基因与癌症关系

基因与肿瘤的关系

可能提供癌治疗的新途径。持保留态度的人则认为癌变是一个多阶段的过程，把它看作只需要一个癌基因的激活的结果似乎是过于简单化了。尤其是在正常细胞中癌基因也并不是完全不表达的。这一现象的发现使问题更为复杂化。迄今为止，已分离的癌基因多与致癌的RNA病毒有关，而且都是依据它们对小鼠成纤维细胞转化受体系统的致癌活性来判定的当前细胞生物学研究的热点课题中，我最感兴趣的是基因与肿瘤的关系，因为在当今社会，肿瘤的发病率越来越高，且其死亡率也居高不下。那么到底是什么导致其愈演愈烈的趋势呢？我认为这个话题与人类的生活有着密不可分的关系。所以进行以下学习和探讨。

细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。

基因是DNA分子上的一个个片段，经过转录和翻译能合成一条完整的多肽链。肿瘤的形成涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。

（一）癌基因的激活与肿瘤的发生

癌基因是细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变；病毒癌基因存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖；细胞癌基因存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因。癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-OnC；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因（proto-oncogene），这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。换言之，在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。癌基因有时又被称为转化基因（transforming gene），因为已活化的癌基因或是从肿瘤细胞里分离出来的癌基因，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为具有癌变特征的肿瘤细胞。癌基因的形成是反映一种功能的获得（gain of function），即细胞的原癌基因被不适当地激活后，会造成蛋白质产物的结构改变，原癌基因出现组成型激活，以及过量表达或不能在适当的时刻关闭基因的表达等。目前已识别的原癌基因有100多个。

细胞癌基因的特点:1.广泛存在于生物界中；2.基因序列高度保守；3. 作用通过其产物蛋白质来体现；4 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。

癌基因的活化机制：获得启动子与增强子→基因易位→原癌基因扩增→点突变

癌基因被激活的结果：出现新的表达产物；出现过量的正常表达产物；出现异常、截短的表达产物。

（二）抑癌基因与肿瘤的发生

抑癌基因是抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。实验表明:正常细胞与肿瘤细胞杂交融合形成非肿瘤型杂交细胞;肿瘤细胞1与肿瘤细胞2杂交融合形成非肿瘤型杂交细胞；正常细胞失去某些基因形成肿瘤细胞。以p16为例说明抑癌基因失活与肿瘤发生的关系。 p16基因:又称为多肿瘤抑制因子,编码细胞周期依赖性激酶CDK4的抑制蛋白,p16蛋白既是细胞周期的有效调控者,又是抑制肿瘤细胞生长的关键因子. 正常情况下,cyclinD和p16对CDK4的作用处于平衡状态,当p16基因异常时,cyclinD则与CDK4以优势结合,使细胞生长失去控制.DNA修复基因异常，修复能力降低，DNA对损伤高度敏感，肿瘤发病率也会大大提高。

（三）肿瘤发生中的多基因协同作用

细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活，才有可能引起细胞的癌变。这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律。核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用。核内癌蛋白可以使细胞永生。胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生。在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在。

（四）肿瘤的基因诊断

策略一：易位染色体和融合基因检测

如T细胞受体基因TCR与IgH重排后，原先间隔数百bp的V区和J区靠近，通过扩增片段长度判断是否重排

策略二：癌基因和抑癌基因检测

如原癌基因K-ras第12、13和61位密码子点突变：GGT-TGT/GTT/GAT/GCT；抑癌基因p53密码子130～290之间的基因突变

策略三：病毒癌基因检测

多种DNA或RNA病毒感染与肿瘤相关

策略四：肿瘤标志物检测

tumor marker: 肿瘤组织产生的、与肿瘤发生发展相关的物质，如肿瘤抗原、激素、酶等。

（五）研究现状

对于癌基因的研究目前尚存在争议，抱乐观态度的人认为这是肿瘤研究中的重要突破。癌基因的分离成功不仅有助于阐明癌变的机理，而且有重要的实用价值。在理论上，它说明化学致癌物和致癌病毒引起癌的根本原因可能在于激活了细胞中内在的原癌基因。在实用意义上，由于癌基因的激活使细胞合成相应的、特异的转化蛋白，后者有可能被用于诊断。而且如果能抑制癌基因的激活或使转化蛋白失活，那么将有。因此还可以怀疑这种系统的局限性，可能某些癌基因用现有的手段尚无法检出。

（六）新增致癌物质

近日，美国卫生和福利部（HHS）在最新发布的第Ⅺ版《致癌物报告》中增加了17种新的致癌物质，致使该名单中的致癌物总数达到246种。在新版《致癌物报告》名单中，首次被列入的病毒包括：乙肝病毒、丙肝病毒和导致常见性传播疾病的人乳头瘤病毒；其次被列入的其他致癌物还包括：铅及其化合物、X射线、烤肉含有的某些化合物和用于纺织品染料、涂料和墨水中的一些物质。

新版《致癌物报告》列有两类致癌物：一类为已知的人类致癌物，有58种；另一类为可能的人类致癌物质，有188种。

在6种新增加的已知致癌物中，HBV（乙肝病毒）和HCV（丙肝病毒）是造成急性或慢性肝炎的病原体。它们被列为已知致癌物的原因是，人体研究证实，慢性乙型肝炎和丙型肝炎感染可导致肝癌发生。

人乳头瘤病毒（HPVs）是导致生殖系统黏膜感染的性传播病毒。这些生殖道黏膜型HPVs的某些病毒被列入致癌物名单的主要原因是，人体研究显示，这些病毒可造成女性宫颈癌发生。