抗生素相关性腹泻的诊断及治疗

抗生素相关性腹泻的诊断及治疗
抗生素相关性腹泻（AAD）是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，是抗生素相关的一种常见不良反应。

AAD临床表现轻重不一，可表现为轻症腹泻、重症肠炎、假膜性结肠炎甚至可引起死亡[1]。

有效的AAD治疗包括及时停用相关抗生素，应用针对CD感染的药物以及其他有效措施。

本文就AAD的诊断及治疗做一介绍，为临床医生及时识别抗生素相关性腹泻，采取相应的处理措施做参考。

1.ADD发病机制
人体正常情况下每克粪便含有1011个细菌，种类达500种之多，称为正常菌群。

肠道的正常功能依赖于这些微生物的生态平衡，由于抗生素的大量或不适当的使用，扰乱了肠道的生态平衡而导致腹泻[2]。

当前认为抗生素相关性腹泻的机制主要包括①大肠糖类代谢的异常[3]：广谱抗生素使用后不仅可以使肠道内正常菌群减少，而且还导致细菌对糖类代谢降低致使吸收不良，肠腔中的有机酸、阳离子和糖类的聚集而导致渗透性腹泻和大肠功能的紊乱。

轻症仅有腹泻，称AAD；重症腹泻伴有全身症状，甚至可出现抗生素相关性假膜性结肠炎（PMC）；②胆汁酸代谢的异常[4]：在小肠中未被吸收完全的初级胆酸可以在大肠内被细菌分解去羟基后变成次级胆酸。

双羟基胆酸如初级胆酸的鹅氧胆酸及次级胆酸的脱氧胆酸为强烈的大肠分泌刺激物。

由于大量抗生素的应用，使具有去羟基作用的细菌数量减少，特别是具有7-α去羟基功能的细菌数量很低时103-105CFU/克湿便），致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，常继发分泌性腹泻［3,4］；③抗生素的直接作用：某些抗生素如红霉素是胃动素受体的激动剂，而胃动素为胃肠肽，可以刺激胃窦和十二指肠收缩，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐。

2.AAD诊断
因AAD诊断标准目前尚无统一的AAD诊断标准，根据2001年卫生部发布的《医院感染诊断标准（试行）》中的AAD诊断标准以及大量国内外临床研究，总结AAD的诊断标准为【5】：①近期有抗生素应用史；②腹泻症状：大便频次≥3
次/d，连续2d以上，伴随大便形状改变；③大便涂片镜检示肠道菌群失调，或发现有意义的优势菌群（阳性球菌、梭状杆菌或真菌），可伴便血、腹胀或发热等临床表现；④拟诊AAD的患者须排除以下情况：a.各种类型的感染性腹泻，如细菌性痢疾、食物中毒等；b.引起腹泻的消化道疾病，如结直肠癌、炎症性肠病等；
c.胃肠道术后1年以内；
d.其他除抗生素以外有明确病因的腹泻。

2.1临床表现按照病情的严重程度AAD可分为单纯性腹泻、结肠炎和PMC。

单纯性腹泻最多见，其临床表现较轻，一般在抗生素应用4～10d后出现，表现为频繁解不成形便或水样便，腹泻次数3～5次/d，部分严重者超过10次/d，无其他并发症，病程呈自限性，停用抗生素后症状多缓解;结肠炎症状则较严重。

PMC最为严重，与PMC发病有关的主要是难辨产气荚膜芽胞杆菌(Clostridium difficile，简称CD)，它产生的2种毒素，毒素A为肠毒素，毒素B为细胞毒素，2种毒素均可引起肠道粘膜损伤和炎症。

常见表现为水样泻(90% ～95%)，粪水中可见漂浮的假膜，腹部绞痛(80%～90%)，发热(80%)，白细胞增高(80%)，偶伴呕吐，可导致低蛋白血症、水肿、循环容量不足和电解质紊乱，严重者可并发中毒性巨结肠、穿孔甚至死亡。

2.2内镜检查部分AAD患者结肠镜下可见红斑、水肿、结肠溃疡或出血等黏膜病损。

典型PMC结肠镜下可见结肠多片微隆起的斑片状或地图状黄色斑块覆盖于中度炎症的黏膜表面，形成厚2～5mm，直径2～10mm的黄白色或黄绿色假膜，可相互融合成不规则片状、带状或沿皱襞分布的线状。

近年来由于早期识别及治疗，PMC内镜表现多不典型，相当部分患者不能发现假膜，呈“非特异性结肠炎”表现。

临床上大多数病例无需进行结肠镜检查，不过对于PMC行结肠镜检查对确诊很有意义，但应谨慎进行，对于重症及暴发型病例，要视病情而定，以免引发穿孔。

2.3实验室检查组织细胞培养实验因其高敏感性被认为是CDAD诊断的“金标准”，但培养要求高且时间长(48h以上)，如果第一次检查结果为阴性，应复查。

此外，也可对粪便培养进行菌群分析，如当粪便中念珠菌数量≥ 105CFU/mL，且患者有严重腹泻及念珠菌感染存在时可诊断为念珠菌相关性腹；CD试验阴性且无念珠菌感染时，可考虑金黄色葡萄球菌、沙门菌和克雷伯菌等其他细菌引起的相关性腹泻，但单纯的粪便培养特异性低且容易出现假阳性。

其他实验室检查可
能出现的异常还包括外周血白细胞增多，多数为(10～20)×109/L;粪便常规可见白细胞，多数无肉眼血便或黏液便，有时便潜血可呈阳性。

2.4其他辅助检查PMC腹部X线平片可见结肠扩张，结肠袋肥大，肠腔积液及指压痕。

CT扫描可见结肠壁增厚、成线和水肿，近半数患者的CT所见正常。

3. AAD治疗
3.1停止原有抗生素治疗轻症AAD患者可中断或换用其他抗生素。

如因原发病感染不能停用者，应尽量选用对肠道菌群影响较小的抗生素。

禁用麻醉剂和抗蠕动药物如阿托品、复方地芬诺酯或洛哌丁胺等，以免毒素滞留肠腔。

重症AAD 患者及CDAD患者需采取更加积极的治疗措施。

3.2针对性抗生素治疗在病原学明确的AAD病例中应当使用针对性抗生素。

对于CDAD患者，推荐口服甲硝唑和万古霉素。

甲硝唑250～500mg，每日3次，万古霉素125mg每日4次，平均3～5d症状好转(多数病例不超过7d)，应答率可达到90%～97%[6]。

美国感染学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗。

万古霉素可减少患者腹泻次数(< 3次/d)，缩短腹泻时间，但存在价格偏高及发生耐万古霉素性肠球菌等问题。

万古霉素的适应证包括对甲硝唑过敏或耐药、甲硝唑治疗失败、孕妇、重型难辨梭状杆菌感染或中毒性巨结肠及金黄色葡萄球菌所致AAD患者。

如症状仍持续或出现肠梗阻，应停用口服改为鼻导管注入或灌肠。

静脉治疗经验不一，但若需要，推荐使用甲硝唑，因其可在结肠内达到治疗浓度;而静脉用万古霉素则无效。

一些研究表明，静脉滴注免疫球蛋白也可加强万古霉素治疗效果，但缺乏随机对照试验。

另外研究发现，BI/NAP1/027强毒素型CD的出现与甲硝唑治疗的高失败率有关，提示这两种抗生素在将来的治疗中有效性可能会减低。

其他针对难辨梭状杆菌AAD的药物还包括杆菌肽、替考拉宁、夫西地酸及利福平等。

目前还在研究中的治疗CDAD 药物还有雷莫拉宁(ramoplanin)、OPT-80、rafalazil、毒素A、B单克隆抗体等。

3.3支持治疗维持基本生命体征平稳，补充体液和电解质，尤其钾盐，必要时应用免疫球蛋白以提高机体免疫力，重症患者应补充血浆白蛋白等。

3.4调整肠道菌群口服微生态制剂对AAD有预防和治疗作用。

微生态制剂黏附于肠道上皮细胞后，定植形成稳定菌群，对宿主发挥生物屏障、营养、免疫、控制内毒素血症等作用，包括益生菌、益生元和合生素。

常用的有乳杆菌、双歧
杆菌制剂、衣地芽孢杆菌制剂等。

研究表明，无论在抗生素治疗初期还是中期给予益生菌制剂，均能显著减少抗生素相关性腹泻发生率，并缩短腹泻持续时间和腹泻次数。

对于已经出现PMC的患者，用益生菌制剂配合适当抗生素治疗，不仅疗效增强、且有益于防止复发。

益生元是直接口服双歧杆菌生长所需底物，可刺激肠道中益生菌生长，现已用于临床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。

4.小结
总之，AAD是潜在的能够威胁患者生命的疾病，但可以通过预防措施有效避免或降低其发病率。

最有效的AAD治疗在于一级预防，慎用及合理使用广谱抗生素，尽量缩短患者住院时间，早期发现并诊断AAD，从而降低患者病死率和医疗成本。

参考文献：
[1]杨云生, 闵敏. 抗生素相关性腹泻诊断与治疗[J]. 中国实用内科杂志,
2011(6):478-480.
[2]周雪艳. 抗生素相关性腹泻的发病机制[J]. 中国微生态学杂志, 2004,
16(6):376-377.
[3]Hogenauer C, Hammer HF, Krajs GJ, Reisinger EC. Mecha-nismsand managem-
ent of antibiotic associated diarrhea[ J]. Clin Infect Dis, 1998, 27:702-710.
[4]Borrielllo C,Clin Infect Dis,1998,27:702-710.
[5]蒲芳芳，王亚娟，石磊等.重症监护室抗生素相关性腹泻流行现状与治疗[J].
现代预防医学，2015,42（9）：1719-1726.
[6]WenischC,ParschalkB,HasenhundlM,parisonofvan-comycin,teicoplanin,
metronidazole,andfusidicacidforthetreat-mentofClostridium difficile-associated diarrhea[J].Clin Infect Dis,1996,22(5):813- 818.。