肺癌代谢组学研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(2), 135-140

Published Online April 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/3418631936.html,/journal/acm

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Advances in Research of Metabolomics in

Lung Cancer

Yinxu Liu

Longhua Hospital of Shanghai University of T.C.M, Shanghai

Received: Mar. 16th, 2018; accepted: Apr. 4th, 2018; published: Apr. 11th, 2018

Abstract

Metabolomics studies can sensitively identify the specific metabolic patterns produced by genetic and environmental factors, and have an advantage in the study of the role of environmental changes in body production. This paper expounds the lung cancer in amino acid metabolism, lipid metabolism, glucose metabolism of research progress, which provides a new way for the clinical diagnosis and new targets for cancer treatment. In addition, the application of metabolomics to il-lustrate the development of the disease process happens to have the same view of the overall concept and differential Treatment. This paper summarizes the relationship between the lung cancer metabolomics and the syndromes, and lays a theoretical foundation for elucidation of TCM syndromes and syndrome differentiation.

Keywords

Metabolomics, Lung Cancer, Amino Acid, Glycolysis, Syndrome

肺癌代谢组学研究进展

刘吟絮

上海中医药大学附属龙华医院，上海

收稿日期：2018年3月16日；录用日期：2018年4月4日；发布日期：2018年4月11日

摘要

代谢组学研究能灵敏地鉴定出基因和环境因素作用而产生的特定代谢型，在环境变化对机体产生作用的研究中具有优势。本文分别阐述了肺癌在氨基酸代谢、脂代谢、糖代谢方面的研究进展，为临床诊断提

刘吟絮

供了新途径，更为肺癌治疗提供了新的靶点。此外，应用代谢组学来阐释疾病发生发展的过程, 与中医的整体观念和辨证论治思维方式不谋而合，本文综述了肺癌代谢组学与肺癌中医证型之间的联系，为阐明中医证候及辨证论治的内涵奠定了理论基础。

关键词

代谢组学，肺癌，氨基酸，糖酵解，证型

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1. 引言

代谢组学(metabolomics)是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科，是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物(内源代谢物质)种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。

常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律；建立内在和外在因素影响下，代谢整体的变化轨迹，反映某种病理(生理)过程中所发生的一系列生物事件[1]。

肿瘤组织在生物体中并不是孤岛，周边细胞群对肿瘤细胞存在各种的化学或者物理外力，即肿瘤微环境，直接或间接影响着肿瘤的生长与转移，实体瘤组织的微环境与相应的正常组织之问存在一些显著的差异，如高间质液压、低氧压和细胞外低pH值等[2]。与其他的组学研究方法相比，代谢组学研究能更为灵敏地鉴定出基因和环境因素作用而产生的特定代谢型，在环境变化对机体产生作用的研究中具有优势。

以往肿瘤代谢的研究通过大量的实验方法，比如细胞生物学、生物化学、蛋白质组学和基因组学。

尽管这些方法为现在对肿瘤代谢的研究做出了巨大的贡献，但运用代谢组学的方法为肿瘤代谢的研究开拓了一个新视野[3]。在某种程度上，它关注在小分子产物的代谢而不是其他方法所研究的生物大分子。

在肿瘤代谢研究领域里，代谢组学不仅在基础还是在临床方面，都是比较合适的方法[4]。相对于基因组学、转录组学和蛋白组学告诉我们可能发生什么或如何发生，代谢组学反映的是一系列事件的最终结果，则有可能更准确地反映生物体系的状态[5]。同时，代谢组学的研究结果可以佐证基因组学、蛋白质组学的结果，有助于从系统生物学的层面把握代谢物变化。目前代谢组学方法在肿瘤学广泛运用主要在以下三个方面：第一，为肿瘤相关的突变基因找寻独特的代谢产物；第二，运用代谢组学筛选肿瘤不同阶段中相同的代谢产物；第三，通过代谢组学分析探索肿瘤代谢产物如何对内环境的改变做出应答。值得一提的是，这些方法之间并不是矛盾的，而是可以在一个研究里综合运用[6]。

一直以来，肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均位居恶性肿瘤首位。肺癌治疗早期患者首选手术，术后5年生存率可达70%以上。只因其早期常无特殊临床表现，80%的肺癌患者就诊时已属中晚期，仅能进行姑息治疗，晚期患者5年生存率仍低于20% [7]。近年来，代谢组学在肺癌中的应用也越来越广泛，本篇对肺癌代谢组学研究作一综述。

2. 氨基酸代谢

近年来，一些氨基酸代谢的研究发现，代谢产物的水平在不同癌症类型的患者中发生改变。Maeda

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等[8]报道了氨基酸轮廓在非小细胞肺癌筛选方面的研究：通过对141例非小细胞肺癌患者以及423例健康人氨基酸轮廓比较，差异具有统计学意义，丙氨酸、缬氨酸、色氨酸等的ROC曲线下面积大于0.8，提出氨基酸轮廓可作为非小细胞肺癌筛选的潜在指标。此外，对不同肿瘤分期和组织学类型(腺癌、鳞状细胞癌和小细胞肺癌)的分析也获得了同样不错的AUC值(AUC = 0.877)，提示无论肿瘤类型如何，都有可能对患者进行早期鉴别。

Miyagi [9]运用相似的研究途径研究了五种肿瘤类型的氨基酸代谢轮廓：肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌，每一个肿瘤类型有大约200例患者和1000例对照组。有些变化是所有癌症类型共同特征，反映了肿瘤代谢的一般特征，同时也发现了每种肿瘤的特征。与对照组相比，异亮氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、甘氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸在患者血浆中的含量升高，而谷氨酰胺、瓜氨酸、组氨酸、色氨酸和天冬酰胺显著降低。值得一提的是，这些改变甚至在早期无症状期的患者中也被检测到，这有力地说明了氨基酸的代谢变化受到营养不良和体重减轻的影响，与肿瘤进展相关。

在后续研究中，进一步验证了氨基酸代谢在肺癌检测中的可重复性，并在此基础上建立了多变量识别功能。86例肺癌患者，其中75例非小细胞肺癌以及11例小细胞肺癌，323例健康人作为对照(年龄、性别相匹配，排除癌症)，与以前的研究相比，在特定的氨基酸变化和模型的识别能力都有较高的可重复性。此外，结合特定判别函数，推断氨基酸代谢轮廓研究的比普遍运用的肺癌标记物(CEA、CYFRA21-1、SCCAg、NSE)对肺癌的检测和监测更为灵敏[10]。

3. 脂代谢

脂质失调是常见的肿瘤代谢变化。脂代谢有助于调节细胞生理病理过程，如生长、增殖、分化、存活和凋亡。脂代谢还可以改变细胞膜的组成和渗透性，从而促进疾病的发展和发展(包括致癌)。肺癌患者的血脂水平，包括低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和不饱和脂质降低。这也许可以解释为，癌细胞需要多余的脂质来生长、增殖、氧化还原、侵袭和转移[11][12]。

肿瘤细胞脂质代谢过程中有一些关键酶的参与，其中脂肪酸合成酶是细胞脂肪酸合成过程中重要的限速酶，其表达变化在肿瘤的形成过程中扮演重要角色。乙酰辅酶a羧化酶1 (ACC1)是脂肪酸合成的关键调控因子之一，在NSCLC细胞中升高。ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)的表达和活性也在NSCLC中被上调，这是另一种关键的脂肪酸合成酶，参与生成胞质乙酰辅酶a和草酰乙酸。与以ACC1为靶点的实验结果一致，基于siRNA抑制ACLY表达对脂肪生成和细胞增殖有明显的抑制作用[13]。甘氨酸脱羧酶(GLDC)是一种多酶复合物的组成部分，负责甘氨酸脱羧和丝氨酸生物合成[14]，也在肺癌细胞中上调，促进细胞转化和肿瘤发生。在NSCLC的患者中，GLDC表达升高与患者生存期及预后有关[15]。

此外，许多研究已经证明了鞘脂类，如鞘氨醇，神经酰胺，和鞘氨醇-1-磷酸是重要的细胞膜成分，在肿瘤发生过程中起着重要作用[16]。神经酰胺是抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的负调控因子。然而其代谢物鞘氨醇-1-磷酸抑制细胞凋亡，促进细胞增殖。鞘氨醇、神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸是通过酶的反应相互转化和维持体内平衡的。鞘氨醇激酶是一种主要的限制酶，在细胞合成鞘氨醇-1-磷酸中，通过减少神经酰胺生成鞘氨醇-1-磷酸，调节神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸。因此，神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸稳态决定了细胞凋亡和细胞增殖。抑制鞘氨醇激酶活性增加神经酰胺和鞘氨醇水平，减少鞘氨醇-1-磷酸水平，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡[17]。在Yu [18]的研究中，鞘脂类代谢是肺癌的最主要的改变途径。鞘氨醇、神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸盐参与代谢途径，进展期肺癌患者的鞘氨醇水平下降导致神经酰胺水平降低、鞘氨醇-1-磷酸水平升高，这三种成分水平的改变可能是由于鞘氨醇激酶途径的异常激活导致的，该通路与肿瘤的发展有关。

刘吟絮

4. 糖酵解途径

在肺癌患者中，血清葡萄糖水平明显降低，乳酸含量增加。即使在有足够的氧气的情况下，癌细胞也会优先保持高的有氧糖酵解速率。这导致乳酸生产增加，这被称为“瓦尔堡效应”。“瓦尔堡效应”

是多种肿瘤中常见的现象[19]。肿瘤细胞即使在有充足供氧支持线粒体氧化磷酸化的条件下，也多选择将丙酮酸转化成乳酸作为产能的主要方式。该种能量生产过程的优点是积累糖酵解中间体，可为细胞分裂后形成子细胞的生物合成提供需要[20]。

Fearon等[21]研究发现，在肿瘤细胞能量供应不足时，会加速间质细胞中的脂肪氧化生成酮体，再通过酮体转运载体输送到附近的肿瘤细胞，进而转变成乙酰CoA，通过三羧酸循环和氧化磷酸化为肿瘤细胞提供能量。Csibi等[22]研究发现，肿瘤细胞可以通过增强肿瘤间质细胞中的氨基酸降解，积累谷氨酰胺，谷氨酰胺再通过ASCT2 (theglutamine/amino acid transporter)/LAT1 (L-type amino acid transporter 1)和xCT/CD98hc转运复合体转运到肿瘤细胞中，通过激活mTORC1信号通路上调谷氨酸脱氢酶，促进谷氨酸转变为α-酮戊二酸(α-ketoglutaric acid, α-KG)，进而通过三羧酸循环和氧化磷酸化为肿瘤细胞提供能量。

谷氨酰胺对癌细胞的增殖和存活至关重要。

5. 中医药研究

代谢组学与有着几千年历史的中医学在许多方面有相近的属性，如果把它们有机的结合起来研究将是非常有意义的工作。代谢组学之父，英国伦敦帝国理工学院Jeremy Nicholson教授也认为人体应该作为一个完整的系统来研究，应用代谢组学和全面性系统策略来理解疾病过程，与中医的整体观念和辨证论治思维方式不谋而合[23]。

目前，对于中医证候的代谢组学研究主要分为2个方面，其一，建立相关证型的动物模型，分析其生物代谢物，进行有关代谢组学的研究，进一步阐明中医证候的本质。其二，对临床同一疾病的患者进行辨证分型，进行各个证型的代谢组学研究，以期得到该疾病某一证型的生物标记物，使中医证候的本质更加客观化。

肺癌主要是由于正气虚损，痰气瘀毒胶结于肺部而成，刘嘉湘教授根据临床经验总结，肺癌临床以阴虚内热、气阴两虚、脾虚痰湿、阴阳两虚及气滞血瘀等5个证型为主[24]。马俊杰等[25]运用胸腔镜技术获取非小细胞肺癌虚证组、实证组和肺部结节良性者各60例，运用气相色谱–质谱法观察其代谢物成分的变化，运用主成分分析及偏最小二乘法对其进行差异性研究。观察结果显示，两肿瘤组(虚证组、实证组)与对照组比较有16个化合物存在差异，其中十六酸、柠檬酸、丙酮酸、丙氨酸等含量肿瘤组高于对照组，缬氨酸、葡萄糖、谷氨酞胺、亮氨酸等含量对照组高于肿瘤组；虚、实证型最敏感的鉴别诊断物乳酸、肌醇及磷酸胆碱在虚证中显著高于实证组，而葡萄糖则较低，说明非小细胞肺癌虚证患者较实证患者肿瘤能量、糖类、脂质代谢更为活跃，同时其机体免疫功能较差而肿瘤细胞增殖更快。

痰湿蕴肺证病机为脾失健运，聚湿生痰，肺失输布，停痰留饮，升降失常，气滞血瘀，痰湿凝集，着于肺脏则成肿瘤；而气阴两虚证病机为肺失宣肃，气机不利，血行受阻，水津不布，聚而成痰成瘀，邪毒内蕴，郁而化热，耗气伤阴。周贤梅等[26]选择肺癌痰湿蕴肺证患者(痰湿蕴肺组) 21例、气阴两虚证患者(气阴两虚组) 21例及健康志愿者(健康对照组) 20例，采集受试者呼出气冷凝液(EBC)，利用气相色谱–质谱(GC-MS)技术分析EBC样品，测得谱图进行积分、谱库检索分析后，共得到3种肺癌组(包括痰湿蕴肺组及气阴两虚组)特有化合物，8种肺癌组与对照组共有的化合物。痰湿蕴肺组能够与气阴两虚组区分，1-(苯基磺酰基)吡咯为气阴两虚组特有化合物。由此可进一步探讨“同病异治”、“异病同治”

的生物学本质，为阐明中医证候及辨证论治的内涵奠定了理论基础。

刘吟絮6. 结束语

随着精准医疗(precision medicine)概念的提出，基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学等高通量分析技术，作为寻找疾病驱动分子(molecular diver)的研究手段，为实现精准的诊断治疗创造了条件，并逐渐成为研究热点[27]。但代谢组学研究自身具有复杂性，且整体上仍处于发展阶段，受到个体差异、内外源性物质扰动与数据挖掘及信息处理技术的局限[28]。所以，多学科的合作，多技术的参与，是代谢组学发展的必经之路。近年来，代谢组学研究在恶性肿瘤领域被广泛应用。中医药在抗肿瘤药物增效减毒作用、延长患者生存时间、提高生活质量方面有公认的临床效果，因中药及其复方是以多成分、多靶点、多代谢途径发挥作用，所以代谢组学系统生物学方法在中医药领域有重大前景。

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代谢组学的研究方法和研究流程

代谢组学的研究方法和研究流程分子微生物学１12３０0０0３林兵随着人类基因组计划等重大科学项目的实施，基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用，与此同时, 代谢组学(ｍｅtaｂoloｍiｃs）在2０世纪90年代中期产生并迅速地发展起来，与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用，它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律.这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质（药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障. 1 代谢组学的概念及发展代谢组学最初是由英国帝国理工大学Ｊereｍｙ N ichｏｌson教授提出的，他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统，机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。20０0年，德国马普所的Fｉeｈn等提出了代谢组学的概念，但是与Ｎ ichoｌs ｏn提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程，也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代谢产物的定性定量分析。同时Ｆieｈn还将代谢组学按照研究目的的不同分为4类: 代谢物靶标分析，代谢轮廓（谱)分析, 代谢组学，代谢指纹分析。现在代谢组学在国内外的研究都在迅速地发展, 科学家们对代谢组学这一概念也进行了完善, 作出了科学的定义: 代谢组学是对一个生物系统的细胞在给定时间和条件下所有小分子代谢物质的定性定量分析，从而定量描述生物内源性代谢物质的整体及其对内因和外因变化应答规律的科学。与基因组学、转录组学、蛋白质组学相同, 代谢组学的主要研究思想是全局观点。与传统的代谢研究相比, 代谢组学融合了物理学、生物学及分析化学等多学科知识, 利用现代化的先进的仪器联用分析技术对机体在特定的条件下整个代谢产物谱的变化进行检测，并通过特殊的多元统计分析方法研究整体的生物学功能状况。由于代谢组学的研究对象是人体或动物体的所有代谢产物, 而这些代谢产物的产生都是由机体的内源性物质发生反应生成的，因此，代谢产物的变化也就揭示了内源性物质或是基因水平的变化，这使研究对象从微观的基因变为宏观的代谢物，宏观代谢表型的研究使得科学研究的对象范围缩小而且更加直观，易于理解, 这点也是代谢组学研究的优势之一. 代谢组学的优势主要包括：对机体损伤小，所得到的信息量大，相对于基因组学和蛋白质组学检测更加容易。由于代谢组学发展的时间较短, 并且由于代谢组学的分析对象是无偏向性的样品中所有的小分子物质，因此对分析手段的要求比较高, 在数据处理和模式识别上也不成熟，存在一些不足之处。同时生物体代谢物组变化快, 稳定性较难控制，当机体的生理和药理效应超敏时，受试物即使没有相关毒性，也可能引起明显的代谢变化，导致假阳性结果。代谢组学应用领域大致可以分为以下7个方面：

肺癌治疗的现状与进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/3418631936.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/3418631936.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展杨志，林春龙南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日摘要肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，

植物代谢组学的研究方法及其应用

植物代谢组学的研究方法及其应用 ★★★ BlueGuy(金币+3)不错，谢谢！近年来，随着生命科学研究的发展，尤其是在完成拟南芥(Arabidopsis thaliana) 和水稻(Oryza sativa) 等植物的基因组测序后，植物生物学发生了翻天覆地的变化。人们已经把目光从基因的测序转移到了基因的功能研究。在研究DNA 的基因组学、mRNA 的转录组学及蛋白质的蛋白组学后，接踵而来的是研究代谢物的代谢组学(Hall et al.，2002)。代谢组学的概念来源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物，代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新学科(Goodacre，2004)。它是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。代谢物是细胞调控过程的终产物，它们的种类和数量变化被视为生物系统对基因或环境变化的最终响应(Fiehn，2002)。植物内源代谢物对植物的生长发育有重要作用(Pichersky and Gang，2000)。植物中代谢物超过20万种，有维持植物生命活动和生长发育所必需的初生代谢物；还有利用初生代谢物生成的与植物抗病和抗逆关系密切的次生代谢物，所以对植物代谢物进行分析是十分必要的。但是，由于植物代谢物在时间和空间都具有高度的动态性(stitt and Fernie，2003)。尤其是次生代谢物种类繁多、结构迥异，且产生和分布通常有种属、器官、组织以及生长发育时期的特异性，难于进行分离分析，所以人们一直在寻找更为强大的检测分析工具。在代谢物分析领域，人们已经提出了目标分析、代谢产物指纹分析、代谢产物轮廓分析和代谢表型分析、代谢组学分析等概念。20世纪90年代初，Sauter 等(1991)首先将代谢组分析引入植物系统诊断，此后关于植物代谢组学的研究逐年增多。随着拟南芥等植物的基因组测序完成以及代谢物分析手段的改进和提高，今后几年进入此研究领域的科学家和研究机构将越来越多。 1研究方法代谢组学分析流程包括样品制备、代谢物成分分析鉴定和数据分析与解释。由于植物中代谢物的种类繁多，而目前可用的成分检测和数据分析方法又多种多样，所以根据研究对象不同，采用的样品制备、分离鉴定手段及数据分析方法各不相同。 1.1样品制备植物代谢物样品制备分为组织取样、匀浆、抽提、保存和样品预处理等步骤(Weckwerth and Fiehn，2002)。代谢产物通常用水或有机溶剂(如甲醇和己烷等)分别提取，获得水提取物和有机溶剂提取物，从而把非极性的亲脂相和极性相分开。分析之前，通常先用固相微萃取、固相萃取和亲和色谱等方法进行预处理(邱德有和黄璐琦，2004)。然而植物代谢物千差万别，其中很多物质稍受干扰结构就会发生改变，且对其分析鉴定所采用的设备也不同。目前还没有适合所有代谢物的抽提方法，通常只能根据所要分析的代谢物特性及使用的鉴定手段选择合适的提取方法。而抽提时间、温度、溶剂成分和质量及实验者的技巧等诸多因素也将影响样品制备的水平。

代谢组学在医药领域的应用与进展

代谢组学在医药领域的应用与进展一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势二、正文基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。（一）代谢组学的概念及内涵代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。（二）代谢组学优势特点代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。

代谢组学研究进展综述

代谢组学技术及其在中医研究中的探讨姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用

药用植物代谢组学的研究进展

药用植物代谢组学的研究进展【摘要】从技术步骤、分析方法以及实际应用三个方面对当前药用植物代谢组学研究领域的一些理论问题和实践中面临的挑战进行综述。【关键词】药用植物;代谢组学;功能基因组学代谢组学是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[1],它是系统生物学的重要组成部分(如图1所示),药用植物代谢组学主要研究外界因素变化对植物所造成的影响,如气候变化、营养胁迫、生物胁迫,以及基因的突变和重组等引起的微小变化,是物种表型分析最强有力的工具之一。在现代中药研究中,代谢组学在药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研究等方面具有重要理论意义和应用价值。另外,在对模式植物突变体文库或转基因文库进行分析之前,代谢组学往往是首先考虑采用的研究方法之一。目前,国外已有成功利用代谢组学技术对拟南芥突变株进行大规模基因筛选的例子,这为与重要性状相关基因功能的阐明和选育可供商业化利用的转基因作物奠定了基础目前,还有许多经济作物的全基因组测序计划尚未完成,由于代谢组学研究并不要求对基因组信息的了解,所以在与这些作物有关的研究领域具有更大的利用价值,这也是其与转录组学和蛋白组学研究相比的优势之一。代谢组学研究涉及与生物技术、分析化学、有机化学、化学计量学和信息学相关的大量知识,Fiehn[2]对代谢组学有关的研究方向进行了分类(见表1)。 1代谢组学研究的技术步骤代谢组学研究涉及的技术步骤主要包括植物栽培、样本制备、衍生化、分离纯化和数据分析5个方面(见图2)。 1.1植物栽培对研究对象进行培育的目的是为了对样本的稳定性进行控制,相对于微生物和动物而言,植物的人工栽培需要考表1代谢组学的分类及定义略虑更多的问题,如中药材在不同年龄、不同发育阶段、不同部位以及光照、水肥、耕作等环境因素的微小差异都可引起生理状态的变化,而这些非可控及可控双重因素的影响很难进行精确的控制,从而影响药用植物代谢组研究的重复性。为了解决以上问题,推荐使用大容量的培养箱[3],定时更换培养箱中栽培对象的位置,以及使用无土栽培技术等,Fukusaki E[4]利用无土栽培系统将水和养分直接引入植物根部,并且对供给量进行精确地控制,大大提高了实验的重复性。 1.2样本制备为了获得稳定的实验结果,样本制备需要考虑样本的生长、取样的时间和地点、取样量以及样本的处理方法等问题,并根据分析对象的分子结构、溶解性、极性等理化性质及其相对含量大小对提取和分离的方法进行选择,逐一优化试验方案。Maharjan RP等[5]用6种方法分别对大肠杆菌中代谢产物进行提取,发现用-40℃甲醇进行提取的效果最好。现阶段代谢组学的分析对象主要集中在亲水性小分子,尤其是初级代谢产物,气相色谱质谱联用(GC MS)和毛细管电泳质谱(CE MS)联用都是分析亲水小分子的重要技术。Fiehn O等[6]使用GC MS 对拟南芥叶片中的亲水小分子进行了分析,发现酒石酸半缩醛、柠苹酸、别苏氨酸、羟基乙酸等15种植物代谢物。 1.3衍生化处理对目标代谢产物的衍生化处理取决于所使用的分析设备,GC MS系统只适

代谢组学综述

代谢组学综述摘要：代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其广泛的应用前景,目前已成为系统生物学的重要组成部分。现简要介绍了代谢组学的含义、代谢组学研究的历史沿革、当前代谢组学研究中的分析技术、数据解析方法,综述了代谢组学在药物毒理学研究、疾病诊断、植物和中药等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进行探讨。关键词：代谢组学研究技术随着人类基因组计划等重大科学项目的实施,基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用, 与此同时, 代谢组学（metabolomics）在20世纪90年代中期产生并迅速地发展起来, 与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用, 它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律。这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障。 1 代谢组学的概念及发展代谢组学最初是由英国帝国理工大学Jeremy N icholson教授提出的, 他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统, 机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。2000年, 德国马普所的Fiehn等提出了代谢组学的概念, 但是与N icholson提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程, 也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代

代谢组学技术在烟草研究中的应用进展_王小莉

2016-02，37（1）中国烟草科学 Chinese Tobacco Science 89 代谢组学技术在烟草研究中的应用进展王小莉，付博，赵铭钦*，贺凡，王鹏泽，刘鹏飞（河南农业大学烟草学院，国家烟草栽培生理生化研究基地，郑州 450002）摘要：简述了作为研究植物生理生化和基因功能新方法的代谢组学在烟草研究中的主要技术流程及其应用现状，归纳了不同生态环境和不同组织中烟草代谢物差异及产生原因，总结了生物和非生物胁迫及化学诱导处理等条件下的烟草生理生化变化及相关基因功能。最后提出了目前烟草代谢组学研究所面临的问题，并指出与其他组学整合应用是代谢组学在烟草研究领域的发展趋势。关键词：烟草；代谢组学；胁迫；化学诱导；基因功能中图分类号：S572.01 文章编号：1007-5119（2016）01-0089-08 DOI：10.13496/j.issn.1007-5119.2016.01.016 Research of Metabolomics in Tobacco WANG Xiaoli, FU Bo, ZHAO Mingqin*, HE Fan, WANG Pengze, LIU Pengfei (College of Tobacco Science, Henan Agricultural University, National Tobacco Physiology and Biochemistry Research Center, Zhengzhou 450002, China) Abstract: Metabolomics has been considered one of the most effective means of investigating physiological and biochemical processes and gene function of plants. Here we review the main process of metabolomics and its application status in tobacco research, the regulation mechanisms of physiological and biochemical reactions when tobacco responds to different environmental, biotic and abiotic stresses, chemically induced processes and genetic modifications. Finally, issues of critical significance to current tobacco metabolomics research are discussed and it is noted that integration with other omics is the trend of metabolomics research in tobacco. Keywords: tobacco; metabolomics; stress; chemical induction; gene function 代谢组学与基因组学、转录组学和蛋白质组学分别从不同层面研究生物体对环境或基因改变的响应，它们都是系统生物学的重要组成部分。植物代谢组学是21世纪初产生的一门新学科，主要通过研究植物的次生代谢物受环境或基因扰动前后差异来研究植物代谢网络和基因功能[1-2]。与微生物和动物相比，植物的独特性在于它拥有复杂的代谢途径，目前发现的次生代谢产物达20万种以上[3]。代谢物差异是植物对基因或环境改变的最终响应[4]，因此，对代谢物进行全面解析，探索相关代谢网络和基因调控机制，是从分子层面深入认识植物生命活动规律的一个重要环节[5-7]。烟草不仅是重要的经济作物，同时还是一种重要的模式植物，作为生物反应器在研究植物遗传、发育、防御反应和转基因等领域中具有重要意义[8-10]。烟草代谢物非常丰富，目前从烟叶中已鉴定出3000多种[11]，且代谢物理化性质和含量差异较大，给烟草化学及代谢规律研究带来挑战。传统的烟草化学主要集中于研究某一类化学成分或某几种重要物质，如萜类[12]、生物碱类[13]、多酚类等[14]，这很难全面地系统地阐述烟草代谢网络。随着系统生物学的发展，烟草越来越广泛地被用于基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的研究中，例如采用系统生物学的方法找出基金项目：中国烟草总公司浓香型特色优质烟叶开发（110201101001 TS-01）；上海烟草集团责任有限公司“浓香型特色优质烟叶风格定位研究及样品检测”（szbcw201201150）作者简介：王小莉（1983-），女，博士研究生，主要从事烟草生理生化研究。E-mail：xiaoliwang325@https://www.360docs.net/doc/3418631936.html, *通信作者，E-mail：zhaomingqin@https://www.360docs.net/doc/3418631936.html, 收稿日期：2015-09-09 修回日期：2015-11-19

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总

2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。纵览临床抗血管治疗的研究发展。助力患者朋友学会应用抗血管治疗。小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。 1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。

2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。也获得了不错的临床疗效。 3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！

代谢组学及其发展

代谢组学及其发展摘要：代谢组学是上世纪九十年代中期发展起来的一门新兴学科，是系统生物学的重要组成部分。它是关于生物体系内源代谢物质种类、数量及其变化规律的科学，研究生物整体、系统或器官的内源性代谢物质及其所受内在或外在因素的影响。关键词：代谢组学，研究方法，组学运用，中药学 1 代谢组学代谢组学(metabonomics/metabolomics)是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。其研究对象大都是相对分子质量1000以内的小分子物质。先进分析检测技术结合模式识别和专家系统等计算分析方法是代谢组学研究的基本方法。 2代谢组学的研究方法 2.1研究范围代谢组学主要研究的是作为各种代谢路径的底物和产物的小分子代谢物（MW<1000）。在食品安全领域，利用代谢组学工具发现农兽药等在动植物体内的相关生物标志物也是一个热点领。其样品主要是动植物的细胞和组织的提取液。 2．2常用的分析技术主要技术手段是代谢组学以液相色谱一质谱(LC．MS)、气相色谱-质谱(GC．Ms)、核磁共振谱(NMR)等方法为主要研究手段[1.2.3]，其中以NMR为主。通过检测一系列样品的NMR 谱图，再结合模式识别方法，可以判断出生物体的病理生理状态，并有可能找出与之相关的生物标志物（biomarker）。为相关预警信号提供一个预知平台。据不同的研究对象和研究目的，Fiehn 将生物体系的代谢产物分析分为4个层次：(1)代谢物靶标分析对某个或某几个特定组分的分析。在这个层次中，需要采取一定的预处理技术除掉干扰物，以提高检测的灵敏度。(2)代谢轮廓(谱)分析对少数所预设的一些代谢产物的定量分析。如某一类结构、性质相关的化合物，某一代谢途径的所有中间产物或多条代谢途径的标志性组分。进行代谢轮廓(谱)分析时，可以充分利用这一类化合物的特有的化学性质，在样品的预处理和检测过程中，采用特定的技术来完成。(3)代谢组学是在限定条件下对特定生物样品中所有内源性代谢组分的定性和定量分析。进行代谢组学研究时，样品的预处理和检测技术必须满足对所有的代谢组分具有高灵敏度、高选择性、高通量的要求，而且基体干扰要小。代谢组学涉及的数据量非常大，因此需要有能对其数据进行解析的化学计量学技术。代谢组学的最终目标是解析所有的可见峰。(4)代谢指纹分析不具体鉴定单一组分，而是通过比较代谢物指纹图谱的差异对样品进行快速分类。 2.3数据处理平台应用NMR或MS得到的代谢组学数据是海量的多变量数据信息，需要利用模式识别(PR，pattern recognition)技术进行多元数据分析，将数据降维，然后对样本分类或寻找生物标志物(biomarker)，用来解释代谢表型(metabolic phenotypes)

代谢组学研究技术进展

·综述· 代谢组学研究技术进展胡正青a，林夏珍a，郭明b*(浙江林学院，a. 园林学院；b. 理学院化学系，浙江临安 311300) 摘要：目的介绍代谢组学研究技术的最新进展。方法综合国内外文献报道，介绍当前代谢组学研究中样品制备、仪器分析技术、数据处理方法和结果分析的最新研究概况。结果代谢组学研究技术取得了一定进步，拓宽了代谢组学的应用范围。结论自动化、标准化、整合化和完整化将是代谢组学研究技术的发展方向。关键词：代谢组学；研究进展；系统生物学；分析技术；综述中图分类号：Q591 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)06-0485-06 Advances in Research Techniques of Metabonomics HU Zhengqing a, LIN Xiazhen a, GUO Ming b*(Zhejiang Forestry University, a.School of Landscape Architecture, b. Department of Chemistry, Lin’an 311300, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the new advances in research techniques of metabonomics. METHODS Make a summary of both national and overseas papers about matabonomics, and introduce the latest development in sample preparation, instrument analytical techniques, data processing and results analysis. RESULTS Research techniques of metabonomics have made certain progress and extend applied fields of metabonomics. CONCLUSION Automation, standardization, integration of multi-disciplinary and completeness will be the orientation for the future development of metabonomic techniques. KEY WORDS: metabonomics; research evolution; systems biology; analytical technique; review 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后迅速发展起来的一门新兴学科，它以生物系统中的代谢产物(由于实际分析手段的局限性，目前主要针对相对分子质量1 000以下的小分子)为分析对象，以高通量、高灵敏度、高分辨率的现代仪器分析方法为手段，结合模式识别等化学计量学方法，分析生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化规律。英文文献中，早期的代谢组学研究使用了两个不同的术语：metabolomics和metabonomics。前者侧重以单个细胞作为研究对象，Fiehn等[1]将其定义为定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量的代谢产物。后者一般以动物的体液和组织为研究对象，Nicholson等[2]将其定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生代谢物质动态应答的定量测定。随着代谢组学的研究发展，不管是在植物和微生物研究领域，还是在病理生理研究领域，这两个名词已经基本等同使用。目前国内的代谢组学研究小组达成共识，以metabonomics来表示“代谢组学”。在代谢组学的研究过程中，代谢组学的一些相关概念也不断被提出来，目前已获得广泛认同的研究层次有：①代谢物靶标分析；②代谢轮廓(谱)分析；③代谢指纹分析；④代谢组学。严格地说，只有第4层次才是真正意义上的代谢组学研究，但是目前还没有发展出一种可以涵盖所有代谢物而不管分子大小和性质的代谢组学技术。代谢组学相对于其他组学更能反映生物体的整体信息，这是因为代谢物处于生物系统生化活动调控的末端，反映的是已经发生了的生物学事件，基因表达和蛋白质的变化对系统产生的影响都可在代谢物水平上得到体现，所以从理论上来说，代谢组学分析所提供的信息更能够揭示生物体系生理和生化功能状态，对进行功能基因组的研究提供了极大便利。代谢组学与转录组学和蛋

代谢组学技术及其应用的研究进展

０．前言代谢组学是一种研究体内代谢产物的系统生物学方法，它能为疾病状态、药理毒理、基因功能的研究提供大量信息［１］，１９９９年Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ［２］将其定义为能定量测定生命系统对病理生理刺激或基因改变所产生的动态多参数代谢反应的一种方法（Ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓｉｓｄｅｆｉｎｅｄａｓ‘ｔｈｅｑｕａｎ－ｔｉｔａｔｉｖｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｍｕｌｔｉｐａｒａｍｅｔｒｉｃｍｅｔａｂｏｌｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｌｉｖｉｎｇｓｙｓｔｅｍｓｔｏｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔｉｍｕｌｉｏｒｇｅｎｅｔｉｃｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ’）。它是继基因组学、蛋白质组学、转录组学后新近发展起来的一门新的组学，并与基因组学、蛋白质组学、转录组学等共同构成系统生物学。代谢组学考查的是生物机体内所有的代谢产物［３］，但主要关注的是分子量在１０００以内的小分子物质，基因组学和蛋白质组学分别从基因和蛋白质层面探寻生命活动，代谢组学则从代谢物层面上探寻生命活动，基因组学和蛋白质组学告诉你什么可能会发生，而代谢组学则告诉你什么确实发生了［４］。代谢产物能在一个生物体的细胞、细胞器、组织、器官、体液等各个层面上产生［５］，从某种意义上说机体内每一项生命活动都要受到代谢产物的调节和影响，因此，代谢组学研究可以了解和探索各项生命活动的整体代谢状况从而帮助人们更好地理解生命活动。目前代谢组学在药学、毒理学、疾病诊断、基因功能等生命科学的各个领域都有广泛应用，并已显示出其强大的优势，它在向各个学科渗透的同时，其自身技术和方法也在不断进步，随着系统生物学的发展，代谢组学正向真正的系统、综合、全面的目标迈进。１．代谢组学的研究方法代谢组学研究的基本方法是应用气相色谱质谱联用（ＧＣ－ＭＳ），液相色谱质谱联用（ＬＣ－ＭＳ），核磁共振波谱（ＮＭＲ）等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品（包括血液、尿液、脑脊液、肝脏、病变组织等）中代谢物组的信息并结合模式识别和专家系统等分析计算方法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以探讨各种生命活动在代谢物层面上的规律和特征并用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态等。代谢组学的技术平台主要包括样品制备、代谢产物检测和分析鉴定以及数据分析与模型建立。２．代谢组学的应用２．１代谢组学为药学和毒理学研究中的应用目前，代谢组学在药物安全性评价、新药开发、毒性标志物的筛选等方面应用广泛。Ｎｉｃｈｏｌｌｓ［６］运用代谢组学技术对药物引起磷脂质病的机理进行了研究，结果发现大鼠给药后不同时段尿液代谢组图谱发生变化。研究认为代谢组学技术能为药物引起磷脂质病微小生化改变的检测提供强有力的工具。Ｓｌｉｍ［７］利用代谢组学方法研究了地塞米松对磷酸二酯酶抑制剂诱导的大鼠脉管炎的治疗作用，发现大鼠尿液代谢组图谱与组织病理变化基本一致，研究认为尿液代谢组图谱的变化可反映主要的病理变化，代谢组学技术可非侵害地检测血管变化。在动物实验和临床试验中利用高通量的技术手段筛选和检测潜在的毒性物质是新药安全性评价的重要环节［８］，因为大多数药物通过广泛的生物转化作用可成为毒性明显不同的代谢物［９］，当毒物与细胞或组织相互作用时会引起机体关键代谢过程中内源性物质的比例和浓度发生变化，所以只有对这些代谢物的变化信息进行全面的分析研究才能更好地评价药物的安全性，大量研究表明代谢组学技术能快速获得这些信息［１０］，它可检测生物体在给药后整体的代谢反应过程，能综合考察药物的药效和毒性，能全面分析代谢产物的变化特点和规律，从而系统地评价药物的价值和开发前景。在毒理学研究中，代谢组学技术在研究毒物作用机制、预测药物毒性、鉴定对临床有用的生物标志物等方面发挥着重要作用［１１］。Ｗａｒｎｅ［１２］利用代谢组学技术研究３－三氟甲基－苯胺的毒理反应，成功鉴定出了与毒性反应有关的潜在生物标志物。Ａｚｍｉ等［１３］利用代谢组学技术研究了１－萘异硫氰酸酯（１－Ｎａｐｈｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＡＮＩＴ）的肝毒性作用，研究认为代谢组学技术能够在器官、亚器官等不同水平上认识不同的毒理学机制。鉴于代谢组学技术在药学和毒理学研究中的巨大贡献，英国帝国理工学院已与六家医药公司联合成立了名为毒理代谢组学（ｔｈｅＣｏｎｓｏｒ－ｔｉｕｍｆｏｒＭｅｔａｂｏｎｏｍｉｃＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ＣＯＭＥＴ）的研究组织，该组织旨在从方法学上建立一套毒理代谢组学研究体系和通用的标准评价方法，采用１ＨＮＭＲ技术分析尿液和血液代谢组信息以用于候选药物临床前的毒性检测［１４］。近来，Ｃｌａｙｔｏｎ［１５］又提出了药物代谢组学的概念（ｐｈａｒｍａｃｏ－ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ，ｗｈｉｃｈｗｅｄｅｆｉｎｅａｓ‘ｔｈｅｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｕｔｃｏｍｅ（ｆｏｒｅｘ－ａｍｐｌｅ，ｅｆｆｉｃａｃｙｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙ）ｏｆａｄｒｕｇｏｒｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｎａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｂａｓｅｄｏｎａｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｐｒｅ－ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ’）。２．２代谢组学在疾病研究和诊断中的应用近年来，代谢组学技术已广泛应用于心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的诊断和研究。在心血管疾病方面，Ｂｒｉｎｄｌｅ［１６］利用基于１ＨＮＭＲ的代谢组学技术对冠心病人的血清代谢组进行了分析，结果显示疾病组与正常组代谢组图谱存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能快速、准确的诊断冠心病还能区分疾病的严重程度。Ｍａｒｔｉｎ［１７］运用代谢组学技术研究了不同饮食对动脉粥样硬化形成的影响，结果发现极低密度脂蛋白（ＶＬＤＬ）、胆固醇（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ）、Ｎ－乙酰基糖蛋白（Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｙ－ｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）与动脉粥样硬化的形成呈正相关，白蛋白赖氨酰残基（ａｌｂｕ－ｍｉｎｌｙｓｙｌｒｅｓｉｄｕｅｓ）、氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ－Ｎ－ｏｘｉｄｅ）与之呈负相关，此外，在预测动脉粥样硬化变性方面代谢组学数据可达８９％，而常规方法只有６０％，研究认为代谢组学技术不仅能区分不同饮食诱导的动脉粥样硬化的生物反应（尤其是多参数代谢反应），还能发现新的与疾病进程呈正相关或负相关的潜在标志物，从而帮助人们更好地认识疾病发病的危险因素。在糖尿病方面，Ｈｏｄａｖａｎｃｅ［１８］认为代谢组学技术是研究２型糖尿病和胰岛素抵抗的有力工具，它能够识别那些常规方法无法识别的代谢产物。Ｙａｎｇ［１９］对比分析２型糖尿病人和正常人血清代谢组图谱发现２型糖尿病人的血清脂肪酸代谢谱与正常人存在差异，研究认为利用代谢组学方法检测血清脂肪酸代谢状况可快速诊断２型糖尿病。Ｙｕａｎ等［２０］对２型糖尿病人尿液进行代谢组学分析并发现了马来酸（Ｍａｌｅｉｃａｃｉｄ）、氧基乙酸（Ｏｘｙｌａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、４－氨基苯甲酸（４－Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ）等与２型糖尿病有关的潜在生物标志物。在癌症方面，Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ［２１］认为代谢组学技术不仅能分析水溶性和脂溶性的癌组织提取物还能发现和鉴定在疾病不同阶段的特征性代谢产物，它是研究和诊断癌症的有力工具。Ｙａｎｇ等［２２］利用代谢组学技术对比分析了肝癌、肝炎、肝硬化患者及正常对照者的尿液代谢组信息，结果显示各组患者尿液代谢组信息存在明显差异，研究认为代谢组学技术不仅能清楚地区分患者和正常人还能诊断出患者是患肝炎、肝硬化还是肝癌，这对降低误诊率意义重大，研究还指出通过代谢组学技术鉴定出的尿液核苷在癌症诊断方面优于传统的肿瘤标志物甲胎蛋白（ａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＦＰ）。代谢组学不仅在上述影响人类健康的重大疾病中有广泛的应用，目前还应用于泌尿系统疾病［２３］、神经系统疾病［２４］、高血压［２５］、先天性代谢缺陷［２６］等疾病的研究和诊断。这些研究均表明代谢组学是疾病研究和诊断的有力工具，它的应用为疾病研究和诊断开辟了新的领域。２．３代谢组学在其它领域的应用代谢组学凭借其独特的优势和应用潜力不仅在药学、毒理学、疾病代谢组学技术及其应用的研究进展苏州大学体育学院岳秀飞史晓伟［摘要］代谢组学是一种研究生物体内所有小分子代谢物的系统生物学方法，它利用气相色谱质谱联用(GC-MS)，液相色谱质谱联用(LC-MS)，核磁共振波谱(NMR)等先进的仪器分析技术来检测各种生物样品中代谢物组的信息并结合模式识别等分析计算方法对所得代谢组学数据进行处理，最后综合解析这些数据以用于评价药物疗效、检测药物毒性、诊断疾病、分析疾病状态。代谢组学自提出以来发展十分迅速，目前已在药学、毒理学、疾病研究和诊断等领域得到广泛应用。本文主要对代谢组学的概念，研究方法及其应用进行综述，最后就代谢组学的发展趋势作一讨论。［关键词］代谢组代谢组学核磁共振气相色谱质谱联用液相色谱质谱联用９５ ——