81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述
头孢菌素类药物研究进展
头孢菌素类药物研究进展摘要：头孢菌素药物作为一类重要的抗菌药物，在抗生素工业中具有广阔前景。
本文简单介绍了头孢菌素药物的研究进展。
关键词：头孢菌素药物研究进展1948 年，意大利的Bronyzn发现头孢菌素；1956年，Abra-ham 等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素 C 和头孢菌素N，并于1961 年确定了头孢菌素C 的结构[1]。
头孢菌素类抗生素属于β－内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的衍生物，它们具有相似的杀菌机制。
可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。
对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
头孢菌素类抗生素是临床常用的一类十分重要的抗菌药，主要用于耐药金葡菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。
目前其相关研究仍是抗生素药物研发的热点内容。
自头孢菌素首次被发现到现在，头孢菌素类抗生素历经了五代发展，产品不断推陈出新。
1第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要应用于治疗革兰氏阳性菌感染，抗菌谱较窄，对于革兰氏阴性杆菌感染的治疗则需与氨基糖苷类抗生素联合用药。
目前，第一代头孢菌素在国外临床应用上还普遍使用。
这类头孢菌素均是7-ADCA或7-ACA的3、7-位取代衍生物，且7-位仍有一个氢原子未被取代，此类头孢菌素也被简称为7-氢头孢菌素。
此代头孢菌素对革兰氏阳性菌具有较强的活性，优于第二、三代头孢菌素，但对革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性较差，所以在抗革兰氏阴性杆菌方面不及第二、三代头孢菌素。
第一代头孢菌素按给药途径可分为注射和口服两类。
注射用头孢菌素类主要有：代谢型的头孢噻吩(先锋Ⅰ号)抗革兰氏阳性菌作用较强，但在体内代谢快，所以半衰期较短,维持时间短。
非代谢型注射用头孢菌素头孢噻啶（先锋Ⅱ号）抗革兰氏阳性菌最强，但由于肾毒性较大，已趋向淘汰。
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
头孢喹诺是第4代动物专用头孢菌素类抗生素,杀菌作用强、稳定性高、耐受性低.头孢喹诺对临床分离的各种G+菌和G-菌的MIC50、MIC90值均较小,具有毒副作用低、残留少、安全性高等特点.对猪、牛呼吸道感染、奶牛乳房炎、子宫内膜炎、败血症等疗效显著.欧盟兽药产品委员会(CVMP)已批准头孢喹诺应用于猪、牛的呼吸道细菌感染以及奶牛乳房炎等病的治疗.综述了该药在药效学、药动学和临床应用等方面的研究进展.
作者：李辉刘聚祥王建平秦建华郑朝朝作者单位：河北农业大学动物科技学院,河北,保定,071001 刊名：兽药与饲料添加剂英文刊名：VETERINARY PHARMACEUTICALS & FEED ADDITIVES 年，卷(期)：2009 14(1) 分类号：S859.79 关键词：头孢喹诺抗菌活性药效学药动学毒性与残留临床应用。
头孢类抗生素研发历程及进展
四、 头孢类品种的主要母核
1. 7—ACA
R： —OH
去乙酰头孢菌素—C
—OCOCH3 头孢菌素—C
—H
去乙酰氧头孢菌素—C
R：—OH
去乙酰基7—ACA
—OCOCH3 7—ACA
—H
7—ADCA
绝大多数头孢以7—ACA为母核，如：头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、 头孢吡肟等。
结构特点：7α-位引入甲氧基，母核4-位用氧原子代替硫原子
二、 头孢类构效关系
基本构效关系： R1： H、Na或形成酯。头孢呋辛—头孢呋辛酯，头孢替安—头孢替安 酯 R2： H、-OCH3、-CH2R5 R5：H、OCOCH3、巯基杂环、氮杂环（含 稠环）及其他 扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药物代谢动力学 性质，克服其不稳定性。 R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定性。 R4：H、—OCH3，增强对酶的稳定性。
注射 注射 口服 口服 注射 口服、注 射 注射 注射 口服 注射 口服 注射 口服 注射
结构改造特点
7—ACA、7—ADCA为母核，C7—位改造多以α—氨基苯乙酸
为主；C3—位有少数改造，即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基
三氮唑或以甲氧基取代；C2—位以H为主，少数成钠盐，个别成酯
NN NN
O H
头孢类抗生素研发历程与进展一头孢类品种分析二头孢类构效关系三国内头孢品种研发与生产现状四头孢类品种的主要母核五头孢类合成主要方法解剖六最近上市的第五代头孢菌素七头孢类抗生素的最新进展八酶抑制剂目录简史?1956年abraham等分离出头孢菌素c和头孢菌素n?1961年头孢菌素c的结构nscoohch2ococh3nhosh2cconsoh2ncoohoch3onsonhcoohoch3ohooconh2?1964年礼来第一个头孢菌素?头孢噻吩?1962年礼来化学法头孢菌素c制备7aca?头孢类品种的分代
1头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况.pdf
·医药综述·头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况孟现民1*董平1姜旻1张永信2**（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院上海 200040）摘要头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，已有近70个品种广泛应用于临床。
目前通常将头孢菌素类药物分为四代，每代药物都有其各自特点和不同的临床适应证。
不过，随着头孢菌素类药物的广泛应用，细菌耐药问题也如影随形。
因此，通过对头孢菌素类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，寻找对耐药菌有效、作用更强的新型头孢菌素类药物成为医药工作者近年来关注的热点。
ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近开发的两个注射用头孢菌素类药物新品种，体内、外研究表明，两药对G+、G-菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有较好的活性，部分国家已开始上市销售。
关键词头孢菌素类药物抗菌药物中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)05-0218-04Development history and current research status of cephalosporinsMENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508 ；2. HuashanHospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)ABSTRACT Due to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications.Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.KEY WORDS cephalosporins ；antibacterials头孢菌素类药物（cephalosporins）是一大类半合成抗感染治疗药物中占有重要地位。
头孢类抗生素研发历程及进展
此外：非典型头孢类品种，氧头孢类
1、氟氧头孢 Flomoxef
注射
2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
三代 三代
F2HC
S
H2 O H CCN
OCH3
O
HO
NN
N
O
CH2 S
N
N
COOH
CH2CH2OH
氟氧头孢，未国产
O H
CN
COOH O
OCH3
O
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
拉氧头孢，已国产
• 抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍 超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰
阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的 和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强 活性。 • 结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3—位引入的 含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。
裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰—7—ACA可用于制备头 孢呋辛
国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等
• 制备方法：
• 1、酶法裂解 • 2、化学法裂解（五氯化磷） • 现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环保，收率高，污染少。 • 3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）
7-ACA的质量控制
• 由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。
一、 头孢类品种分析
1. 第一代头孢菌素
开发时间：20世纪60年代-70年代初
头孢的研究综述
有关头孢的综述内容摘要：头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展,头孢菌素类抗生素在临床上得到广泛运用,随着头孢的广泛运用,越来越引起其在医学界乃至全社会的关注.本文主要介绍了头孢的简介、发展历史及其分类、作用机理、临床用途、使用原则等。
头孢简介：头孢是头孢类抗菌药的总称，头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料,经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
常用的约30种。
在抗生素市场中，头孢类抗生素占据着较大的份额，而其相关中间体也连带着表现出可观的市场潜力.头孢类抗生素中销量最大的品种有头孢曲松钠、头孢唑啉钠、头孢噻肟、头孢三嗪、头孢哌酮和头孢呋辛（酯）等，相应的中间体包括7—ACA、7-ADCA、GCLE、氨噻肟酸、AE-活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、甲巯四氮唑、HO-EPCP、甲氧胺盐酸盐、呋喃胺盐(SIMA）以及氯磺酸异氰酸酯等。
发展历史及其分类:1948年，意大利的Brotzu从撒丁岛海岸阴沟出口处分离到一株顶孢子霉（Cephalosporium acremonium）；1956年，Newton和Abraham从顶孢子霉的培养液中分离出头孢菌素C。
头孢菌素C虽然抗菌作用不强,但毒性远低于青霉素,对酸及青霉素酶稳定。
1961年确定了头孢菌素C的结构，其母核为7—ACA。
随着生产工艺的优化，1962年礼来公司已经能够生产工业用量的7-ACA，而7—ACA作为合成头孢菌素类药物的起始原料，它的量产被看作是头孢菌素类药物时代到来的标志。
根据开发年代、对β—内酰胺酶的稳定性及对G—菌抗菌作用的不同,通常将头孢菌素类药物分为四代.笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的,本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等，其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
Ｖｏｌ．３３ Ｎｏ．７ Ｊｕｌ ． ２０１０
头孢菌素类抗生素合成工艺的研究进展
郑光辉
（石家庄四药有限公司，河北 石家庄 ０５００２１）
[ 摘 要] 头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，总结了从第一代头孢菌素类抗生素发
展到第四代头孢菌素类抗生素的代表药，并对其合成工艺进行了综述。
第四代头孢菌素为 ２０ 世纪 ９０ 年代初开发，７ 位连有 ２－ 氨基噻唑 －α－ 甲氧亚胺基乙酰基侧链，３ 位存在季铵基团，与分子中羧基形成内盐。主要特点 是对各种 β－ 内酰胺酶高度稳定，对革兰氏阳性菌、 阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性。主要代表药物 为头孢匹罗、头孢吡肟。 2 头孢菌素类抗生素的合成工艺 2. 1 头孢氨苄
硅胶产品的用途与其工艺特性紧紧相连，专用性 硅胶是未来硅胶市场的需要，主要利用硅胶的孔特性 及由此产生的吸附性。因此，研究硅胶的工艺特性具 有非常重要的现实意义。
[ 参 考 文 献]
［１］刘洪章．中国硅胶行业的生产现状和发展探讨［Ｊ］．化工科技市场， １９９９，２２（８）：９－１１．
［２］戴志成，等．硅化合物的生产与应用［Ｍ］．成都：成都科技大学出版 社，１９９４．
路线 ２：用六甲基二硅烷和三甲基碘硅烷与 ７－ＡＣＡ 在 Ｆｒｅｏｎ ＴＦ 中反应生成中间体，然后再在二 氯甲烷中与环戊烯并吡啶反应得到 ７－ＡＣＰ 的氢碘酸 盐。氨噻肟酸与双 －２－ 苯并噻唑 － 二硫化物在三苯基 膦存在下反应生成活性酯（ＡＥ－ 活性酯），然后在 ＤＭＦ／ Ｈ２Ｏ 混合溶剂中与 ７－ＡＣＰ 反应生成头孢匹罗。 2. 7 头孢吡肟
反应过程中，硅胶载体是催化剂颗粒之间，粒子与器 壁、档板、旋风除尘器之间摩擦作用产生的力的主要 承担者。 2. 4. 4 稀释剂作用
头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况
VS
详细描述
第一代头孢菌素包括头孢唑啉、头孢氨苄 等，它们对革兰氏阳性菌具有较强的抗菌 作用，但对革兰氏阴性菌的抗菌效果较弱 。此外，由于其肾毒性较大，不适用于肾 功能不全的患者。
第二代头孢菌素的开发
总结词
第二代头孢菌素的开发是在第一代头孢菌素的基础上进行的，增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同时降低 了肾毒性。
02
头孢菌素类抗菌药物按照发展 历程和化学结构可分为四代， 包括头孢氨苄、头孢克洛、头 孢噻肟和头孢哌酮等。
03
每一代头孢菌素类抗菌药物都 有其特定的抗菌谱和临床应用 特点。
头孢菌素类抗菌药物的抗菌机理
头孢菌素类抗菌药物通过与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白 （PBPs）结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而达到抗菌的目 的。
耐药性监测
加强头孢菌素类抗菌药物的耐药 性监测，及时发现耐药菌株，为 临床用药提供依据。
药物相互作用研究
深入研究头孢菌素类抗菌药物与 其他药物之间的相互作用，以避 免潜在的药物相互作用风险。
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THANKS
详细描述
第三代头孢菌素包括头孢曲松、头孢他啶等，它们对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很强的抗菌作用。此外 ，第三代头孢菌素的肾毒性进一步降低，更适用于肾功能不全的患者。
第四代头孢菌素的开发
总结词
第四代头孢菌素的开发是在前三代的基础上进行的，进一步增强了其对革兰氏阴性菌的抗菌效果，同 时保持了其对革兰氏阳性菌的抗菌作用。
《头孢菌素类抗菌药物的开 发历程与研究近况》
2023-10-30
目录
• 头孢菌素类抗菌药物概述 • 头孢菌素类抗菌药物的开发历程 • 头孢菌素类抗菌药物的研究近况 • 头孢菌素类抗菌药物的未来展望
第四代头孢菌素头孢吡肟的研究进展
第四代头孢菌素头孢吡肟的研究进展【摘要】头孢吡肟作为第四代头孢菌素类抗生素，继承了四代头孢抗菌效果好，抗菌谱广，毒性较低，以及对酶的耐受力强等特点，在临床上被广泛使用。
本文主要概述了头孢吡肟的作用机制与抗菌谱、药代动力学、临床疗效以及不良反应等诸多方面的最新研究进展。
【关键词】头孢吡肟；头孢菌素类；抗生素Development of the fourth generation cephalosporincefepimeAbstract: As a category of the fourth generation cephalosporin, cefepime remains a series of advantages of good effectiveness, broad antimicrobial spectrum, low toxicity and high resistance to enzyme from the fourth generation cephalosporin and is used in clinic widely. The mechanism, antimicrobial spectrum, pharmacokinetics, effectiveness in clinic, side effects and the lastest researches will be discussed in this review.Key words: cefepime; cephalosporin; antibiotic头孢吡肟(Cefepime)，商品名马斯平(Maxipime)，由美国Bristol-Myers Squibb公司研发，于1993年在瑞典和法国上市并投入到临床使用。
其主要特点是抗菌谱广，对于多数革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道杆菌等具有相当强的抗菌活性。
头孢菌素类抗菌药研究进展分析报告
头孢菌素类抗菌药 研究进展分析报告2011-7-1目 录头孢菌素类抗菌药研究进展分析报告 (3)1 头孢菌素类抗生素简介 (3)2 头孢菌素类药物市场与发展概述 (4)2.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况 (4)2.1.1 国外头孢菌素市场状况 (4)2.1.2 国外头孢菌素产品研发状况 (5)2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势 (5)3 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景 (7)3.1 头孢菌素类抗生素的研究近况 (7)3.1.1 新型头孢菌素类抗生素 (7)3.1.2 前药型头孢菌素类化合物 (9)3.1.3 头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂 (10)3.2 头孢之路 (11)头孢菌素类抗菌药研究进展分析报告1 头孢菌素类抗生素简介1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。
美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。
头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。
根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代：第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。
因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。
代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、 头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。
第四代头孢研究进展及合成综述
收稿日期:2004212230基金项目:浙江省教育厅基金资助项目(20030095)作者简介:夏成才(1978-),男,安徽宣城人,浙江工业大学硕士研究生,师从颜继忠教授,主要从事药物及中间体的合成。
电话:(0571)88320613,E 2mail :xiachc @第四代头孢研究进展及合成综述夏成才,程冬萍,于文博,颜继忠(浙江工业大学药学院,浙江杭州 310014)摘 要:第四代头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点,对革兰氏阴性菌、对革兰氏阳性菌、厌氧菌具有广谱的抗菌活性。
目前已有头孢匹罗、头孢匹肟、头孢唑兰与头孢瑟利4种产品上市。
研究具有含儿茶酚取代基和将β2内酰胺抗菌素和非β2内酰胺的肽酶抑制剂结合起来是一个热点。
第四代头孢菌素的合成的基本路线为两条:①先在3位接上季胺基团后在7位连有22氨基噻唑2а2甲氧亚胺基乙酰基侧链;②先7位连有22氨基噻唑2а2甲氧亚胺基乙酰基侧链再在3位接上季胺基团,最后脱保护基团得到产物。
关键词:头孢菌素;第四代;合成中图分类号:O 626 文献标识码:A 文章编号:1671-3206(2005)03-0137-04Study and synthesis of the forth generation cephalosporinX IA Cheng 2cai ,CH EN G Dong 2pi ng ,Y U Wen 2bo ,YA N Ji 2z hong(College of Pharmaceutical ,Zhejiang University of Technology ,Hangzhou 310014,China )Abstract :The forth generation cephalosporin has high antibacterial activity ,broad spectrum antibacte 2rial ,low toxicity and stability of enzyme.It has superior antibacterial against Gram 2negative bacteri 2um ,Gram 2positive bacterium and anaerobe.There were four kinds of the forth generationcephalosporin on sale such as cefpirome 、cefepime 、cefozopran and cefoselis.The cephalosporin of cate 2chol and antibiotic compositions combine β2lactam antibiotic with non 2β2lactam peptidase inhibitor were pop in research.There are two synthesis roots :one is the first reation with quaternary amines group in the 32position and the last reaction with 22(22aminothiazole 242yl )222hydroxy iminoacetamido group in the 72position ;the other root is the first reaction in the 72position and the last reaction in the 32posi 2tion.The product was obtained after deprotect group.K ey w ords :cephalosporin ;the forth generation ;synthesis 头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点,其发展非常迅速,到1997年止已开发了四代、53个品种(不包括酯衍生物及各种制剂)[1]。
第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展
头孢喹诺又名头孢喹肟、头孢喹咪，商品名为克百特(Cobactan)．是德国Hoechst AG研制开发的第1个动物专用第4代头孢类抗生素．l993年首次批准上市．1994年英国英特威公司(Intervet)也随之上市。
头孢喹诺的分子式为C23H24N605S2，相对分子质量528．60Da，化学名称为：(6R一7R)一7一[(Z)一2一(2一氨基一4一噻唑基)一2一甲氧亚氨基乙酰氨基]一3一[(5,6，7，8一四氢喹啉基一1一甲基]一8一氧代一5一硫杂一1一氮杂双环[4．2．0]辛一2一烯一羧酸盐。
头孢喹诺以抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性低等优点深受兽医临床工作者欢迎。
国外学者研究发现，头孢喹诺对革兰阳性菌(G+)和革兰阴性菌(G-)均显示良好的抗菌活性。
对β-内酰胺酶高度稳定。
目前已被欧盟兽用药品委员会(CVMP)批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎等疾病的临床治疗。
为指导兽医工作者合理使用该药．促进其在我国的研究与开发．现将近年来国内外药理与毒理学方面的最新研究资料进行综述报道。
1抗菌活性头孢喹诺克服了前3代头孢类抗生素对G+菌效能强．对G-菌作用相对较弱的特点．对G-和G+菌杀灭作用均很强。
其独特的子弹头状双极性分子结构使其能快速透过G-菌细胞壁而到达作用部位。
Chin等(1992)研究报道．头孢喹诺能抑制一些肠道细菌和枸橼酸杆菌，而这些细菌对头孢他定、头孢匹罗、头孢吡肟等抗生素有明显耐药性。
头孢喹诺对金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌科如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、异形柠檬酸菌、沙门菌、奇异变形杆菌、摩根菌杀灭效果好。
最小抑菌浓度(MIC)≤O．5 μg／mL．甚至对许多耐甲氧西林的葡萄球菌和肠杆菌效果也同样好．见表l。
Sheldon等研究一些抗微生物药对引起牛子宫感染的细菌MIC。
结果表明，头孢喹诺和恩氟沙星对引起子宫感染的大肠杆菌、隐秘杆菌、坏死梭杆菌、产黑色素类杆菌的MIC和MIC 值最小，小于O．06 mg／mL．而土霉素和头孢匹林MIC值则较高。
第四代头孢菌素
H5C2 N O
N CONH HOHC O O CH3 O
S S N N N CH3 N
HOOC S NH2
S S N N N CH3 N
头 孢布 宗 (Cefbuperazone)
F F S O
H N O
OCH3 H N
O S COOH N N N OH N
氟 氧头 孢
(Flomoxef)
16
第四代头孢菌素的特点
N N O N N COOH CH3 头孢美唑 (Cefmetazole)
CONH2 HOOC S O O COOH 头孢替坦 (Cefotetan) S H N OCH3 H N S S N N N N CH3 HOOC NH2 H H H N O O N HO Cl COOH O O H N
OCH3 H N
头孢洛林 (Ceftaroline) CH3 H N O O O ON S S S N CH3COOH N+ CH 3
头孢托罗前体药 (Ceftobiprole Medocaril)
头孢洛林前体药 (Ceftaroline Fosamil)
20
第四、五代头孢品种介绍
1.
2.
第四代头孢菌素： 头孢吡肟（Cefepime） 头孢匹罗（Cefpirome） 头孢唑兰（Cefozopran） 头孢噻利（Cefoselis） 第五代头孢菌素： 头孢托罗（Ceftobiprole） 头孢洛林（Ceftaroline）
H H H N S O O COOH O N O NH2 HO
NH2 H H H N S O O COOH 头孢丙烯 (Cefprozil) N
CH3
O
头孢呋辛
兽用第四代头孢菌素——头孢喹肟研究进展
兽用第四代头孢菌素——头孢喹肟研究进展兽用第四代头孢菌素——头孢喹肟研究进展兽用第四代头孢头孢喹肟浙江海正药业有限公司研发的硫酸头孢喹肟注射液是目前唯一一个动物专用第四代头孢类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强的特点。
其原料和制剂在国内最早被授予国家二类新兽药证书。
本文就该药的抗菌机制、药效、药代、毒理、残留、安全性和临床应用的研究进展做一概述。
1、抗菌机制硫酸头孢喹肟独特的双极性分子结构:头孢母核的7位为甲氧亚胺基-5-氨基噻唑取代基，其为抗菌活性的必需基团，和第三代头孢菌素不同的是其母核的3位有一个季铵盐基团，即头孢喹肟是一个两性离子，头孢核带负电核，四价季铵离子基团带正电核。
硫酸头孢喹肟的结构决定它具有如下特点:(1)可快速穿透革兰氏阴性细菌的外膜; 2 对β内酰胺酶稳定且亲合力低(细菌产生作用于青霉素类和头孢菌素类的β-内酰胺环而使其药效降低);(3)与青霉素结合蛋白(PBPS是药物作用于细菌细胞壁的靶位点，药物与其结合可阻止细菌细胞壁的合成，而起到杀菌作用)亲合力高;(4)其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素。
与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性。
2、药效学中国农大对我公司生产的硫酸头孢喹肟进行了微生物敏感性试验，主要是对几种常见畜禽病原菌的体外抗菌试验。
结果显示硫酸头孢喹肟对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度 MIC 范围在1,2 μg/mL之间，对大肠杆菌的MIC范围在?0.031,0.25 μg/mL之间，对链球菌(包括无乳和停乳链球菌)的MIC范围在?0.031,0.125 μg/mL之间，对多杀巴氏杆菌的MIC范围在?0.031,0.5 μg/mL 之间，对胸膜肺炎放线杆菌的MIC?0.031 μg/mL。
硫酸头孢喹肟对上述几种常见畜禽病原菌的抗菌活性较强。
国外也有很多关于头孢喹肟药效学的研究，Guerin-Faudee等研究了头孢喹肟等抗生素对引起奶牛乳房炎的G+菌、G-菌的抗菌活性，结果表明:头孢喹肟对大肠杆菌的MIC范围在?0.016,0.25 μg/mL之间，对各种链球菌(包括无乳和停乳链球菌)的MIC50值为0.03μg/mL，MIC90值为0.25μg/mL，Rose等研究了头孢喹肟对从牛呼吸系统中分离的107株溶血性巴氏杆菌、117株多杀性巴氏杆菌的抗菌活性，结果显示:头孢喹肟对溶血性巴氏杆菌的MIC50、MIC90值分别为0.03μg/m l 和0.06μg/ml，对多杀性巴氏杆菌的MIC50、MIC90值分别为0.03μg/ml和0.5μg/ml。
头孢菌素类品种研发与生产现状探讨
头孢菌素类品种研发与生产现状探讨【关键词】头孢菌素类抗生素；，，母核；，，结构修饰；，，研发思路摘要：本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为7ACA，7ADCA，GCLE；并对其C2，C3，C7结构修饰方法进行了综述。
针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。
关键词：头孢菌素类抗生素；母核；结构修饰；研发思路Study on the development and current production status of the cephalosporins1 世界范围内已开发头孢菌素类品种分析1.1 头孢菌素类已开发品种所指范围R1：H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物；R2：H、OCH3、CH2R5；R3：为改变本类化合物所引入的侧链；R4：H、OCH3；A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他图1 头孢菌素类的基本结构（略）基本构效关系：R1：注射用药改造为口服用药。
头孢呋辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。
R2：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不稳定性。
R3：扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。
R4：增强对酶的稳定性。
1.2 临床应用已开发品种的分类自1964年，美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多达50余种，他们分属于第一代～第四代。
第一代头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射)；口服6种，注射9种。
第二代头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普罗(口服)；口服5种，注射9种。
第四代头孢菌素头孢匹罗的研究进展
第四代头孢菌素头孢匹罗的研究进展
周延安;蔡鸿生
【期刊名称】《国外医药：合成药．生化药．制剂分册》
【年(卷),期】1993(14)4
【摘要】德国Hoechst公司于1983年报道了代号为HR810的新的头孢菌素,是一种新型的氨基噻唑类衍生物,命名为cefpirome(CPR,头孢匹罗),随后法国Roussel参与了共同开发,日本也申请进行开发,美国等即将完成Ⅲ期临床研究。
CPR的主要特点为广谱、高效、耐酶(均优于第三代头孢菌素)。
本文对本品有关的研究进展综述如下。
一、化学合成及结构特点合成路线有两条:(1)用2,3-环戊烯并吡啶(1)直接置换头孢噻肟(CTX)的3′-乙酰氧基制得本品(2)。
(2)用7-氨基-[3-(2,3-环戊烯并吡啶)
【总页数】5页(P218-222)
【作者】周延安;蔡鸿生
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R978.11
【相关文献】
1.第四代头孢菌素——头孢匹罗 [J], 蒋瑛;孟宪春
2.兽用第四代头孢菌素——头孢喹肟研究进展 [J], 邢桂珍
3.高效广谱头孢菌素──头孢匹罗 [J], 李蓉蓉;白树华;丁梅
4.第4代头孢菌素——头孢匹罗 [J], 时国朝;邓伟吾
5.第四代头孢菌素—头孢匹罗 [J], 郑莉;徐楠
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头孢匹罗的合成进展
头孢匹罗的合成进展
于文博;程冬萍;夏成才;颜继忠
【期刊名称】《化学与生物工程》
【年(卷),期】2005(022)003
【摘要】综述了第四代头孢菌素头孢匹罗的合成方法,并评价了其优缺点.
【总页数】3页(P4-6)
【作者】于文博;程冬萍;夏成才;颜继忠
【作者单位】浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014;浙江工业大学药学院,浙江,杭州,310014
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.1
【相关文献】
1.硫酸头孢匹罗的合成工艺改进与路线 [J], 黄秀明
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3.硫酸头孢匹罗的合成 [J], 宋艳玲;王晓欢;姜璐璐;孟艳秋
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5.硫酸头孢匹罗合成工艺路线 [J], 倪福震
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13
第三代头孢菌素主要品种（注射）
N H2N S
OCH3
NH
HH
N
S
O O
N CH2OCOCH3
COOH
头 孢 噻 肟 (Cefotaxime)
OCH3
N H2N S
NH
HH
N
S
O O
N
S
COOH
CH3
N NH O
N O
头 孢 曲 松 (Ceftriaxone)
N H2N S
CH3
C ห้องสมุดไป่ตู้OOH
O CH3
NH
HH
N
S
O O
N
N+
COOH
头 孢 他 啶 (Ceftazidime)
HO
N H2N S
OCH3
NH
HH
N
H2N N S
CONH2
H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN NN CH2CH2N(CH3)2
头 孢 替 安 (Cefotiam)
OH H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN NN CH3
头 孢 孟 多 (Cefamandole)
CH2NH2
H HH
N
S
O
N
S NN
O COOH
NN
CH2COOH
头 孢 雷 特 (Ceforanide)
H
HH
N
S
O O
N
S
COOH
NN S CH3
头孢唑啉 (Cefazolin)
N
H
H
HH
HH
N
S
N
S
S
C
N
O
N
O CH3
O
N
O CH3
O
O
COOH O
COOH O
头孢匹林 (Cefapirin)
头孢乙腈 (Cefacetrile)
NH2 H H H
N
S
.HCl
O
N
O
CH3
COOH
头孢氨苄 (Cefalexin)
第四代头孢菌素 研究进展及合成综述
天津市医药集团技术发展有限公司 周永健
2010-7-30
目录
一． 头孢菌素类药物概况
1. 头孢菌素类药物的市场地位 2. 头孢菌素的分代和分类
二． 第四、五代头孢菌素品种介绍
1. 第四代品种介绍 2. 第五代品种介绍
三． 第四、五代头孢菌素的合成
1. 头孢菌素合成概况 2. 第四、五代头孢菌素的合成
H
N
S
NC S
H OCH3
H
N
S
SO
N
O
OCONH2
COOH
O O
N
S NN
COOH
NN
头孢西丁 (Cefoxitin)
CH3 头孢美唑 (Cefmetazole)
CONH2
HOOC
S
S
H OCH3
H
N
S
O
N
S NN
O COOH
NN
CH3
头孢替坦 (Cefotetan)
NH2 H H H N
O O
N Cl
NH2 H H H
N
S
O O
N Cl
COOH
头 孢 克 洛 (Cefaclor)
H3CO N
H
HH
N
S
OO
N
O
O NH2
HO
COOH O
头 孢 呋 辛 (Cefuroxime)
NH2
H H
H
N
S
CH3
O
N
O
COOH
头 孢 丙 烯 (Cefprozil)
11
第二代头孢菌素主要品种（特殊结构）
H OCH3
OH H
HH
N
S
O O
N
S NN
COOH
NN
CH2SO3H
头 孢 尼 西 (Cefonicid)
10
第二代头孢菌素主要品种（口服）
NH2 H H H
N
S
HO
O O
N
S
N
COOH
NN
H 头 孢 曲 嗪 (Cefatrizine)
NH2
H H
H
N
S
O O
N OCH3
COOH
头 孢 沙 定 (Cefroxadine)
5
各种类型头孢的化学结构
H
HH
R1 N
S
O O
N R2
COOH
头孢菌素类
H OCH3
H
R1 N
O
O O
N R2
COOH
氧头孢类
H OCH3
H
R1 N
S
O O
N R2
COOH
头霉素类
H H HH H
R1 N
C
O O
N R2
COOH
碳头孢类
6
第一代头孢菌素的特点
抗菌活性：对G+菌活性强，对青霉素敏感 或耐药的金葡菌有效，对G-菌作用较差；
NH2 H H H
N
S
O
N
HO
O
CH3
COOH
头孢羟氨苄 (Cefadroxil)
NH2 H H H
N
S
O O
N CH3
COOH
头孢拉定 (Cefradine)
8
CH3
H3C CH3
N+H
H3C NH S
H
HH
N
S
O O
N
O CH3
COOH O
头孢硫脒 (Cefathiamidine)
第二代头孢菌素的特点
酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对β-内酰胺 酶稳定性差；
药代学：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 不良反应：对肾有一定毒性。
7
第一代头孢菌素主要品种
H
HH
N
S
S
O O
N
O CH3
COOH O
头孢噻吩 (Cefalotin)
H
HH
N
S
S
O O
N
O N+
COOH
头孢噻啶 (Cefaloridine)
NN NN
四． 总结、展望
2
头孢菌素类药物的全球市场地位
2009年全球药品市场销售增长约7%，销售 额达到8370亿美元。而且，在未来的5年， 仍将以5-8%的速度增长，销售额有望达到 11000亿美元。
2009年全球抗感染药品市场销售额为370亿 美元。而其中头孢菌素占23.5%，据各类抗 感染药物之首。
3
头孢菌素类药物的国内市场地位
据统计： 2009年中国药品市场总额达到了4000多亿元，而其中抗
感染类药物是使用量和金额最大，占23.71%，在我国15 大类药物中居于首位。 抗感染类药物的9个小类中，市场份额最大的是头孢类 抗生素，占了50%以上， 5年平均增长率为25.36%。
头孢菌素类药物不论在全球，还是在国内都占据 重要的地位。
COOH
氯碳头孢 (Loracarbef)
HOOC
H OCH3
H
N
O
HO
O O
N
S NN
COOH
NN
CH3
拉他头孢 (Latamoxef)
12
第三代头孢菌素的特点
抗菌活性：广谱，对G+菌活性不及第一、 二代头孢菌素，对G-菌包括肠杆菌属、绿脓 杆菌及厌氧菌均有较强的作用；
酶稳定性：对β-内酰胺酶有较高稳定性； 药代学：半衰期较长，体内分布广，组织
4
头孢菌素的分类和分代
从1964年礼莱公司的全球第一个头孢菌素头孢噻 吩上市以来，发展非常快，到现在为止，全球临 床使用的头孢类抗生素已有六十多个。
这些头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几 代，每一代产品都有自身特点。目前，市面上已 经有第四代、国外已经有了第五代产品。
结构特点上除了普通的头孢，还包括头霉素、氧 头孢和碳头孢几种特殊结构类型。
抗菌活性：对G+菌活性与第一代相仿或略 差，对G-菌比第一代强；
酶稳定性：对β-内酰胺酶比较稳定； 药代学：半衰期延长，组织穿透力增加，
体内分布广，可渗入脑脊液中； 对肾毒性明显减少，低于第一代。
9
第二代头孢菌素主要品种（注射）
HO3S
H
HH
N
S
O O
N
N+
COOH
头 孢 磺 啶 (Cefsulodin)