御病原体入侵的第一道防线。
Toll样受体和其他分子识别受体在固有免疫中的相互作用
Toll样受体和其他分子识别受体在固有免疫中的相互作用胥静;丁力;张俊平【摘要】Toll样受体（Toll-like receptors， TLRs）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。
TLRs 是一类单次跨膜非催化性的蛋白，可以识别来源于微生物上具有保守结构的分子。
当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜等时，TLRs可以通过识别这些微生物来激活机体的免疫应答反应。
除此之外，机体还具有一些其他类型的分子识别模式受体，包括C型凝集素样受体、NOD样受体、视黄酸诱导基因Ⅰ样受体。
这些受体都参与了机体免疫调节，它们之间相互作用，使之形成一张极为复杂而精密的网络体系。
该综述主要阐明TLRs在机体免疫调节中的作用及其与其他分子识别受体在对病原体识别过程中的交叉相互作用。
%Toll-like receptors (TLRs) are germline-encoded pattern recognition receptors (PRRs) that play a central role in host cell recognition and responses to microbial pathogens .TLRs-mediated recognition of components derived from a wide range of pathogens and their role in the subsequent initiation of innate immune responses is widely accepted ,besides, the recent discovery of non-TLR PRRs, such as C-type lectin receptors, NOD-like receptors, and RIG-I-like receptors, suggests that many aspects of innate immunity are more sophisticated and complicated .In this review, we focused on the role cooperated by TLRs in mounting protective im-mune responses against infection and their crosstalk with other PRRs with respect to pathogen recognition .【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2014(000)005【总页数】6页(P324-328,400)【关键词】Toll样受体;模式识别受体;固有免疫【作者】胥静;丁力;张俊平【作者单位】第二军医大学药学院，上海200433;第二军医大学药学院，上海200433;第二军医大学药学院，上海200433【正文语种】中文【中图分类】Q9399.1固有免疫是以非特异的方式抵御外来感染，其对病原体的识别是通过一类模式识别受体来实现的。
TLR3对细胞凋亡相关信号通路的调控
TLR3对细胞凋亡相关信号通路的调控高小姣;陈莉【摘要】Toll样受体3(TLR3)作为特异性模式识别受体(PRR)能特异性识别模式相关分子双链RNA(dsRNA)从而发挥免疫作用.最近研究表明TLR3还可以诱导多种细胞发生凋亡,特别是在肿瘤中TLR3信号通路更倾向诱导凋亡,这为进一步研究TLR3激动剂干预肿瘤提供了依据.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2014(034)010【总页数】4页(P1430-1433)【关键词】Toll样受体3;肿瘤细胞;凋亡;dsRNA(双链RNA)【作者】高小姣;陈莉【作者单位】南通大学医学院病理科,江苏南通226001;南通大学医学院病理科,江苏南通226001【正文语种】中文【中图分类】R735Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)首先在果蝇中发现，迄今为止，在人体中发现11种TLRs[1]。
TLRs家族是物种进化过程中的一个保守家族，每个TLR成员都是模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)[2]，能够识别某种高度保守的结构，即病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)，在固有免疫反应对抗病原微生物，如在细菌，原虫，真菌或病毒中发挥核心作用。
Toll样受体3(toll like receptor 3，TLR3)是TLR家族中的重要成员，它识别双链RNA(double-stranded RNA，dsRNA)。
dsRNA既可来源于微生物复制中间产物，也可来源于坏死或凋亡细胞。
近期研究表明，TLR3其配体，一种病毒dsRNA的合成类似物聚肌苷酸聚胞嘧啶核苷酸(polyinosinic-polycytidylic acid，PolyI:C)，通过激活TLR3可以影响肿瘤细胞的生物学功能[6]，特别是诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长。
模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展
模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【摘要】Hepatitis B virus (HBV) often leads to chronic hepatitis B. Pattern recognition receptors (PRRs),an important recognition molecules,play a pivotal role in recognizing pathogen and inducing antiviral immune response since the early stage of virus infection. In this review,we expounded the definition,types,and signal paths of PRRs,which were divided into Toll-like receptors and Toll-independent pattern recognition receptors,and we finally summarized the roles of PRRs in the process of HBV infection.%乙型肝炎病毒感染后常可导致慢性乙型肝炎。
机体模式识别受体（PRRs）作为一类重要的识别分子，在病毒感染早期可识别病原体并诱导抗病毒免疫应答。
本文阐述了PRRs的定义、种类和信号通路，将其分为Tol 样受体家族和Toll非依赖性模式识别受体家族，介绍了其与乙型肝炎病毒感染之间的关系。
【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)006【总页数】4页(P749-752)【关键词】乙型肝炎病毒;模式识别受体;Toll样受体【作者】朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【作者单位】230001 合肥市安徽医科大学附属省立医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科【正文语种】中文乙型肝炎病毒（HBV）感染导致慢性乙型肝炎（CHB），是肝硬化和肝细胞癌的主要病因[1]。
TLR信号通路
Toll样受体(TLR）家族成员能识别保守的微生物结构,如细菌脂多糖（LPS）和病毒双链RNA，并且能够激活一些信号通路,引起抗微生物感染的免疫应答.所有的TLRs都能够激活MyD88依赖性的通路诱发炎症反应。
但是，不同个体的TLRs也能诱导只对特定微生物感染的免疫应答。
因此，TLRs既参与了先天性免疫又参与了获得性免疫.这些反应的机制和组成成分现在了解的还不是很清楚.已知TLRs在宿主防御中起重要作用，因此对它们激活通路的研究就变成了一个研究的焦点。
TLR家族是一个受体家族，参与免疫系统对微生物的识别。
TLRs识别病原体相关分子模式,这种模式体现了特定种类微生物的保守分子特征。
例如，革兰氏阴性细菌的脂多糖是TLR4配体，而双链RNA（病毒侵染过程中产生）是TLR3配体。
这个微生物识别系统的最重要的特征就是TLRs能够激活一些信号通路，这些信号通路对诱导特定微生物侵染产生的免疫应答来说是十分重要的。
TLRs将微生物的识别与抗原递呈细胞、参与T淋巴细胞活化和引起获得性免疫的分化细胞的活化联系起来。
现在很热门的一个领域就是由TLRs诱导的信号通路。
尽管有一些通路在所有的TLRs中都是一样的，现在已知还是有不同个体的TLR家族成员刺激产生的信号通路以及基因表达模式是有很大的不同的。
所有的TLRs激活一种共同的信号通路，最终引起NF—κB(核转录因子）、MAPKs（丝裂原活化蛋白激酶）、ERK(胞外信号调节激酶)、p38和JNK（c-Jun N端激酶)活化[见TLR通路（2）和图1］。
与这个信号通路最接近的事件部分依赖于模式信号结构域的一系列相互反应。
其中的一个结构域就是TIR（Toll/IL—1受体）结构域，存在于所有TLRs和IL—1受体家族的胞内区.TIR结构域除控制TLRs之间的异源二聚化和同源二聚化外，还控制TLRs和含TIR结构域接头蛋白之间的结合.这种蛋白模式会让人联想起其它的信号通路，例如调亡和有丝分裂信号通路。
toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用
模式识别受体在先天免疫中的作用：Toll样受体最新研究进展Toll样受体作为识别病原保守结构的成分，其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。
尽管TLRs对宿主防御是很关键的，但已经越来越明确，TLR信号传递负性调节的缺失，以及TLRs对宿主自身分子的识别，都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。
而且，现在已经清楚的知道，TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用，对发动有效的免疫反应是至关重要的。
本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。
在过去的十年中，人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识，已经取得了极大的进步。
早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而，在19世纪90年代中期，TLRs的发现表明：先天性免疫对病原的识别实际上是特异的，它依赖由生殖细胞编码的PRRs，PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式（PRRs）的外源病原成分。
TLRs是I型跨膜蛋白，包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区介导PAMPs的识别；胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。
截至目前，已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs，其中的TLR1-TLR9是二者共有的。
由于一种逆转录病毒的插入，小鼠的TLR10并不发挥作用，而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。
对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明，它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。
几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。
TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。
PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别，这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。
TLRs信号转导通路及负调控分子研究进展
综论与综述H A I X I A K E X U E TLR s信号转导通路及负调控分子研究进展*福建医科大学基础医学院聂惠蓉泉州师范学院生物学系李裕红福建医科大学基础医学院刘迎春[摘要]生物机体存在着多种T LR s的负调控机制，以维持免疫反应的平衡。
该文综述了Tol l样受体（Tol l-l i ke r ecept or s, T LR s）的结构、分布及主要的内源性和外源性配体，重点阐述T LR s信号通路的类型和转导机制，并分析论述TLR s信号通路中的负性调控分子。
[关键词]TLR s信号转导通路负调控分子Toll蛋白最早发现于果蝇胚胎发育过程中,在背腹侧体轴细胞的形成过程中起重要调控作用[1,2]。
Toll样受体是一类病原相关模式识别受体（PRR），该家族与果蝇的Toll蛋白家族在结构上有高度同源性。
TLRs广泛表达于哺乳动物等细胞表面，是一种跨膜信号转导蛋白。
通过识别微生物的PAMPs或自身的内源性配体激活胞内信号通路，从而诱导产生促炎性细胞因子、趋化因子、干扰素和共刺激因子，在机体识别和清除病原微生物、介导下游细胞因子产生、天然免疫防御、连接先天性和获得性免疫中发挥重要作用。
1TL R s的结构、分布及配体研究1.1TL R s的结构与在细胞内的定位TLRs属于I型跨膜受体，由胞外区、跨膜区和胞内TIL(Toll/IL-R1)区组成。
胞外区富含亮氨酸重复序列，约550～980个氨基酸，可识别病原微生物的PAMPs；跨膜区是富含半胱氨酸的区域；胞内TIL(Toll/IL-R1)约有200个氨基酸,为所有TI R及IL-l R分子胞内段所共有。
该结构域可以与胞内其他带有相同TI R结构域的分子发生相互作用，启动信号传递，是信号传导的主要区域[3]。
目前，在人体中相继发现了11个TLRs，即TLR1～11,小鼠中不表达TLR10但发现了人没有的TLR11～13[4]。
根据TLRs细胞内定位的不同，可将其分为两类，即位于细胞膜表面的TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TTLR11和位于细胞内细胞器膜(如细胞内体、溶酶体或内质网膜)的TLR3、TLR7／8和TLR9。
TLR信号通路
Toll样受体（TLR）家族成员能识别保守的微生物结构，如细菌脂多糖（LPS）和病毒双链RNA，并且能够激活一些信号通路，引起抗微生物感染的免疫应答。
所有的TLRs都能够激活MyD88依赖性的通路诱发炎症反应。
但是，不同个体的TLRs也能诱导只对特定微生物感染的免疫应答。
因此，TLRs既参与了先天性免疫又参与了获得性免疫。
这些反应的机制和组成成分现在了解的还不是很清楚。
已知TLRs在宿主防御中起重要作用，因此对它们激活通路的研究就变成了一个研究的焦点。
TLR家族是一个受体家族，参与免疫系统对微生物的识别。
TLRs识别病原体相关分子模式，这种模式体现了特定种类微生物的保守分子特征。
例如，革兰氏阴性细菌的脂多糖是TLR4配体，而双链RNA（病毒侵染过程中产生）是TLR3配体。
这个微生物识别系统的最重要的特征就是TLRs能够激活一些信号通路，这些信号通路对诱导特定微生物侵染产生的免疫应答来说是十分重要的。
TLRs将微生物的识别与抗原递呈细胞、参与T淋巴细胞活化和引起获得性免疫的分化细胞的活化联系起来。
现在很热门的一个领域就是由TLRs诱导的信号通路。
尽管有一些通路在所有的TLRs中都是一样的，现在已知还是有不同个体的TLR家族成员刺激产生的信号通路以及基因表达模式是有很大的不同的。
所有的TLRs激活一种共同的信号通路，最终引起NF-κB（核转录因子）、MAPKs（丝裂原活化蛋白激酶）、ERK（胞外信号调节激酶）、p38和JNK（c-Jun N端激酶）活化[见TLR 通路（2）和图1]。
与这个信号通路最接近的事件部分依赖于模式信号结构域的一系列相互反应。
其中的一个结构域就是TIR( Toll/IL-1受体)结构域，存在于所有TLRs和IL-1受体家族的胞内区。
TIR结构域除控制TLRs之间的异源二聚化和同源二聚化外，还控制TLRs和含TIR结构域接头蛋白之间的结合。
这种蛋白模式会让人联想起其它的信号通路，例如调亡和有丝分裂信号通路。
核酸天然免疫识别
核酸天然免疫识别引言：人体免疫系统是机体对抗外来病原体入侵的重要防线，它通过免疫识别、免疫应答和免疫记忆等过程来保护身体免受疾病的侵害。
其中，核酸天然免疫识别是一种重要的免疫机制，它能够识别并清除体内外的病毒和细菌等病原体，发挥着重要的防御作用。
一、核酸天然免疫识别的基本原理核酸天然免疫识别是指机体通过识别病原体DNA或RNA的特定模式，触发免疫应答来抵御病原体的侵袭。
这种识别是通过一类称为Toll 样受体（Toll-like receptors, TLRs）的膜表达型受体分子完成的。
TLRs广泛分布于机体各种免疫细胞表面，包括巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等。
不同类型的TLRs能够识别不同的病原体核酸模式，包括细菌DNA、病毒DNA和RNA等。
二、核酸天然免疫识别的分子机制在核酸天然免疫识别过程中，TLRs能够识别病原体核酸的特定序列模式，如细菌DNA中的CpG富集区域、病毒DNA中的非甲基化CpG 序列和病毒RNA中的双链结构等。
一旦TLRs与病原体核酸结合，它们会激活下游信号通路，引发免疫细胞的炎症反应和免疫应答。
TLRs结合病原体核酸的信号传导路径主要包括MyD88依赖和TRIF 依赖的途径，这些途径最终会激活转录因子NF-κB和IRF，促进炎症体系和免疫应答基因的转录和表达。
三、核酸天然免疫识别的生理功能核酸天然免疫识别在病原体感染和免疫调节中发挥着重要的作用。
首先，通过识别病原体的核酸，TLRs能够激活免疫细胞，引发炎症反应，促进病原体的清除。
其次，核酸天然免疫识别还能够影响免疫细胞的分化和功能，比如调节树突状细胞的成熟和活化，增强自然杀伤细胞的杀伤能力等。
此外，核酸天然免疫识别在免疫记忆的形成和维持中也具有重要作用，它能够调节抗原呈递细胞的活化和抗原递呈过程，从而影响体内长期免疫应答的效果。
四、核酸天然免疫识别的疾病相关性核酸天然免疫识别异常与多种疾病的发生和发展密切相关。
一方面，过度激活的核酸天然免疫识别会导致过度的炎症反应，引发自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。
Toll样受体信号转导通路简介
Toll样受体信号转导通路简介TLRs（Toll-like Receptors）属于固有免疫病原模式识别受体，可以识别⼊侵机体的病原微⽣物的蛋⽩质、核酸和脂类及其在反应过程中合成的中间产物和代谢产物，如⾰兰阴性细菌的脂多糖（LPS）、⾰兰阳性菌的肽多糖和病毒的双链RNA等，这些都是属于分⼦结构⾼度保守的PAMP（Pathogen-associated molecular pattern，病原相关分⼦模式）。
TLR通过对PAMP的识别，快速激活包括接头蛋⽩、信号复合体和转录因⼦复合体负责的细胞内信号级联反应，最终导致机体产⽣促炎性细胞因⼦、抗炎症细胞因⼦及趋化因⼦。
TLR通过不同的识别途径活化多种免疫细胞，启动⾮特异性免疫应答并激起适应性免疫应答以清除病原体。
它们是抵御病原体⼊侵的第⼀道防线，在炎症、免疫细胞调控、存活和增殖⽅⾯发挥着关键作⽤。
TLR的结构和分⼦特征⽬前为⽌，已经在哺乳动物中发现的TLR有13种，其中TLR1-9为⼈、⼤⿏和⼩⿏共有，TLR10存在于⼈类、⼤⿏和负⿏，TLR11存在于⼩⿏。
TLR属于I型跨膜蛋⽩，可分为胞膜外区、跨膜区和胞内区三部分。
TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10和TLR11位于细胞膜上，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于细胞内的细胞器膜上。
TLR的信号转导通路TLR家族的信号转导⽅式主要有两种：⼀种是髓样分化因⼦88（MyD88）依赖型TLR信号转导通路；另⼀种是MyD88⾮依赖型/TRIF(IFN-β)依赖型信号转导通路。
MyD88是TLR信号转导通路中的⼀个关键的接头蛋⽩，除TLR3以外，在所有的TLR的信号通路中起作⽤。
MyD88依赖型TLR信号转导通路TLR信号转导通路的激活来源于细胞浆Toll/IL-1受体(TIR)的结构域，该结构域与TIR结构域包含的接头蛋⽩MyD88发⽣相互作⽤。
经过配体的刺激，通过两个分⼦死亡结构域的相互作⽤，MyD88将IL-1受体相关激酶-4(IRAK-4)吸引到TLRs。
TLR理论总结
Toll-like ReceptorToll-Like 受体(TLRs) 在早期固有免疫中对入侵病原微生物的识别发挥重要作用。
这些进化保守的受体与果蝇的Toll蛋白家族在结构上有高度同源性，识别仅表达在病原微生物上的高度保守的结构基序（Motifs)--病原相关的分子模式（Pathogen-associated molecular pattern,PAMP）。
PAMP包括各种细菌细胞壁成分，如酵母细胞壁上的甘露糖，以及脂多糖、多肽糖、胞壁酸等各种细菌的细胞壁成分等，及鞭毛蛋白、细菌DNA和病毒的双链RNA。
TLRs受PAMPs刺激而启动包括一些蛋白（例如MyD88和IRAK）的一个信号级联[1]。
这个信号级联导致转录因子NF-kB的激活，诱导促炎细胞因子和直接参与适应性免疫应答的效应细胞因子的分泌。
TLR在结构上包括胞外区富含亮氨酸的重复序列和胞内区的与Toll及白细胞介素（IL）-1同源的TIR结构域（T oll/IL-1 receptor homologous region,TIR）和相似的信号传导分子，即MyD98、IL-1相关蛋白激酶（IRAK）和肿瘤坏死因子受体活化因子6（TRAF6）。
TLRs 主要表达在具有免疫功能的组织，例如：脾脏和外周血白细胞以及与外环境相通的呼吸和消化道。
目前在人类已经发现有10个TLRs，在小鼠有9个TLRs，其中7个已找到其相应的配基[2]. TLR2能识别许多种PAMPs，包括细菌脂多糖、肽聚糖和胞壁酸；TLR3识别病毒双链RNA；TLR4可识别细茵的脂多糖（LPS）；TLR5 识别细菌鞭毛蛋白；TLR9识别细菌CpG DNA。
最近发现TLR7 和TLR8 能识别一些人工合成的抗病毒小分子[3]。
另外，在许多情况下，TLRs 要启动信号级联需要协同受体的存在。
一个例子是TLR4对配体的识别需要其他蛋白的协同作用，目前认识较多的是CD14和MD-2分子。
CD14以GPI锚定在巨噬细胞表面或以分泌性蛋白的形式存在，是LPS的高亲和力受体，但缺乏信号传导功能。
TLR3在抗病毒天然免疫中的研究进展
TLR3在抗天然病毒免疫中的研究进展摘要:Toll样受体3(TLR3)作为病毒双链RNA识别受体在机体抗病毒天然免疫中发挥十分重要的作用。
TLR3识别配体后通过含TIR结构域的转接蛋白(TRIF)途径活化转录因子NF-κB和干扰素调节因子3( IRF3),诱导炎症细胞释放炎症因子并介导炎症反应,同时诱导I型干扰素的释放,介导抗病毒天然免疫。
在一些病毒感染中TLR3通过诱导组织损伤介导病毒的扩散从而加重疾病的严重程度。
本文对 TLR3 在 RSV 感染中的作用研究进展作一综述。
关键词:Toll样受体3；信号转导；呼吸道合胞病毒；天然免疫Toll样受体是最新发现的一类受体家族。
1985年及其同事最早发现存在与果蝇中，基因缺失果蝇不能正常发育，胚胎缺失完整的神经系统和中胚层。
1996年等证实基因突变对真菌感染的易感性增加。
1997年等发现人和其他哺乳动物中存在有与结构类似的蛋白，称为TLR。
目前，在人和其他哺乳动物中至少发现12个TLR成员。
TLR3定位与胞浆的内体中，能识别病毒和细菌核酸。
天然免疫是抵御病毒感染的第一道防线。
固有免疫是否健全，决定了是否能够充分启动适应性免疫。
病毒感染早期，病毒诱导固有免疫，由模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）识别病原相关分子模式（PAMP）,并通过不同的信号转导途径诱导促进体内功能最为强大的专职抗原提呈细胞树突状细胞（dendritic cells,DC）生成Ⅰ型干扰素等细胞因子，遏制病毒复制。
TLR3 是最早发现能特异性地识别dsRNA 的一种病原体相关分子模式识别受体。
大多数病毒在其复制的同时就在启动dsRNA 的合成，感染病毒的濒死细胞会释放dsRNA，这些dsRNA 就会成为感染状况的预警指标，因此TLR3 在抗病毒免疫反应中发挥着很重要的作用。
1.TLR3 基因定位及其蛋白结构TLR3基因定位于染色体4q35上,全长为3029bp，主要有两种转录产物：4.0kb 和6.0kb的mRNA。
固有免疫识别的病原体相关分子模式
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TLRs介导的RNA病毒识别及固有免疫应答[摘要] 固有免疫（innate immunity）又称非特异性免疫( nonspecific immunity)，是人体抵抗外来生物入侵的第一道防线。
与适应性免疫相比，固有免疫具有作用范围广、反应出现快、参与反应的免疫细胞多、相对稳定性和遗传性等特点。
近年来，固有免疫在分子水平上的识别及调控机制越来越受到关注。
哺乳动物的固有免疫识别及调控主要通过一系列的模式识别受体( pattern recognition receptor，PRR)识别病原微生物上表达的保守的病原体相关分子模式( pathogen associated molecular pattern，PAMP) 来实现，这种形式让机体不但可以发现入侵的病原体，而且能够识别其类型，并通过一系列信号途径活化效应分子，识别自我与非我，激活与调控固有免疫应答，并且相互协同或互相调节以形成调控网络，从而控制并清除病原体，在固有免疫中发挥独特的功能。
本文主要介绍TLRs介导的宿主细胞对RNA病毒感染的识别以及固有免疫应答。
[关键字] 固有免疫；模式识别受体；RNA病毒；TLRs[Abstract] Innate immunity, also known as nonspecific immunity, is the first defense against the pathogen invasion. Compared with adaptive immunity, there are lots of characteristics of innate immunity such as the wide range of effects, rapid reaction, more immune cells involved in the reaction. In recent years, the molecular mechanism of the recognition and regulation in innate immunity has received more and more attention. The innate immune recognition and regulation of mammalian species is achieved by a series of pattern recognition receptors (PRRs) that recognize the pathogen associated molecular pattern (PAMPs) expressed on pathogenic microorganisms, which can not only help the body find the invasion of pathogens, but also identify its type. In this way the body can identify self and non-self and activate the innate immune response, removing pathogens. In this paper, we pay mainly attention on the recognition of host cells for RNA virus infection mediated by TLRs and the innate immune response induced .[Key words] innate immune; PAMPs; PRRs; RNA virus; TLRs; RLRs; NLRsPRRs对PAMP的识别可以明显上调参与炎症反应的基因的转录。
这些基因主要编码炎性细胞因子（趋化因子）、I型干扰素（IFNI）、和抗菌蛋白等。
I 型干扰素（IFN-α和IFN-β）的产生在抗病毒应答反应中起着关键作用，它可以诱导影响蛋白质合成，生长调节以及细胞凋亡的基因的表达，同时可以加快树突状细胞的成熟、增强自然杀伤细胞的细胞毒性以及促进病毒特异性的T淋巴细胞分化成熟，从而引发机体适应性免疫应答。
[1]宿主PRRs可以识别的病毒PAMPs包括基因组DNA、单链RNA（ss-RNA）、双链RNA（dsRNA）、５’－末端三磷酸化的RNA和病毒蛋白。
与RNA病毒感染识别有关的PRRs有三类：Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）、维甲酸诱导基因Ｉ样受体（Retinoic acid-inducible gene Ｉ（RIG-Ｉ）-like receptors，RLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（Pucleotide-binding oligomerization domain （NOD）-like receptors，NLRs）[2-7]。
Toll-like ReceptorsToll样受体是第一个被发现的具有模式识别功能的蛋白。
20世纪90年代，德国科学家在描述果蝇胚胎中决定胚胎被腹轴线发育的一组基因时首先用到Toll一词，该基因在果蝇胚胎发育过程中会造成轴线发育不良。
后来，相继有人发现Toll与抗菌肽的生成以及防止真菌感染有关，从此，揭开了Toll样受体作为模式识别受体研究的序幕。
在结构上，TLRs属于Ⅰ型跨膜蛋白, 分布于细胞表面和胞内体膜上, 其胞膜外区有含亮氨酸富集重复(Leucine-rich repeats，LLR) (Fig.1),该区是TLRs识别PAMPs的部位, 胞内区有一与人白细胞介素1受体(IL-1R) 胞内区结构相似的TIR(Toll/IL1 receptor homologous region, TIR)功能区，该部位是TLRs活化后招募接头分子并向下游传递信号的功能结构域。
[8]人类TLR多基因家族包括10个成员，其中与RNA病毒识别有关的主要是TLR2、TLR3、TLR4、TLR7和TLR8。
在这几种TLRs中，TLR1、TLR2、TLR4、TLR5 和TLR6 主要分布于细胞膜的表面，识别微生物膜上的组成成分并招募下游分子，将信号传递至细胞内；而TLR3、TLR7、TLR8、TLR9 主要分布于细胞内部胞内体的膜上，例如内质网、核内体、溶酶体等，识别病原体内的核酸成分［15］当病毒颗粒通过胞吞作用进入细胞并释放基因组RNA后，就会被这几种TLRs识别并引发下游免疫应答。
参与固有免疫中RNA病毒识别的TLRsTLR2. Toll样受体2（TLR2）与多数能够识别病毒侵入的PRRs不同，因为其不能识别核酸序列，而是识别病毒糖蛋白。
TLR2特异性表达在大多免疫细胞的细胞表面。
据报道，TLR2可以和共同受体TLR1或TLR6形成异二聚体，并识别病毒体组分，例如病毒包膜糖蛋白多肽序列。
因此，有证据表明TLR2能够识别麻疹病毒的血凝素蛋白（HA），并能够启动对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的免疫反应[16]。
通过对丙型肝炎病毒（HCV)核心蛋白和非结构蛋白3（NS3）的检测发现，TLR2还与HCV诱导的炎症反应相关[17]。
TLR3. Toll样受体3（TLR3）能够识别dsRNA。
dsRNA可以构成某些RNA病毒基因组，如轮状病毒（呼肠孤病毒），同时是ssRNA病毒的复制中间体。
TLR3定位于巨噬细胞、B淋巴细胞和cDC细胞的胞内区室，并且在NK细胞、上皮细胞和成纤维细胞的细胞膜表面和细胞内都有TLR3的表达[18]。
TLR4. Toll样受体4（TLR4）可以通过识别呼吸道合胞病毒（RSV）的融合蛋白参与人类细胞中对RNA病毒的抗病毒防御，并且TLR4可以识别小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）和鼠白血病病毒（MuLV）的包膜（Env）蛋白，随后可以促进DC细胞的成熟和促炎症细胞因子的表达[19]。
TLR7/TRL8. TLR7和TLR8在结构上极为相似并且都存在于细胞内噬体的内膜上。
TLR7也主要分布于浆细胞样树突状细胞，可以识别来自RNA病毒的富含鸟苷和尿苷的ssRNA寡核苷酸序列[20-25]。
有研究表明，TLR7也可以识别小干扰RNA（short interfering RNAs ,siRNA）。
TLR8是在系统发育和功能上与TLR7最为密切相关的，它同样能够识别ssRNA。
表1 TLRs识别的RNA病毒及其配体（摘自Søren Jensen，2012）TLRs介导的信号通路TLRs识别抗原刺激介导的信号通路主要可以激活三个信号通路：丝裂原激活蛋白酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs）、干扰素调节因子（interferon regulatory factors，IRFs）和核因子κB（nuclear factor kappa–light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）。
其中，IFR3/IFR7 会继续诱导Ⅰ型干扰素的产生，MAPKs可以激活活化蛋白1（AP-1，一个可以激活c-JUN的异源二聚体转录因子），AP-1和NF-κB一起诱导炎症相关基因和适应性免疫激活基因的表达，包括IL-1β、IL-18、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）。
目前，大家主要将TLR信号通路分为 2 个途径:一个是可以诱导炎症和刺激细胞因子产生的MyD88 依赖途径，另一个则是产生IFN-Ⅰ和调节树突状细胞成熟的MyD88 非依赖途径。
对大多数TLRs而言，MyD88 依赖的信号通路最为重要，其参与了除TLR3之外所有TLRs介导的信号转导。
当病原体入侵机体时，TLRs被激活,使TLRs中的TIR结构域被髓样分化因子88( myeloid differentiation factor 88，MyD88) 识别，形成MyD88-TLR复合体，从而激活下游的IL1 受体相关激酶( IL1 receptor-associated kinase，IRAK) ，随后IRAK1 会离开MyD88-TLR 复合体，去与肿瘤坏死因子受体相关因子6( TNF receptor association factor 6，TRAF6) 结合，介导NF-κB和MAPKs的活性，从而释放TNF-α、IL1、IL12 等促炎因子。
而IRAK1 的活化则受到Tollip 蛋白( anti-Tollinteracting protein) 和IRAK-M 的抑制，来调节机体固有免疫应答反应(Fig.1)[11]。