肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预
恶性肿瘤中侵袭性细胞的分子机制
恶性肿瘤中侵袭性细胞的分子机制随着现代医学技术的不断进步，恶性肿瘤的治疗已经取得了许多重大突破。
然而，恶性肿瘤的侵袭性细胞却是目前尚未得到有效控制的难题之一。
这些侵袭性细胞会通过各种途径，如侵入血管、淋巴管等，从而形成远处的转移灶，严重影响了患者的治疗和生存质量。
那么，这些侵袭性细胞的分子机制是什么呢？一、基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶是一组可以降解细胞外基质的酶，包括胶原酶、凝血酶原酶、明胶酶等。
在肿瘤细胞侵袭过程中，MMPs能够获得增强的活性，并且以高水平存在于所有肿瘤转移的过程中。
MMPs主要通过两种方式发挥作用：一种是将基质蛋白水解并解除对细胞的阻碍；另一种则是通过释放生物活性分子，如细胞凋亡物质、生长因子等，从而促进癌细胞的侵袭和转移。
二、血小板源生长因子（PDGF）PDGF是一种由血小板分泌的生长因子，能够刺激紧密连接细胞之间的信息传递，从而促进细胞的迁移和增殖。
通过与其受体结合，PDGF能够激活细胞中一系列的信号转导途径，如PI3K和Akt信号通路等，从而加强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
同时，PDGF也与TGF-β、VEGF等其他细胞因子共同作用，相互影响，促进肿瘤侵袭的过程。
三、整合素抗体整合素是一种由细胞中介分泌的膜外蛋白质，能够与基质蛋白结合，形成牢固的结合。
在肿瘤侵袭的过程中，整合素抗体可以干扰整合素与基质蛋白的结合，从而防止肿瘤细胞的迁移和侵袭。
其中，针对整合素αvβ3的抗体是治疗骨转移非常有效的药物之一。
这类药物可以阻止肿瘤细胞与骨骼组织特定的基质蛋白结合，减少骨转移的发生。
四、细胞骨架蛋白肿瘤细胞的侵袭性受细胞骨架蛋白调控。
细胞骨架蛋白的主要成分包括微丝、微管和中间纤维。
在肿瘤侵袭过程中，肿瘤细胞的膜流动性增强、细胞粘附增强，主要受到微丝的调控。
微丝的形态和网络结构变化都能够影响细胞粘附和金属蛋白酶等内容物的分布和活性。
因此，微丝骨架的调控对于癌细胞的侵袭至关重要。
恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制
恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制恶性肿瘤是一类严重的疾病，主要是由于其细胞的迁移和侵袭机制造成的。
研究恶性肿瘤细胞的迁移与侵袭机制，对于预防和治疗肿瘤的发生和扩散具有重要的意义。
一、细胞迁移的概念和机制细胞的迁移是细胞生物学中的一个重要过程，它包括单个细胞的运动和细胞集体的运动。
单个细胞的运动是通过细胞内的蛋白质肌动蛋白驱动，对环境因素作出相应的反应，从而引导细胞方向移动。
而集体细胞迁移则需要细胞之间相互配合、通讯和协同运动。
恶性肿瘤细胞是具有活性、高度可塑性和不受限制增殖能力的细胞，其迁移过程更加复杂。
细胞迁移的机制主要包括三个方面：信号传导、细胞粘附和细胞外基质的剪切。
信号传导是细胞内外信号分子之间传递信息的过程。
在癌细胞中，它可以通过细胞因子的刺激、肿瘤微环境的变化和胞外刺激等因素来刺激细胞的迁移。
细胞粘附是细胞和胞外基质之间的相互连接过程，主要是通过细胞膜上的受体分子和基质蛋白之间的相互作用来实现的。
癌细胞就像“流浪汉”，可以通过改变细胞表面的受体分子，从而影响它与基质蛋白间粘附的程度和持续时间。
细胞外基质的剪切是指肿瘤细胞通过剪切、腐蚀和破坏周围的组织，进一步促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。
细胞外基质位于细胞和组织之间，提供支持和保护。
癌细胞可以通过产生一些起舞效应的酶来裂解这些基质分子，从而创建新的出路来实现它们的迁移。
二、肿瘤细胞的迁移与侵袭机制（一）细胞的形态改变肿瘤细胞的形态是其发生迁移和侵袭的表现之一。
在正常的生理情况下，细胞的形态稳定，但在癌细胞中，形态改变是非常显著的。
癌细胞形态的改变是因为其在信号分子的控制下以传动为主的细胞骨架更改，从而影响细胞的刚度、粘性和萎缩与伸长的能力。
（二）癌细胞的膜流变学癌细胞的膜流变学指的是癌细胞的刚度和粘性，作为了解癌细胞迁移和侵袭机制的重要基础。
在癌细胞的早期生长阶段，细胞具有更软、更锐利的特征，使得其更容易在组织中实现穿透和迁移。
（三）肿瘤细胞的转移肿瘤细胞的转移是肿瘤细胞发生侵袭和转移机制的另外一种表现形式。
恶性肿瘤研究肿瘤发生的分子机制解析
恶性肿瘤研究肿瘤发生的分子机制解析恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生与多种分子机制密切相关。
通过对肿瘤发生的分子机制的深入研究，我们可以更好地了解肿瘤的形成过程，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供科学依据。
I. 癌基因突变与恶性肿瘤发生癌基因突变是恶性肿瘤发生的重要机制之一。
癌基因是指在正常细胞中的突变后，使其失去对细胞分裂和凋亡的正常调控能力，导致细胞无法受到抑制，进而恶性生长形成肿瘤。
常见的癌基因突变包括TP53基因、BRCA1/2基因、RAS基因等，这些基因突变会导致细胞生长信号的异常传递、凋亡信号的抑制以及DNA损伤修复的异常，从而推动癌细胞的增殖与扩散。
II. 肿瘤抑制基因的失活与肿瘤发生肿瘤抑制基因的失活也是恶性肿瘤发生的重要机制。
肿瘤抑制基因在正常状态下通过抑制癌基因的活性、维持细胞的正常周期调控以及修复DNA损伤等方式保持细胞的稳定与健康。
然而，在某些情况下，肿瘤抑制基因可能会被突变、缺失或甲基化等方式失活，从而导致细胞失去正常的抑制功能，癌基因的异常活化，最终导致肿瘤的发生。
III. 遗传突变与非遗传突变对肿瘤发生的影响肿瘤发生的分子机制还与遗传突变和非遗传突变密切相关。
遗传突变是指通过遗传方式传递给子代的突变，如家族性肿瘤相关基因突变；非遗传突变则是指在个体的细胞中发生的、不传递给后代的突变，如环境因素引起的DNA损伤等。
遗传突变和非遗传突变在恶性肿瘤的发生中都起着重要的作用，通过遗传突变和非遗传突变的相互作用，可导致细胞的DNA损伤累积、肿瘤相关基因的异常表达等，推动肿瘤的形成。
IV. 微环境与肿瘤发生的关系肿瘤的发生不仅与细胞内的分子机制有关，还与肿瘤周围的微环境密切相关。
肿瘤微环境是指包括肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质及其分泌的各种信号分子等所组成的环境。
这些细胞和信号分子可以通过多种方式与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤细胞的转移、侵袭和血管生成等。
同时，肿瘤微环境也可以通过抑制免疫系统的功能和增加抗药性等方式对肿瘤发生起促进作用。
肿瘤细胞的转移和侵袭机制
肿瘤细胞的转移和侵袭机制导语：人体中的肿瘤细胞，和正常细胞一样是细胞周期的一部分，但肿瘤细胞的特殊之处在于它们可以侵入周围组织或进入循环系统和淋巴系统来转移，导致癌症的恶性化。
而肿瘤转移的机制，一直是肿瘤学研究的热点。
本文将结合最新研究结果论述肿瘤细胞的转移和侵袭机制。
I. 转移机制肿瘤细胞通过多种途径实现转移，主要分为肿瘤细胞间转移和血行转移两种方式，其中血行转移是最常见的途径。
1.肿瘤细胞间转移肿瘤细胞间转移指的是肿瘤细胞通过直接渗透间质细胞或组织间隙，进入周围组织和空腔。
渗透过程包括肿瘤细胞脱离肿瘤团块、侵入基质、侵入血管或淋巴管等。
一种机制是通过胶原酶、蛋白酶等酶类分泌蛋白，降解基质并促进侵袭。
研究发现，某些基质控制因子，如紧密连接蛋白、支架蛋白等分子，能控制肿瘤细胞的转移。
单个肿瘤细胞进入血管被称为微转移瘤，这是肿瘤细胞间转移的一种特殊形式。
微灌注条件下，肿瘤细胞表现出更高度的移动能力。
2.血行转移血行转移是最常见、最危险的转移途径，约占已转移瘤的85%。
肿瘤细胞离开原始肿瘤，在血液中运输，随后落户在远处器官组织。
此外，也包括对肺、肝、脊柱、胸膜等局部转移的一些病例。
如何在血管中存活下来成为肿瘤细胞血行转移的关键。
一些研究结果表明，肿瘤细胞通过从中央分化转化成专门的转移癌细胞，这些癌细胞具有更强的流体动力学特性。
II. 侵袭机制肿瘤细胞侵袭指的是肿瘤细胞侵入邻近的正常组织或器官。
肿瘤细胞的侵袭包括细胞形态学改变、糖内分子表达和信号转导。
1.细胞形态学改变肿瘤细胞侵袭会引起细胞形态学的改变，包括细胞内骨架的改变和细胞外基质的改变。
肿瘤细胞侵袭的特点是细胞膜的前缘形成突起，称之为肢突，这种肢突可以弥合新形成的裂口。
2.糖内分子表达肿瘤细胞侵袭能力的变化还与许多糖内分子调控因子有关。
其中，小谷氨酸蛋白酶是一种钙离子依赖性的胶质酸清分泌酶，可以促进细胞运动以及羟化胶原的分解，从而加速细胞侵袭。
肿瘤细胞的侵袭和转移机制
肿瘤细胞的侵袭和转移机制是肿瘤学领域研究的重点。
肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤的关键性问题，这是因为只有侵袭和转移的肿瘤才具有严重的生命威胁。
了解，对我们治疗恶性肿瘤具有重要的指导意义。
一、是复杂的过程，涉及到多种分子的参与和调控。
在进展的恶性肿瘤中，肿瘤细胞会从原发灶侵入周围组织，侵袭到周围的结构和组织，最终进入到淋巴系统或者血液循环系统中，形成远处转移。
肿瘤细胞的侵袭和转移过程可以分为以下几步：1. 肿瘤细胞入侵肿瘤细胞的入侵是指肿瘤细胞从原发灶侵入周围组织的过程。
肿瘤细胞的入侵是一个复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会与周围的基质和细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
2. 肿瘤细胞血管生成血管生成是肿瘤细胞进入血液循环系统的关键步骤。
肿瘤细胞通过刺激周围的内皮细胞，促进血管的生长和形成，增加血液循环系统与肿瘤细胞的接触面积。
3. 肿瘤细胞进入血液循环在未侵入淋巴系统的情况下，肿瘤细胞可以通过血液循环系统进行远距离扩散。
肿瘤细胞在血液中的存活和侵入远端器官的能力是依赖于多种因素的，这些因素包括肿瘤细胞的大小、形态、表面特征和扩散过程中血液流的力学参数等等。
4. 肿瘤细胞移植肿瘤细胞的移植是指肿瘤细胞从原发灶到远处器官的转移过程。
肿瘤细胞的移植是一个非常复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会进入到周围组织，并与周围的细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
最后，肿瘤细胞穿过血管壁，进入到周围组织，并继续繁殖和生长。
二、肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制非常复杂，涉及到多种分子的参与和调控。
肿瘤细胞的侵袭和转移主要是由肿瘤细胞本身以及周围微环境的相互作用所调节的。
1. 肿瘤细胞相关的调控因素（1）细胞粘附分子细胞粘附分子（CAMs）是调节肿瘤细胞粘附和迁移的关键分子。
肿瘤侵袭与转移
• Interactions regulating the activity of small GTPase
第八章 肿瘤的侵袭和转移
肿瘤转移的基本过程 肿瘤转移的分子生物学 阻止肿瘤转移存在问题及发展方向
第一节 肿瘤转移的基本过程
一、肿瘤侵袭（tumor invasion)
指恶性肿瘤细胞从其起源部位沿组织间隙 向周围正常组织扩张性增生的过程。其 标志是肿瘤细胞突破基底膜
肿瘤侵袭生长行为有以下特点： 侵袭的肿瘤细胞能侵占和排挤周围正常 组织，但瘤细胞并未与原瘤灶分离 对周围正常组织的功能有干扰或破坏
二、肿瘤转移（tumor metastsis)个别瘤细胞能脱离原发肿瘤，通过侵润在周围间质中 生长，通过淋巴管或血管迁移至其他部位继续增殖生 长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。 继发灶可再增殖，继发侵袭生长和形成新的肿瘤，并 进一步发生转移，产生继续扩散和转移。
侵袭生长是癌组织扩张的先行活动，转移是瘤体达到 一定数量和体积后才会出现的现象。转移时伴有侵袭 生长，但侵袭生长并不一定发生转移，两者相辅相成。
➢ NDPK regulates the MAPK pathway by modulating the phosphorylation site of the kinase suppressor of Ras (KSR)
➢ NDPKA functions as a GAP of Rad
•Interaction with transcription factors
探究肿瘤分子生物学机制及治疗新策略
探究肿瘤分子生物学机制及治疗新策略肿瘤是一种常见的细胞增殖异常的疾病，也是人类健康的一大威胁。
肿瘤细胞异常的增殖行为涉及到多种生物学机制，目前还没有一种完全有效的治疗方法。
所以，探究肿瘤分子生物学机制及治疗新策略就显得尤为重要。
1.肿瘤分子生物学机制的基础肿瘤是由生物体组织中发生的某种细胞增殖异常产生的病变，肿瘤的形成是多种生物学机制共同作用的结果。
其中最主要的是肿瘤细胞的基因变异和失调，包括基因突变、染色体易位、基因拷贝数变化等，这些变异会导致肿瘤细胞的增殖、浸润和转移能力发生变化。
同时，还存在一些肿瘤细胞中特有的生物学机制，例如肿瘤细胞对免疫系统的逃逸机制、肿瘤微环境的影响等等。
这些生物学机制的深入研究，有助于揭示肿瘤发生发展的真实本质，为肿瘤治疗提供理论基础。
2.肿瘤治疗现状及存在的问题目前肿瘤治疗的主要手段包括手术、放疗、化疗以及相应的中医药治疗等。
这些治疗手段相互配合，可以有效地减少肿瘤的体积和转移的风险，但是这些治疗手段的效果也是有限的。
其中最大的问题就是由于化疗和放疗对正常细胞也会产生影响，因此可能会对患者的身体造成影响和副作用，需要进行有效的护理和监测。
此外，在治疗过程中也可能会出现耐药性问题，导致治疗效果不佳。
3.肿瘤治疗新策略针对当前肿瘤治疗所存在的问题，我们需要在深入研究肿瘤生物学机制的基础上，在治疗方面进行创新。
目前，基于肿瘤分子生物学机制的治疗方法得到了越来越多的关注，其主要有以下几种：3.1 靶向治疗靶向治疗是指通过选择性地作用于肿瘤特异性分子或信号通路来杀死癌细胞的方法。
这种治疗方法通常会抑制癌细胞增殖，并且尽可能地减少对正常细胞的影响。
目前已经有很多靶向治疗方法，其中较为成功的包括EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、HER2抑制剂、BCR-ABL1抑制剂等等。
3.2 免疫治疗在免疫治疗中，我们通常会利用免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞的能力来治疗肿瘤。
免疫治疗方法包括肿瘤疫苗、T细胞治疗、PD-1/PD-L1抑制剂等等。
肿瘤侵袭和转移的分子机制
肿瘤侵袭和转移的分子机制肿瘤是目前世界上最大的健康威胁之一，而肿瘤侵袭和转移则是导致癌症治愈难度增加、死亡率上升的主要原因。
肿瘤细胞侵袭和转移的分子机制十分复杂，涉及到多种信号通路和细胞因子的参与。
本文将讨论肿瘤侵袭和转移的主要分子机制及其可能的治疗方法。
一、基底膜分解与侵袭基底膜是细胞外基质内的一层亚细胞结构，是由胶原、纤维素及黏多糖等物质交织而成。
基底膜的主要功能是提供细胞附着的基础，维护细胞组织形态、结构和功能，同时对于细胞的侵袭和转移起着重要的限制作用。
肿瘤细胞在进入新的组织和器官时，需要通过切断基底膜屏障来完成侵袭。
而这一过程主要是通过基底膜分解酶的参与实现的，如酪氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、糖类水解酶等。
基底膜分解酶的活性主要受到转录因子及其下游信号通路的调控。
其中，转录因子Slug是一个重要的转录因子，在肿瘤细胞侵袭和转移中发挥着发挥着不可忽视的作用。
研究发现，Slug可以增强肿瘤细胞的基底膜分解能力，加速细胞的侵入和转移。
因此，抑制Slug的表达及其下游信号通路可能是一种有效的肿瘤治疗方法。
二、细胞黏附与转移在肿瘤细胞的侵袭和转移中，除了基底膜分解以外，细胞黏附也是一个十分关键的环节。
细胞的黏附能力取决于其膜表面的胞外基质受体及其下游信号传递通路的调节。
这些受体包括整合素、选择素、粘附蛋白等。
研究发现，整合素在肿瘤细胞的侵袭和转移中发挥着至关重要的作用。
它可以与周围的细胞和组织基质结合，维持细胞的稳定性、影响其形态和功能。
同时，在当前的肿瘤研究中，整合素也成为了一个热门的治疗靶点。
针对整合素，目前主要有两种治疗策略：一是利用抑制剂来降低其表达及其下游信号传导通路的激活，二是利用选择性免疫疗法来针对其刺激作用。
这两种策略都具有各自的优点和限制，需要根据不同的病情和患者的特点进行选择。
三、肿瘤细胞的内质网应激及其转移与基底膜分解和细胞黏附不同，肿瘤细胞的内质网应激及其下游信号传导通路在肿瘤细胞转移中的作用近年来才逐渐为人们所关注。
恶性肿瘤细胞的侵袭和转移机制
恶性肿瘤细胞的侵袭和转移机制在疾病的世界里，恶性肿瘤可谓是一种“魔鬼”一样的存在。
它的入侵毒性不仅使人身心备受摧残，更是对医学和科学人员产生了无尽的挑战。
恶性肿瘤的侵袭和转移是肿瘤恶性程度的重要标志，因此研究恶性肿瘤的侵袭和转移机制，既是深入探究肿瘤发生、发展的关键环节，也是探索肿瘤治疗的重要途径。
恶性肿瘤细胞是如何入侵和转移的呢？答案离不开它们有如“喉舌”的原特性。
恶性肿瘤细胞具有对邻近组织和全身大范围的非正常侵袭力，它们通过增殖、松弛结构和消减细胞间黏附力来完成这一过程。
其中纤维素酶是恶性肿瘤细胞增殖和迁移中的主要代表。
在肿瘤细胞侵入邻近组织过程中，纤维素酶作为一种天然的负面调节因子，能够抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。
若纤维素酶是肿瘤细胞“侵袭入侵场上的防线”，那么微小管系统就是“掌握肿瘤侵袭策略的教练”。
恶性肿瘤细胞能够通过微小管系统迁移并定向侵袭至远隔的异极区域。
在肿瘤细胞的迁移过程中，形成肿瘤侵袭前沿的是侵袭细胞、周围的肿瘤细胞和间质细胞，它们集中在微小管前沿，并延伸出突起。
而在微小管系统的介导下，侵袭细胞的突起末端便能进入血管，实现肿瘤细胞的转移。
肿瘤细胞的侵袭和转移中，基础研究和临床治疗的进展离不开遗传学、细胞学、分子生物学等多学科的协作。
在此基础上，MiRNA及其靶蛋白、酪氨酸激酶及其信号转导通路、微小管系统等新的抗癌靶标异军突起，揭示了肿瘤细胞侵袭和转移的更多隐秘面貌，为肿瘤的治疗和预后提供了新思路和新策略。
唯有不断探索和研究，打破先入之见，坚定信心，挑战肿瘤这样的顽敌，才是恶性肿瘤以及其他疾病最值得投入的事业。
在重新认识、重新认识和重新认识之后，我们应该更加深刻地认识到，恶性肿瘤的侵袭和转移机制研究不仅是肿瘤治疗的重要途径，更是揭示肿瘤本质特点、改变肿瘤传统治疗方式、增强肿瘤防治效果的主要方向。
恶性肿瘤侵袭和转移的机理及分子阻遏
项目编号：2002CB513100项目名称：恶性肿瘤侵袭和转移的机理及分子阻遏起止年月：2002年12月-2007年8月项目首席科学家：马丁华中科技大学同济医学院詹启敏中国医学科学院肿瘤研究所依托部门：教育部、卫生部经费预算：3000万元一、研究内容恶性肿瘤正在成为危害人类健康的第一杀手。
据最新流行病学调查资料显示：我国现有癌症病人300多万人，每年死于恶性肿瘤的患者约为130万人，每年有160万到200万新发的恶性肿瘤病例，并以3%的速度递增，给我国人民的生活和健康造成巨大威胁，给社会和家庭带来巨大的压力，一定程度上制约了我国经济的可持续发展。
确切证据表明，90%以上的恶性肿瘤患者最终死于肿瘤转移或复发。
侵袭性生长和转移潜能是恶性肿瘤的顽固性和难治性的根本原因。
就目前人类对肿瘤的认识水平和常规治疗手段尚无法从根本上清除恶性肿瘤，因此，阐明恶性肿瘤侵袭转移发生的关键机制，建立相应的阻断途径，尤其是在临床上去除原发肿瘤后到转移复发前的有限时限内，建立起一套行之有效的针对性阻断遏制手段尤为重要，也是根治肿瘤的希望所在。
既往肿瘤项目研究多侧重于肿瘤的发病学和病因学，这些探索固然重要，但忽略了恶性肿瘤危害人体健康的具体表现。
因此，通过研究恶性肿瘤发展过程中的恶性行为，特别是侵袭和转移的基本生物特征，建立有效的阻遏手段或许更有实用价值。
本项目的研究思路是：依据国家控制重大疾病对人类危害的基本国策，选择研究恶性肿瘤恶性表型的生物学特征，探索恶性肿瘤侵袭性生长和转移潜能的分子机理，着重确定肿瘤侵袭、转移的关键调节靶点，从相关基因、功能蛋白及活化因子等层次建立行之有效的分子阻遏手段，在遏制肿瘤危害性方面有所突破。
本项目将注重研究恶性肿瘤的分子生物学特征，分析决定肿瘤侵袭和转移的关键要素，并设计针对性阻断手段加以遏制。
主要研究内容阐述如下：1．细胞周期调控与肿瘤恶性增殖的关系及机理研究肿瘤侵袭性生长的最根本原因之一是细胞周期调控机制的破坏。
肿瘤侵袭与转移的分子机制
肿瘤侵袭与转移的分子机制肿瘤是指体内某些细胞失去了正常生长和分化的生物调控机制，开始无节制地增殖，最终形成一种具有不良生物学行为的异常组织。
在肿瘤的发生过程中，肿瘤细胞的侵袭和转移是其最大的致命因素之一。
肿瘤细胞的侵袭和转移是一种复杂的生物学过程，它涉及到许多信号通路和分子机制。
对于了解肿瘤发生和转移的分子机制，有助于开发新的抗肿瘤药物和治疗方法，提高肿瘤患者生存率。
本文将从分子机制的角度来探讨肿瘤侵袭和转移的本质。
I. 肿瘤的侵袭和转移肿瘤侵袭和转移主要通过以下几个步骤实现：1. 细胞脱离基底膜：肿瘤侵袭和转移的第一步是肿瘤细胞从原始肿瘤组织中脱离出来。
这个过程是通过特殊的内皮细胞和周围基质分泌一些解质酶和蛋白酶，打破细胞和基质之间的粘附连接来实现的。
2. 细胞间基质间隙：肿瘤细胞脱离后，它就开始侵入周围的组织。
这个过程是通过肿瘤细胞通过基质间隙的方式进行的。
3. 局部转移：肿瘤细胞在周围组织中生长并扩散，逐渐形成更大的肿瘤。
4. 远处转移：一些肿瘤细胞则会破坏血管壁进入血液循环系统，通过血液循环系统到达远离原发病变的部位，再次开始生长和扩散，最终形成远处转移的肿瘤。
II. 分子机制1. 蛋白酶和解质酶的作用：在肿瘤细胞脱离基底膜的过程中，由于内皮细胞和周围基质分泌了一些解质酶和蛋白酶，这些酶可消化基质，使肿瘤细胞脱离基质并进入周围组织中。
2. 细胞表面受体的作用：细胞表面受体是一种能够感受周围信号的分子。
在肿瘤细胞的侵袭和转移中，细胞表面受体具有调节基质附着、细胞外基质分解和细胞间黏附作用的作用。
3. 细胞骨架的作用：细胞骨架是一种由蛋白质组成的细胞内结构，可帮助细胞维持形状，进行细胞内转运等。
在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中，细胞骨架可帮助肿瘤细胞改变形状，并进一步发展成肿瘤。
4. 基因表达的调控：肿瘤侵袭和转移过程中，一些基因表达的调控会发生变化，这可能会导致机体的抵抗力下降或增加肿瘤细胞侵袭和转移的能力。
恶性肿瘤研究解码肿瘤侵袭与转移的关键因素
恶性肿瘤研究解码肿瘤侵袭与转移的关键因素恶性肿瘤是一种危害人类健康的严重疾病，侵袭性和转移性是其最主要的特点。
镜下观察肿瘤组织可以发现，肿瘤细胞在侵袭与转移过程中表现出许多异常的生物学行为，这些行为通常受到多种关键因素的调控。
针对这些关键因素的研究对于深入理解肿瘤侵袭与转移机制，并寻找有效的治疗方案具有重要意义。
一、基因突变和异常表达恶性肿瘤的发生发展与基因突变与异常表达密切相关。
一些关键的肿瘤抑制基因（如TP53）的突变会导致细胞凋亡的抑制和肿瘤发生。
同时，肿瘤相关基因（如KRAS、EGFR等）的异常表达也能够促进肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
因此，深入研究基因突变和异常表达对于揭示肿瘤侵袭与转移的机制具有重要意义。
二、细胞外基质的重塑与降解肿瘤细胞在侵袭与转移过程中需要通过破坏细胞外基质（ECM）来获得更多的空间和营养物质。
鉴于此，一些研究表明，肿瘤细胞分泌的降解性蛋白酶（如基质金属蛋白酶）能够降解基质蛋白，破坏细胞外基质的完整性，进而促进肿瘤细胞的侵袭。
此外，肿瘤细胞还能通过与细胞外基质的相互作用，诱导细胞外基质的重塑，以适应肿瘤细胞的侵袭性需求。
因此，细胞外基质的重塑与降解在肿瘤侵袭与转移过程中是一个重要的关键因素。
三、上皮-间质转化（EMT）上皮-间质转化是肿瘤细胞侵袭和转移的关键步骤之一。
正常上皮细胞通过转化为间质细胞，失去上皮细胞的架构和功能，获得一系列侵袭性的表型特征。
EMT过程中，一些转录因子（如Snail、Twist等）的表达上调，调控细胞间质转化。
同时，上皮细胞间质转化还促进了细胞骨架的重塑，使细胞形态发生变化，进而增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
四、肿瘤相关炎症炎症反应是肿瘤侵袭与转移过程中的重要环节。
许多炎性细胞和炎性因子参与了肿瘤相关炎症的调控。
炎症细胞能够分泌各种生物活性物质，如细胞因子、化学因子等，刺激肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
另外，炎症反应还可以诱导血管生成，为肿瘤细胞提供更多的营养物质和氧气，进一步促进肿瘤的侵袭和转移。
肿瘤的转移与侵袭机制
肿瘤的转移与侵袭机制肿瘤是一个复杂的多因素疾病，其核心是细胞增殖与分化的异常，这些细胞对生长因子的反应过于强烈并不断地增殖、累积，随着时间的推移，肿瘤体积逐渐增大。
但是，最令人担忧的是，肿瘤往往不会固定于一个部位，而是通过血管或淋巴系统“漂流”，侵入其他组织器官，这种现象被称为转移与侵袭。
转移与侵袭机制非常复杂，需要从多个方面进行探究。
首先是肿瘤细胞的侵袭能力。
许多研究发现，肿瘤细胞具有复杂的信号传导网络和多种功能分子调控机制，从而增强自身的黏附和运动能力。
当肿瘤细胞从原位开始运动，它们首先使用各种黏附分子和细胞外基质进行粘附，如整合素和蛋白酶等。
然后，肿瘤细胞通过释放一系列的外泌体（例如外泌体、微小RNA和信号蛋白等）来进一步激活基质金属蛋白酶。
这些蛋白酶能够切割其周围的纤维素和胶原蛋白等，从而出现通称为“自动导向运动”的现象。
这意味着肿瘤细胞可以安全地通过所有染色体区域，迅速侵入传输系统。
同时，表面上看上去，这些肿瘤细胞的粘附能力也得到了极强的提高。
这对于肿瘤细胞侵袭行为的成功实施非常关键。
其次是肿瘤细胞的穿透能力。
如果肿瘤细胞想要在传输系统中锁定特定的区域，那么它们必须具备穿透和跨越细生物膜的能力。
针对这点，肿瘤细胞表面上的铁蛋白和铁黏附蛋白（Ferritin and Ferritin-binding protein）等已经证实可以很好地协助肿瘤细胞进行修补和切割，并由此获得穿透力，令其更容易进入血管中。
另外，表达丰富的钙蛋白也能够促进肿瘤细胞的穿透和移动效率，提高肿瘤细胞的侵袭性。
在钙信号通路中，多元功能蛋白（Multi-functional proteins）也被证明可以调节肿瘤细胞的侵袭能力和血管内皮细胞的血管新生。
其表达的活化酶型环化腺苷酸酶纤维蛋白酶原活化物受体-1（PAR-1）同样也是调节肿瘤细胞转移的重要因子之一。
最后是肿瘤细胞与宿主体内环境的相互作用。
肿瘤细胞寻找理想的生长环境，从血液或淋巴流通过程中获得各种有益的因子，例如营养物质、生长因子和信号分子等。
肿瘤分子生物学-侵袭转移
2. 肿瘤侵袭转移的基本步骤
⑴早期原发癌生长 ⑵肿瘤血管形成 ⑶肿瘤细胞脱落并侵入基质 ⑷进入血管系统 ⑸癌栓形成 ⑹继发组织器官定位生长 ⑺转移癌继续扩散
3. 肿瘤转移的器官选择性
肿瘤的侵袭与转移
Culty等进行细胞培养实验表明，乳癌细胞CD44表达与其浸润能力呈正 相关，只有CD44高表达的细胞株才有结合降解透明质酸盐的能力，[H3] 标记的透明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能密切相关， CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗CD44抗体Hermes-1阻断。介导降解透 明质酸盐是CD44在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一。
肿瘤浸润：肿瘤细胞在组织间隙内分布，同时可在浸润部位继续 增生繁殖，是肿瘤侵袭的后果，也是肿瘤转移的前奏。浸润方式：
a.组织浸润 b.淋巴管渗透 c.血管渗透 d.浆膜和粘膜面蔓延。
肿瘤转移：是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种方式，到 达继发组织或器官后得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的 继发肿瘤的全过程。
2. 宿主毛细血管网进入肿 瘤组织。
3. 是血管生成刺激因子和 抑制因子共同调控的结果。
（三）肿瘤细胞脱落并进 入基质
1. 肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结 构的变化和粘附力的下降有密切关 系。
2. 恶性肿瘤细胞E钙粘连素表达降 低。
3. 癌细胞表面负电荷高、与钙离 子结合能力差以及桥粒发育不全也 与之有关。
CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通过同类或同分子亲和反 应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接。
• E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。 P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所起止年限：2009.1至2013.8依托部门：教育部一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。
从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。
2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。
促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。
通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。
3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。
4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是新发现的肿瘤免疫逃避机制。
在本项目中我们拟进一步研究血管和淋巴管促肿瘤转移的动力学，应用切片流式细胞仪等最新一代高通量组织和细胞分析平台，确定血管和淋巴管中预示早期肿瘤转移的始动免疫分子和对其进行靶向干预策略的有效性。
肿瘤转移的分子基础
血管新生包括以下步骤： 血管内皮基质膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化、分支形成血管环 形成新的基底膜
血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因 子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等
血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
〔四〕纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移
纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在 血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环 系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。
由纤溶酶原〔plasminogen〕在PA和PAI调节生成。
TIMP的种类和功能
TIMP1: 糖蛋白，能抑制所有活化的胶原酶 TIMP2: 非糖蛋白，结合 MMP-2的前体，明
显抑制MMP-2的活性。 TIMP3:? TIMP4: 从心脏组织中克隆出来，表现出
明显抑制肿瘤侵袭和转移作用。
三、 关于肿瘤转移的理论
〔一〕解剖学的观点
以器官的血流、淋巴的引流方向解释转 移
选择素〔selectin〕 该类粘附分子主要通过碳氢键连接 P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞外表，白细胞与其他细胞结
合
整合素〔integrin〕
一组细胞外表糖蛋白受体，配体为细胞外基质 〔ECM〕成分，由 和 两个亚基组成
主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等
• 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附 肿瘤细胞主要通过整合素〔integrin〕受体
肿瘤侵袭和转移
诊断意义
组织病理学诊断是肿瘤诊 断的金标准，对于制定治 疗方案和评估预后具有重 要意义。
04
肿瘤侵袭和转移的治疗策略
手术切除与放化疗
手术切除
通过手术将肿瘤及其周围组织切除，以达到根治肿瘤的目的。对于早期肿瘤， 手术切除是首选治疗方法。
放化疗
放疗通过高能射线杀死肿瘤细胞，化疗则是通过药物杀死肿瘤细胞。放化疗可 用于手术前后辅助治疗或无法手术的晚期肿瘤。
03
肿瘤侵袭和转移的诊断与监 测
肿瘤标志物的检测
肿瘤标志物
肿瘤标志物是反映肿瘤存在的物质，通过检测血液或其他 体液中的肿瘤标志物水平，有助于判断肿瘤的发生、发展 及转移情况。
常用肿瘤标志物
如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、糖链抗原19-9 （CA19-9）等，这些标志物在相应肿瘤中的表达水平较 高，对诊断和监测具有重要意义。
特性
肿瘤侵袭和转移是恶性肿瘤的主要特 性，是导致肿瘤患者死亡的主要原因 之一。
肿瘤侵袭和转移的生物学过程
肿瘤细胞在原发部位的增殖和扩散
01
肿瘤细胞通过不断的增殖和扩散，逐渐形成肿块并向周围组织
浸润。
肿瘤细胞进入淋巴管和血管
02
肿瘤细胞通过淋巴管和血管等途径进入血液循环或淋巴系统，
开始向远处器官或组织扩散。
精准医疗
利用基因检测和大数据分析等技术，精准定位肿瘤细胞，制定针对性的治疗方案，以实 现更有效的治疗和预防肿瘤侵袭和转移的目的。
感谢您的观看
THANKS
检查有助于发现肺部转移，腹部超声或CT检查有助于发现肝、腹腔转
移等。
03
监测效果
定期进行影像学检查，有助于及时发现肿瘤的进展和转移，为后续治疗
肿瘤的浸润与转移
第三节 癌细胞侵袭和转移的分子生物学
自80年代后，提出了肿瘤转移机制的全新理论：
基因调控下多元体系肿瘤的转移是癌基因与抑癌基因参与调 节的复杂过程，通过肿瘤转移相关基因的过度表达，以及一 系列基因产物的参与，对肿瘤转移整个过程进行调控。
它涉及到：
肿瘤细胞遗传密码、表面结构、抗原性、侵袭力、粘附能力、 产生局部血凝因子或血管生成的能力、分泌代谢功能、肿瘤 细胞与宿主、肿瘤细胞与间质之间相互关系
用特异抗体或反义mRNA处理后，可恢复其 侵袭性。
3、肿瘤细胞E-钙粘连素基因突变——非侵袭性肿瘤变为 高侵袭性肿瘤。
（三）瘤细胞向周围组织侵袭
1、瘤细胞的运动： 原位运动：瘤组织侵袭时，瘤组织外层的瘤细胞向周围微环境伸出伪足 瘤细胞与靶组织接触和进入周围组织的细胞间隙时
伪足可牢固的粘附于靶组织或细胞
二、肿瘤转移
肿瘤细胞侵入血管和淋巴管是其 脱离原发瘤到转移的开始阶段。
(一) 瘤细胞在脉管中的锚定粘附
少数在循环中运行并存活下来的瘤 细胞常相互集聚形成微小肿瘤栓子，当 到达特定继发脏器时肿瘤牢固地附着在 脉管内皮层。肿瘤细胞锚定粘附过程受 多种因素调节。在脉管内皮细胞表面有 选择素系列粘附因子。
肿瘤转移的研究历史
第一节 侵袭和转移的概念
癌细胞侵袭： 癌细胞离开其原瘤灶组织 侵犯了邻近组织， 并在该处继续繁殖生长， 这个过程称之为侵袭。
转移：
癌细胞由原发瘤部位脱离，侵犯周围组织， 进而侵入淋巴管、血管或体腔，部分瘤细 胞被淋巴流、血流带到另一远离部位或器官， 在该处与宿主组织相互作用后，继续存活和 繁殖生长，形成与原发瘤同样类型的继发瘤。
1）粘附能力：高转移瘤细胞与靶器官实质细胞粘附力>
与非靶器官实质细胞粘附力
细胞迁移和侵袭在肿瘤发生和转移中的作用
细胞迁移和侵袭在肿瘤发生和转移中的作用肿瘤是一种由体内细胞异常增殖所形成的疾病，而其恶性转移则是指肿瘤细胞从原发灶转移到体内其他器官。
肿瘤发生和转移是一个复杂的过程，其中细胞迁移和侵袭是非常重要的环节。
了解细胞迁移和侵袭在肿瘤发生和转移中的作用，可以帮助我们更好地理解肿瘤的本质，为相关治疗方法的研究提供参考。
一、细胞迁移和侵袭的定义及过程细胞迁移是指细胞在组织内部或在间质中向一个特定方向运动的过程。
细胞通常是通过细胞骨架对基质进行附着，然后释放细胞膜前缘，类似“蠕动”的方式向目标位置运动的。
在这个过程中，细胞会伸长膜前缘，并依靠肌动蛋白等蛋白质的收缩力度来收缩胞质，从而使得细胞有限度的向前运动。
而细胞侵袭的定义是指细胞从原发灶向周围环境侵入并生长的过程。
肿瘤细胞在侵袭的过程中会通过钙离子信号通路等机制和细胞质骨架之间的整合来完善细胞移动的能力，从而完成对环境的侵袭，并且肿瘤细胞浸润到周围组织中，通过细胞因子、蛋白质和炎症因子等机制，促进侵袭过程的发生。
二、许多肿瘤细胞都能够经由细胞移动和交互作用，通过血管和淋巴管进入其他组织或器官，从而使得肿瘤发生和转移，成为一些肿瘤所共有的特点之一。
而细胞的移动和交互作用不仅是肿瘤微环境中重要的生理和病理因素，而且还是不少肿瘤治疗方法研究中非常重要的一个方面。
首先，细胞的迁移和侵袭行为是从肿瘤到转移的关键步骤，这些行为都是由细胞表面粘附分子、良性癌的信号等多因素的共同组成，这些因素恰好是常规治疗难以避免的。
同时，细胞的移动和交互作用还可以导致肿瘤微环境发生变化，妨碍正常细胞的功能，从而增强肿瘤增殖和转移的能力。
其次，在治疗方法研究中，探索细胞迁移和侵袭的机制也是非常重要的。
因为许多治疗方法仍然无法完全清除肿瘤细胞，而治疗成功的关键是了解肿瘤细胞之间的变化和差异，从而针对肿瘤细胞作出更加精确和有效的治疗计划。
因此，通过了解细胞迁移和侵袭的机理，我们可以更好地掌握肿瘤细胞的生物学特点，从而为肿瘤治疗方法的研究提供参考意见。
肿瘤侵袭及转移
肿瘤侵袭及转移北京大学医学部病理学系方伟岗良性肿瘤仅在原发部位生长扩大，而具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)，而且还可以通过各种途径扩散到身体其他部位(转移)。
肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床肿瘤病人的主要死因.一. 转移的基本概念:肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为转移瘤(metastatic tumor).恶性肿瘤中，只有少数肿瘤不发生或很少发生转移，如皮肤的基底细胞癌、脑的恶性胶质细胞瘤。
肿瘤演进 (progression) 是经常遇到的一个概念, 它是指从良性肿瘤转变成恶性肿瘤所必须发生的一系列事件的综合, 至少包括: 失控性生长, 血管化, 抗药性, 浸润, 转移等. 浸润和转移是肿瘤演进的最后阶段.二. 转移的基本过程:肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程, 其中至少包含以下步骤: 原发部位肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长, 穿越局部毛细血管 / 淋巴管壁进入管腔, 与血小板聚集或形成小瘤栓, 随血液 / 淋巴液运输到达靶器官毛细血管床, 与该部位的血管 / 淋巴管内皮细胞发生粘附, 穿越管壁和基底膜进入周围间质, 不断增殖形成转移瘤（图1）.肿瘤细胞的浸润 (invasion)是指肿瘤细胞脱离原发瘤, 侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，但尚未进入局部毛细血管 / 淋巴管的阶段，和转移是相互联系的病理过程. 浸润是转移的前提, 但不一定发生转移; 而转移必定包括浸润过程.三. 肿瘤转移的主要途径:1.淋巴道转移：淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
项目名称：肿瘤侵袭和转移的恶性生物行为及分子干预首席科学家：詹启敏中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所起止年限：2009.1至2013.8依托部门：教育部一、研究内容1．细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病,我们将通过分子生物学、细胞生物学、和动物模型相结合的研究技术，重点研究抑癌基因p53、BRCA1、Gadd45介导的信号通路与细胞周期蛋白Aurora-A、Cyclin B1、Plk1的相互作用，以及在细胞周期调控和肿瘤恶性表型形成中的生物学功能和分子机制。
从而揭示细胞增殖失调与肿瘤侵袭转移的内在联系。
2．细胞凋亡和分化异常与肿瘤侵袭性生长的关系细胞凋亡调控机制的异常与侵袭特性生长密切相关。
促进细胞死亡的机制失活和抑制凋亡的分子的大量表达使癌症细胞存活延长，使基因突变的积累和癌变机会的增加，同时凋亡机制的异常导致肿瘤细胞具有抗药性。
通过对细胞死亡新机制、肿瘤干细胞凋亡相关研究、细胞信号转导与凋亡调控等研究，深入探讨侵袭性生长的机制。
3．肿瘤干细胞和肿瘤微环境与肿瘤转移的内在关系以恶性肿瘤干细胞特异性表型为突破口，从白血病干细胞延伸至实体瘤干细胞，研究其自我更新和分化的特性，探讨肿瘤转移的起始因素和关键分子生物学性质，认别恶性肿瘤干细胞与微环境或肿瘤“基质”间的相互作用机制,从而为特异性打击肿瘤干细胞作为彻底消除肿瘤转移潜能的一种新策略提供重要的理论基础。
4. 肿瘤血管和淋巴管新生介导的肿瘤转移机制已鉴定肿瘤组织中血管表达Tim-3和淋巴管表达Sema4c等是沉默抗肿瘤免疫的重要活性分子，能通过与淋巴细胞的对话，诱导机体对肿瘤的免疫耐受，是新发现的肿瘤免疫逃避机制。
在本项目中我们拟进一步研究血管和淋巴管促肿瘤转移的动力学，应用切片流式细胞仪等最新一代高通量组织和细胞分析平台，确定血管和淋巴管中预示早期肿瘤转移的始动免疫分子和对其进行靶向干预策略的有效性。
5. 肿瘤转移标记物与肿瘤转移靶向识别将在前期工作的基础上，开展肿瘤标志物的应用及相关机制研究，着重围绕针对肿瘤转移病灶的标志物及对肿瘤细胞恶性生物行为影响的分子机制进行研究；将以与肿瘤转移密切相关的酪氨酸磷酸酶PRL-3和促干细胞生长因子Hiwi 为切入点，深入研究PRL-3的促肿瘤转移机制；并通过活体成像标记达到准确识别微转移病灶的目的。
6. 肿瘤转移潜伏细胞和微转移病灶的早期诊断及清除将利用针对亚临床微小转移病灶的靶向多肽，与促凋亡蛋白TRAIL、白喉毒素及化疗药物与其融合，制备一批针对亚临床微小转移病灶的导向生物治疗制剂，实现对肿瘤微小转移病灶的靶向杀伤作用。
并通过调控免疫应答，筛选肿瘤细胞抗原肽特异性亲和配体，增强抗原提呈，促进导向生物制剂有效清除微小肿瘤病灶。
7．恶性肿瘤增殖拮抗阻遏研究研究作用于多环节阻遏肿瘤转移的新型制剂是治疗肿瘤的发展方向。
以肿瘤相关基因、信号转导分子等为靶点，采用转基因、RNA干扰技术和小分子药物设计等手段，阐明肿瘤增殖阻遏分子作用机制。
研究针对肿瘤增殖与转移作用的生物治疗剂和小分子物质，并建立实时观察肿瘤生成与转移的示踪方法，观察体内的抗肿瘤生长与转移的效果，为新型肿瘤增殖阻遏剂的研究提供理论基础。
8．肿瘤侵袭、转移分子靶向干预在前期研究中，我们已经筛选出一批肿瘤转移肿瘤相关基因和调节因子，包括LASS2、BACP、HPO、Mag、Ceap、BPY2IP1、DACT1、LOC374946、4OF7、Sema4C和Tim3等，我们将深入研究其生物性状并筛选或合成相应小分子拮抗剂，应用模式生物进行验证。
同时致力于改造新一代靶向载体，为肿瘤转移靶向分子干预提供有利条件。
二、预期目标总体目标本项目将以建立阻断肿瘤转移有效方法、改善肿瘤患者预后、保障人类健康为目标，分析肿瘤恶性生物学行为的基本生物要素和演化过程，揭示肿瘤恶性增殖和侵袭表型与肿瘤转移潜能的内在联系。
以严重危害我国人民生命健康的1～2种肿瘤（如食管癌、肝癌）为主要对象，从肿瘤侵袭、转移多元调节机制研究入手，提出肿瘤转移分子干预的新思路和新途径，建立阻遏肿瘤转移的有效手段。
本项目重点放在研究肿瘤细胞恶性生物行为和肿瘤转移分子干预，瞄准国际发展前沿的基础上，密切结合我国实际情况，争取获得一批具有我国自主知识产权的肿瘤转移相关靶基因、关键靶分子；对前期工作基础中发现的肿瘤转移新的机制在更大规模、更多肿瘤病种中加以研究；引入新的分子治疗手段，使我国在分子治疗上逐步形成自主创新的能力。
经过5年项目实施，预期在控制肿瘤侵袭、阻断肿瘤转移专项研究中获得若干突破，最终使我国在控制肿瘤侵袭转移的基础和应用研究方面与国际前沿接轨并在国际同领域研究中占据重要地位，加速我国抗肿瘤生物高科技产业的建立和发展。
五年目标1.明确肿瘤干细胞的转移表型：自我更新是所有干细胞的主要特性之一。
对于肿瘤干细胞来说，这一特性尤为重要。
肿瘤干细胞自我更新和成瘤的分子机制目前还不清楚。
我们拟研究在肿瘤干细胞中具有特异表达的分子，观察这些特异性分子和肿瘤克隆与肿瘤转移潜能的内在联系，从干细胞的自我更新的角度为寻找特异遏制肿瘤转移的方法提供理论基础和前期实验数据。
2.确定细胞恶性生物行为与肿瘤侵袭性生长、转移潜能的分子分型：肿瘤是一种“细胞转导通路异常”性疾病, 根据前期“ 973”筛选出的关键分子，将转移性肿瘤的分子划分成若干“细胞转导通路异常”亚型。
在每种亚型中确定若干反映该通路功能状况的“检测分子”和逆转功能异常的“药靶分子”。
通过新一代高通量细胞分析仪确定新的信号传导通路和调节位点。
3.明确促进肿瘤转移生物行为形成的微环境机制：揭示肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用中关键的肿瘤免疫逃逸机制，肿瘤“基质”在肿瘤转移中的重要作用；并重点研究肿瘤血管内皮细胞，淋巴管内皮细胞与生理性血管和淋巴管生成机制的差异，确定可能的肿瘤转移干扰阻断靶点。
4.进行肿瘤标志物、靶向肽、特异性抗体和小分子拮抗剂等针对微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的分子药靶的筛选、鉴定或合成，建立旨在彻底清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的有效方法。
5.建立多种分子模型和模式动物学模型，改进完善用于本项目分子机理研究（如细胞增殖、凋亡和分化）的技术体系，建立我国肿瘤转移相关基因文库，创建新的一批分析系统和技术支撑平台。
筛选肿瘤转移的特异性拮抗剂，验证可能作为阻断肿瘤侵袭、转移药靶的有效性和临床实用性，从功能效应的角度出发，在分子、细胞、组织和整体水平设置验证分析体系。
6.培养一批在国际肿瘤学界有竞争力的中青年科学家，造就我国肿瘤侵袭、转移研究领域学术群体强势，集中我国专家的攻关能力，取得若干重大突破，建立我国发展抗肿瘤生物高科技产业的技术平台和试验基地。
7.通过组织和集中我国专家的攻关能力，使该项目取得若干重大突破，大大提升我国在该领域的研究水平，确立在国际上的先进地位。
研究成果主要以研究论文和独立开发的技术成果（专利）形式公布，计划在国内外发表学术论文300篇左右，着重在国外核心刊物发表学术论文60篇左右，力争在Science或Nature发表1~2篇论文，申报专利10项。
并将研究成果有计划纳入国家863新技术和新药开发进程。
三、研究方案(一)总体学术思路本项目以探索肿瘤侵袭转移的基本规律，并建立较为有效的阻遏方法为基本出发点，提出新的研究思路：(1)从细胞周期调控、细胞分化、细胞凋亡、肿瘤干细胞、血管生成、肿瘤微环境等方面深入研究肿瘤侵袭、转移的恶性生物学行为，建立干预肿瘤转移的有效措施，使潜伏在肿瘤患者体内的残留癌细胞的增殖分化与凋亡达到动态平衡，肿瘤患者处于健康状态下的带瘤细胞生存；(2)通过肿瘤标志物、靶向肽、特异性抗体和小分子拮抗剂等针对微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的分子药靶的筛选、鉴定或合成，建立旨在彻底清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞的有效方法，从而最大限度减少肿瘤复发转移的可能性。
通过功能效应和临床整体验证的角度来检验分子干预的有效性和实用性，真正做到有效控制肿瘤复发转移，保护患者健康。
(二)技术路线(三) 创新点与特色1.从多层次和多学科交叉入手，围绕恶性肿瘤恶性生物学行为对细胞增殖、转移的影响这一肿瘤研究的关键问题，结合我国已有的研究积累和基础，探索恶性肿瘤相关基因、功能蛋白、信号分子等可能的分子干预机制。
2.在遵循肿瘤侵袭转移的生物规律，建立有效的分子干预方法的基本观点上，提出在保持肿瘤患者健康状态下的带瘤细胞生存的新思路，作为控制肿瘤复发转移的基本要素。
3.恶性肿瘤复发转移是在临床治疗达到痊愈后以潜伏肿瘤病灶或残留瘤细胞复燃为基础，因此，通过特异性靶向识别和清除微小潜伏肿瘤病灶或残留肿瘤细胞，清除肿瘤复发转移的可能性为本项目长远目标或最终目的。
4.将研究以肿瘤干细胞特异性表型为突破口，研究恶性肿瘤干细胞分化和自我更新的生物学基础，为识别肿瘤转移的起始因素和关键细胞生物学性质、建立特异性清除肿瘤干细胞提供重要的理论基础。
5.从探索血管生成、新生淋巴管介导的肿瘤转移机制为切入点，建立有效的抗血管生成和阻碍新生淋巴管措施，阐明肿瘤新生血管、淋巴管组成部分参与局部免疫调节的机理及建立可能的干预手段。
6.新型研究平台及模式生物学的应用，结合新的分子抑制剂筛选或合成，强调整体和体内功能效应验证是本项目的独特之处。
(四) 可行性分析本项目重点放在研究肿瘤细胞恶性生物行为和肿瘤转移分子干预，实现遏制肿瘤侵袭和转移的战略目标。
项目总体方案切实可行，首先，在人才队伍方面，承担本项目研究工作的中坚力量和骨干分别是我国肿瘤生物学、细胞生物学、分子生物学、肿瘤免疫学、分子药理学等领域的青年一代学科带头人和技术骨干。
本研究队伍主要以中、青年科学家组成，有6名国家杰出青年基金获得者，研究成绩斐然（项目成员发表SCI文章560篇，总影响因子共为1400，SCI引用率超过10000次)，通过前一个“973”计划的执行，已取得阶段性进展，为该项目打下坚实基础，也是确保项目顺利实施和取得成功的最基本和最重要的要素。
其次，本项目提出的主要科学问题和完成的研究目标都具有理论和实际依据，我们已经发现了一些与肿瘤增殖与转移相关的新基因、信号分子和相应阻遏剂，所建立的相关实验细胞库、组织库和动物模型库日趋完备，有可能成为研究抗肿瘤侵袭和转移的新的突破口。
第三，本项目整合了多个国家重点实验室的科研资源，包括分子肿瘤学国家重点实验室、癌基因和相关基因国家重点实验室、生物膜与膜生物工程国家重点实验室、蛋白质组学国家重点实验室以及教育部重点学科相关实验室，通过资源和技术共享、人员交流等前期合作的可取模式，将为研究目标的实现提供有力保障。
（五）课题设计思路、各课题之间的联系及与项目总体目标的关系根据上述研究思路，本项目设置八个相对独立又有密切关联的课题：(1)细胞周期调控异常与肿瘤恶性增殖、侵袭相关分子机理：主要研究内容：A．抑癌基因p53介导的ncRNA在细胞周期检测点中的功能和分子机制ncRNA是非编码蛋白质RNA的总称，是基因组中极其重要的一部分，哺乳动物基因组中大约有将近98％的序列都由非编码蛋白的RNA基因组成。