药物化学第二章.pptx
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药物化学01绪论 ppt课件
研究化学药物的构效关系、药物分子 在生物体中作用的靶点、药物与靶点 结合的方式 设计新的活性化合物分子 寻求和发现新药
〔四〕药物化学的任务：
①为有效利用现有药物提供理论根底。 “临床药物化学〞
②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学〞
③ 寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径 和方法。
➢设计阶段： 20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的 新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究开展 到定量研究，合理药物设计〔rational drug design)的概念 出现，进入了科学的、合理的设计阶段。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物、分子生物学及
分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包
括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，
以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学 结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的 新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。
INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO 审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。
INN不能和已有的名称〔包括商品名〕相同， INN中对同 一类药物常采用同一词干， CADN对这种词干规定了相应的中 文译文。
➢ 药物的化学名 ➢ 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作
为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学 名是根据中国化学会公布的?有机化学命名原那么?命 名，母体的选定与美国?化学文摘?(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位 置和名称标出。〔注意：取代基的先后顺序与英文命 名不同〕
〔四〕药物化学的任务：
①为有效利用现有药物提供理论根底。 “临床药物化学〞
②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学〞
③ 寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径 和方法。
➢设计阶段： 20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的 新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究开展 到定量研究，合理药物设计〔rational drug design)的概念 出现，进入了科学的、合理的设计阶段。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物、分子生物学及
分子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包
括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，
以及对其结构、功能的深入了解，并参考其内源性配体的化学 结构特征来设计新的药物分子，从而发现选择性作用于靶点的 新药，减少盲目性，提高新药研究的水平。
INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO 审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。
INN不能和已有的名称〔包括商品名〕相同， INN中对同 一类药物常采用同一词干， CADN对这种词干规定了相应的中 文译文。
➢ 药物的化学名 ➢ 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作
为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学 名是根据中国化学会公布的?有机化学命名原那么?命 名，母体的选定与美国?化学文摘?(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位 置和名称标出。〔注意：取代基的先后顺序与英文命 名不同〕
药物化学二PPT课件
3
北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素
• 理想太远 • 责任太重 • 本领太少 • 落差太大 • 日子太闷 • 身体太脆
4
抑郁症的表现
–情绪异常低落 –强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状
5
控制抑郁的方法
• 听音乐和跳舞； • 瑜珈、太极拳和气功 • 营养和饮食： • 避免饮酒、零食、糖和咖啡因
6
抑郁症的机制
• 可能与脑内神经递质
浓度的降低有关
HO
– 去甲肾上腺素（NE） – 5-羟色胺（5-HT） HO
HO
OH NH2
NH2
N H
7
5羟色胺系统的示意图
8
抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题
9
药物
10
抑郁症的分类
• 一、继发性 • 二、内源性 • 三、双相性
11
抗抑郁药分类
H N1
O
4
3
N
O
O OH
H
N H
N HN
O
N
H
O
H
N
H
Br
溴隐亭bromocriptine
47
二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents
• 阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆症；AD • 特点： • 与年龄高度相关 • 认知障碍 • 记忆力下降 • 智力丧失 • 视力、运动良好
54
习题
• 盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药？ A 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 B 单胺氧化酶抑制剂 C 5-羟色胺再摄取抑制剂 D 5-羟色胺受体抑制剂 E 阿片受体抑制剂
55
• 为什么盐酸丙米嗪比较稳定？ • 盐酸丙米嗪与硝酸反应生成（）色？ • 被称为抗抑郁五朵金花的5-羟色胺
北京回龙观医院张培琰教授提出 六大抑郁要素
• 理想太远 • 责任太重 • 本领太少 • 落差太大 • 日子太闷 • 身体太脆
4
抑郁症的表现
–情绪异常低落 –强烈的自杀倾向 –自主神经或躯体性伴随症状
5
控制抑郁的方法
• 听音乐和跳舞； • 瑜珈、太极拳和气功 • 营养和饮食： • 避免饮酒、零食、糖和咖啡因
6
抑郁症的机制
• 可能与脑内神经递质
浓度的降低有关
HO
– 去甲肾上腺素（NE） – 5-羟色胺（5-HT） HO
HO
OH NH2
NH2
N H
7
5羟色胺系统的示意图
8
抑郁症时5羟色胺系统的平衡可能发生了问题
9
药物
10
抑郁症的分类
• 一、继发性 • 二、内源性 • 三、双相性
11
抗抑郁药分类
H N1
O
4
3
N
O
O OH
H
N H
N HN
O
N
H
O
H
N
H
Br
溴隐亭bromocriptine
47
二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents
• 阿尔茨海默病又称原发性老年痴呆症；AD • 特点： • 与年龄高度相关 • 认知障碍 • 记忆力下降 • 智力丧失 • 视力、运动良好
54
习题
• 盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药？ A 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 B 单胺氧化酶抑制剂 C 5-羟色胺再摄取抑制剂 D 5-羟色胺受体抑制剂 E 阿片受体抑制剂
55
• 为什么盐酸丙米嗪比较稳定？ • 盐酸丙米嗪与硝酸反应生成（）色？ • 被称为抗抑郁五朵金花的5-羟色胺
药物化学第二章化学结构与药理活性课件
肾小管壁、肾小球、血脑屏障等。
1、生物膜的结构特点： A、细胞膜均由含量各占一半左右的脂质和蛋白质组成，还有 少量的糖、核酸、金属离子等； B、膜中的脂质主要是磷脂，呈双分子层，起支架作用，头部 为亲水性，为磷酸甘油基团，向（膜）外表；未部为两条 尾巴的疏水性，为脂肪酸链，向（膜）内部； C、蛋白质镶嵌在脂质分子中，有亲水性基团（极性），向外 表；有疏水性集团（非极性），向内部； D、 膜上有孔道，贯穿膜内外； E、药物可以通过脂质、蛋白质或孔道而进行转运。
pKa
[HA] lg [A-]
pKa
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 -3 [HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 0.09 [A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01 99.91
1) 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~
7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司 匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态 存在，故只在胃中吸收； 2) 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中 多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 3) 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱 或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃 肠道用药或外用。
药剂相（Pharmaceutical Phase） 药物动力相（ Pharmacokinetic Phase ） 药效相（ Pharmacodynemic Phase ）
1、药剂相：主要包括剂型的崩解，有效物质的释放或溶出。 给药剂量可被吸收的部分，是衡量药物利用度的尺度，它与 药物的剂型、配方、剂量和给药途径有关。 2、药代动力相：包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。 给药剂量，进入总循环的部分，是衡量生物利用度的尺度。 3、药效相：包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程， 由此产生的生化和生物物理的变化，最终导致药物的效 应，即其生物活性。 生物利用度——药物到达靶组织的浓度. 该过程主要取决于药物的理化性质
《药物化学》说课 ppt课件
教学目标
基于对教材的分析，本人将该课程的教 学目标定位在三个方面：
知识与技能目标：
⑴了解药品的分类及概念； ⑵代表性药物制备及性质； ⑶归纳总结构效关系。
2021/2/5
医学资料
9
设课 置程
过程与方法目标：
⑴观察药物的分子模型，了解药物分子结 构； ⑵利用PPT熟悉分子空间构型建立具体与抽 象的联系。
2021/2/5
医学资料
10
设课 置程
情感价值观目标：
⑴通过学习药物用途，了解医药对人生活 的重要作用，提高学生的学习兴趣； ⑵了解药物的毒副作用，让学生能够有正 确的用药知识； ⑶了解药品的危害，提高学生的用药安全 意识。
2021/2/5
医学资料
11
设课 计程
课程设计的理念与思路
《药物化学》课程设计的理念是：以实用 型、技能型药学能力培养为重点；与药品生 产和销售企业合作；进行基于工作过程的课 程开发；充分体现职业性、实践性和开放性 的要求。
药物化学的基本概念， 药物的变质反应和生物转化
医药领域广泛使用的 药物类型、制备和基础性质
其它疾病使用的药物类型
2021/2/5
医学资料
16
设课 计程
重点、难点的解决
教学重点：药物化学的基本概念，药物的变 质反应和生物转化。
教学难点：医药领域广泛使用的药物类型、 制备和基础性质和构效关系。
对于教学重点和难点，在授课过程中采用直 观模型演示和PPT课件的使用来使学生更好的 理解知识要点。
第二章 化学结构与药效关系
药
物
第三章 麻醉药
化
学
第四章 镇静催眠药
教 学
重
药学知识
药物化学 PPT课件
到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了 著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同 契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡 麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽， 故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。 继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。 到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入 全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《 丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化 学知识，据统计共有化学药物六十多种， 还有许多关于化学变化的记载。
Lead discovery
• • • • • • • • • 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
四、药物化学与其他学科的关系
（三）计算机技术
应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系 的研究和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结 合,可以反映药物分子与受体分子在三维空 间中的相互位置和作用,为研究药物分子的 药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过 程,提供了方便而直观的手段。
药物化学
第一节 药物化学的定义、研究内容 和任务
一、药物化学的基本定义
药物化学——是一门发现与发明新药，
合成化学药物，阐明药物化学性质， 研究药物分子与机体细胞（生物大分 子）之间相互作用规律的综合性学科。
二、药物化学的研究内容
药物化学 is now called Medicinal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生 理机能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。
药物化学基础02药学概论PPT课件
要点三
药物分析的发展历程
药物分析经历了从传统化学分析到现 代仪器分析的发展过程。随着科技的 不断进步，各种高精尖的分析仪器和 技术在药物分析领域得到广泛应用， 为药物分析提供了更为准确、快速和 便捷的手段。
药物分析的方法
化学分析法
主要包括重量法和滴定法，适用于常 量组分的测定。该方法具有准确度高 、重现性好等优点，但操作繁琐、耗 时长。
药物化学基础
02
药物化学定义
药物化学定义
药物化学是一门研究药物的发现、设计和发展的科学，主要关注 药物的化学结构和性质，以及它们与生物体的相互作用。
药物化学的任务
发现和设计新的药物，优化已有药物的疗效和安全性，研究药物在 体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药物化学与其他学科的关系
与生物学、化学、药理学、药剂学等多个学科相互交叉，共同推动 药物研究和开发的发展。
药物经济学
评估药物治疗的成本效 益，为患者提供经济合
理的治疗方案。
药学服务与患者教育
药学咨询
为患者提供用药咨询和指导， 解答患者用药问题。
药物治疗监测
监测患者的用药情况，评估治 疗效果，调整治疗方案。
患者教育
向患者宣传合理用药知识，提 高患者的用药依从性和自我管 理能力。
药物信息支持
提供药物信息查询和参考服务 ，为医护人员和患者提供全面
药物分析的应用
药品研发
药物分析在药品研发阶段发挥着关键作用，通过 对药物的有效成分、结构、理化性质等进行全面 分析，为药物的合成、筛选和优化提供有力支持 。
临床应用
药物分析在临床用药过程中也具有重要意义，通 过对患者的生物样品进行分析，可监测药物的疗 效和安全性，指导临床合理用药。
《药物化学》ppt课件
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等 。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
药物化学PPT
色
－临床应用
●大剂量时拮抗吗啡作用 ●治疗剧烈疼痛 ●戒毒治疗
四.镇痛药构效关系
分子中具有一平坦的芳环结构 有一个碱性中心，能在生理pH条件下 形成阳离子，碱性中心和平坦结构在 同一平面 含有哌啶或类似哌啶的空间结构。
思考题
1.盐酸吗啡注射液以及贮存时应注意哪些问 题？ 2.盐酸吗啡有哪些颜色反应，呈什么色？ 3.吗啡的临床作用有哪些？ 4.吗啡的结构修饰有哪些？并举一例。
三.合成镇痛药—苯基哌啶类
－理化性质
●物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微
苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解， 乙醚中几乎不溶。
●化学性质
a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所 以应密闭保存。 b.水溶液中短时间煮沸不分解，但在酸中 易水解。注射剂在pH4时最稳定。
三.合成镇痛药—苯基哌啶类
－化学性质 c.与苦味酸反应呈黄色结晶性沉 淀；与甲醛-硫酸反应呈橙红色。 －临床应用
蓝色
●
●
→ 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。
（三）临床应用
作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和 镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用， 临床上主要用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 口服有首过效应，宜注射给药
（四）吗啡衍生物
目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用， 对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。
●3位羟基的修饰。镇痛药和镇咳药，例如：可待因、
乙基吗啡。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。
可待因
乙基吗啡
（四）吗啡衍生物
吗啡6位醇羟基被酰化、烃化
－镇痛作用和成瘾性均增加，例如 二醋吗啡（海洛因）。
二醋吗啡
（四）吗啡衍生物
17位N原子上的甲基的被烯丙基、环丙 烷甲基、环丁烷甲基取代
－临床应用
●大剂量时拮抗吗啡作用 ●治疗剧烈疼痛 ●戒毒治疗
四.镇痛药构效关系
分子中具有一平坦的芳环结构 有一个碱性中心，能在生理pH条件下 形成阳离子，碱性中心和平坦结构在 同一平面 含有哌啶或类似哌啶的空间结构。
思考题
1.盐酸吗啡注射液以及贮存时应注意哪些问 题？ 2.盐酸吗啡有哪些颜色反应，呈什么色？ 3.吗啡的临床作用有哪些？ 4.吗啡的结构修饰有哪些？并举一例。
三.合成镇痛药—苯基哌啶类
－理化性质
●物理性质：白色结晶性粉末，无臭，味微
苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解， 乙醚中几乎不溶。
●化学性质
a.空气中稳定，但易吸潮，遇光变质，所 以应密闭保存。 b.水溶液中短时间煮沸不分解，但在酸中 易水解。注射剂在pH4时最稳定。
三.合成镇痛药—苯基哌啶类
－化学性质 c.与苦味酸反应呈黄色结晶性沉 淀；与甲醛-硫酸反应呈橙红色。 －临床应用
蓝色
●
●
→ 绿色 以上反应可以用于吗啡的鉴别。
（三）临床应用
作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和 镇静、抑制呼吸、兴奋平滑肌作用， 临床上主要用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 口服有首过效应，宜注射给药
（四）吗啡衍生物
目的：为克服吗啡易上瘾和呼吸抑制等副作用， 对吗啡进行了结构修饰，得其衍生物。
●3位羟基的修饰。镇痛药和镇咳药，例如：可待因、
乙基吗啡。可待因是临床上最有效的镇咳药之一。
可待因
乙基吗啡
（四）吗啡衍生物
吗啡6位醇羟基被酰化、烃化
－镇痛作用和成瘾性均增加，例如 二醋吗啡（海洛因）。
二醋吗啡
（四）吗啡衍生物
17位N原子上的甲基的被烯丙基、环丙 烷甲基、环丁烷甲基取代
药物化学课件第二章
• 构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型 化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的 化合物之间，也可能有相同的药效构象。
第二节 先导化合物的发现 lead discovery
• 先导化合物（lead compound）简称先导 物，又称原型物，是通过各种途径得到的 具有一定生物活性的化合物。
• 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似 物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副
作用发展而来的。
• 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降 血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide） 具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导 致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺 丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血 糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后， 先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他 尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现 furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距 离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个 羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出 较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大
第二节 先导化合物的发现 lead discovery
• 先导化合物（lead compound）简称先导 物，又称原型物，是通过各种途径得到的 具有一定生物活性的化合物。
• 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似 物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副
作用发展而来的。
• 磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降 血糖的副作用经结构改造而发现的。抗菌药氨磺丁脲（carbutamide） 具有降低血糖的副作用，但不能用作降糖药，因为其抗菌作用会导 致细菌的耐药性增强。将氨磺丁脲的氨基用甲基取代，得到甲苯磺 丁脲（tolbutamide），消除了抗菌作用，成为第一代磺酰脲类降血 糖药。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后， 先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米（furosemide）及吡咯他 尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现 furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。
• 立体化学的作用主要包括
•
几何异构
•
光学异构
•
构象异构
（1）几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半 刚性的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的 理化性质和生物活性都有较大的差异，如顺、反式己烯 雌酚的例子。
在雌激素的构效关系研究中，发现两个含氧官能团及氧原子间的距 离对生理作用是主要影响因素。人工合成的反式己烯雌酚中，两个 羟基的距离是1.45nm，这与雌二醇两个羟基的距离近似，表现出 较强的生理活性。顺式己烯雌酚羟基间距离为0.72nm，作用大大
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一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的体内代谢过程
•C-3位羟基化生成temazepam； •N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； •temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。
地西泮 diazepam
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
二、巴比妥类药物
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度
➢ 分子形式透过生物膜 ➢ 离子形式产生作用
二、巴比妥类药物
解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度
lg
[RCOOH] [RCOO ]
pKa
pH
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
巴比妥酸
单内酰亚胺
双内酰亚胺
三内酰亚胺
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。
OH N OH N
O
NaOH
OH N ONa N
O
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。
OH
R1 R2
N
ONa + 2 H2O N
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。
七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代， 虽然活性稍有下降，但 毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
二、巴比妥类药物
巴比妥酸无活性： 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障
进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用
巴比妥酸 苯巴比妥酸
pKa
4.12 3.75
二、巴比妥类药物
合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法
O O
OO
R1Br CH3CH2ONa
O R1
O
OO
O
R1
R2
O
OO
NH2CONH2 CH3CH2ONa
R2Br CH3CH2ONa
OH
R1 R2
N O
N
OH
二、巴比妥类药物
构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用
➢ 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。
长时效
中时效
barbital
phenobarbital
短时效
amobarbital
cyclobarbital
超短时效
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
二、巴比妥类药物
理化性质： ➢巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡
去甲地西泮
替马西泮 temazepam
奥沙西泮 oxazepam
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的合成
一、苯并二氮䓬类药物
其他本类药物
flurazepam
lorazepam
nitrazepam
flunitrazepam
brotizolam
triazolam
estazolam
alprazolam
一、苯并二氮䓬类药物
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
人民卫生出版社
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1
镇静催眠药
2
抗癫痫药物
3
抗精神病药
4
抗抑郁药
5
镇痛药
6 神经退行性疾病治疗药物
第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics
O R1 5
H
O
H N
1
O
N H
3
二、巴比妥类药物
构效关系： 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物
➢ 作用强弱和快慢----药物的理化性质 ➢ 作用时间长短----药物的体内代谢速度
O
R1 5 R2
O
H N
1ON H源自3二、巴比妥类药物
构效关系： 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物
➢ 作用强弱和快慢----药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 ➢ 作用时间长短----药物的体内代谢速度
氯氮䓬
地西泮diazepam
（Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的水解特点：
•1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； •4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 •在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此， 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。
4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。
5位为苯基取代，专属性很强， 若以其他基团替代，活性降 低；在苯基2位引入吸电子基 团，如氟，可明显增强活性。
二、巴比妥类药物
结构特点： ➢环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 ➢5位被乙基和异戊基双取代
O
R1 5 R2
O
H N
1
O
N H
3
二、巴比妥类药物 临床常用巴比妥类镇静催眠药物：
O
OO
R1
N
H
R2
NH2 + NaHCO3
➢为避免注射剂水解失效 ✓ 不能预先配制，进行加热灭菌。 ✓ 须制成粉针剂，临用时溶解。
二、巴比妥类药物
作用机制： ➢作用于网状兴奋系统的突触传递过程，
• 通过抑制上行激活系统的功能； • 使大脑皮层细胞兴奋性下降； ➢产生镇静催眠及抗惊厥作用。
临床应用： ➢催眠药； ➢治疗癫痫大发作。
简介
❖镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。
❖催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。
❖ 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。
分类
❖ 苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等 ❖ 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 ❖ 非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等
一、苯并二氮䓬类药物
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制：
当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道， 促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、 抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药 理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物