化药药物评价CTD申报资料中杂质研究的几个问题
CTD申报资料-质量部分
Rapistep pharmaceutical Technology R & D CO.,Ltd
Pharmaceutical Analysis department
国内CTD格式资料的总体框架
共分为以下四个部分: 主要研究信息汇总表（原料）
主要研究信息汇总表（制剂）---综述资料模块2
3.2.S.3 特性鉴定
3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立 体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照 品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。
一般需要用到 IR、UV、NMR、LC-MS、EA、XRD、DSC、CD等 （2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸 点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产 的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。理化性质.doc
3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对 变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料， 具体可参见制剂项下。稳定性研究的样品情况.doc
3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产 的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 3.2.S.7.3 稳定性数据 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为 附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。稳定性数据.doc
药审中心第一次关于CTD问题答疑
无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用 CTD 格式，则应该按照 CTD 格式要求整 理并提交完整的药学研究资料。 四、申报资料所附 图谱是集中放在一起，还是按各部分 分别附？ 回答：
建议图谱分别附在各部分资料后面，以方便审阅。 五、CTD 格式资料是否需要分为公开和保密部分？ 回答：
CTD 是一种格式文件，用于指导申报资料的撰写和提交。目前申报资料仅供监管机构使 用，不区分公开和保密部分。对于公开和保密部分的区分和管理将由另外的管理制度例如原 辅料备案制度（DMF）界定。 六、CTD 格式资料须提交电子版，图谱的电子版是否也需提交？
是的，目前仅药学部分研究资料可按照 CTD 格式撰写提交，其余部分包括《药品注册 管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提 交。
CTD 格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的 7-15 号 资料。采用 CTD 格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局 2010 年 9 月 25 日发布的“关于按 CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注 [2010]387 号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的 7 号资 料，但需要注意按要求提交“CTD 格式申报主要研究信息汇总表”。
药物制剂C T D申报资料(4、5.2类)最新模板.
制剂CTD格式申报资料4、5.2类3.2.P 制剂3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表1（注：表格依次编号，下同）：处方（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
（3）说明产品所使用的包装材料及容器。
3.2.P.2 产品开发说明产品开发目标。
说明原研药上市情况。
详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。
3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.1.2辅料说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。
3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
浅析CMC申报中原料药常见的问题
浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。
其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。
CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。
在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。
杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。
任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。
杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。
在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。
美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。
因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。
针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。
研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
参加“格式化申报资料(CTD)对研发和审评的相关要求”(郑州-2012.4.12-13)培训的汇报
参加“格式化申报资料（CTD）对研发和审评的相关要求”培训的汇报一、培训班的主要内容介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作CTD格式申报对药品研发和审评的影响（高级审评员-陈震）2、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读（审评员-张震）3、原料药质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-于红）4、制剂工艺资料要求解读（高级审评员-王亚敏）5、关键工艺环节的研究与确定（辉瑞童成博士）6、制剂质量控制及稳定性资料要求解读（高级审评员-徐真玉）7、主要研究信息汇总表要求解读（高级审评员-马玉楠）8、国际注册中CTD申报的经验分享（浙江华海药业林丽红博士）9、CDE申报资料电子提交现状及eCTD提交展望（王利华工程师）二、培训内容的简要介绍1、药学资料CTD格式申报的整体考虑及后续工作（1）什么是CTD？CTD是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件。
CTD是通用技术文件，与国际接轨，适应国际注册的要求。
（2）我国CTD出台的背景我国为什么要推行CTD？①我国医药产业的发展现状-大而不强，审评需要根据环境变化做出变革②药品质量控制理念的变化对药品质量控制的认识→研发和审评的变化检验控制质量（药品质量是通过检验来控制的→强调对质量标准的审评）→生产控制质量（药品质量是通过生产过程控制来实现的→重视质量标准，同时也重视工艺）→质量源于设计（药品质量是通过良好的设计而生产出来的→对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监管的灵活程度，也是今后发展方向）通过系统研发构建全过程的药品质量控制体系质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质，质量标准—药物研发中的“质量显示器”设计控制-通盘思考、筛选优化、放大工艺、确定目标-药品及工艺过程控制-科学可行的制备工艺（GMP、SOP）、有效的中间体质控方法终点控制-检验揭示品质，包材、贮藏、有效期保持品质。
CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求
叙述关键步骤及关键工艺参数。
关注点：
·详细描述加入物料的量、工艺控制点(范围)、设备的容量、收率的范围。
·工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致,并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致。
·关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据(3.2.S.2.6生产工艺的开发)的支持.
例1．某药物生产需经过5步反应,工艺描述如下:
CTD格式中的合成工艺研究及申报资料撰写要求
（原料药）
一、目录
3.2.S原料药
3.2.S.1基本信息
3.2.S.1.1药品名称
3.2.S.1.2结构
3.2.S.1.3理化性质
3.2.S.2生产信息
3.2.S.2.1生产商
3.2.S.2.2生产工艺和过程控制
3.2.S.2.3物料控制
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制
3.2.S.5对照品
3.2.S.6包装材料和容器
3.2.S.7稳定性
3.2.S.7.1稳定性总结
3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
3.2.S.7.3稳定性数据
二．合成工艺研究及申报资料撰写要求
存在的问题：未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。
化学药物原料药制备研究的技术指导原则的要求：
1、工艺的选择2、起始原料和试剂的要求3、工艺数据的积累4、中间体的研究及质量控制5、工艺的优化与中试6、杂质的分析7、“三废”的处理8、工艺的综合分析技术要求不够细化研究和评价点相互交叉,易漏项逻辑性不强,缺乏对药品质量的全过程控制
新的技术要求——化学药品技术标准(2008)：
化药原料药ctd..s
附件2化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。
提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。
（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。
列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。
新药IND申请中的CMC申报
新药IND申请中的CMC申报药品的化学、制造和控制，简称CMC，是产品成功开发并注册上市的关键要素之一，CMC 申报是药品申报资料中非常重要的部分。
IND中CMC的信息一般包括原料药、制剂的组成、生产工艺、稳定性和生产控制、安慰剂的信息（特别是在临床期）、药品的外标签、环境评估信息，其目的是充分证明生产商可以连续生产和提供质量稳定和统一的测试样品。
美迪西药物分析提供全方位的药物分析服务，包括方法开发和方法验证，分析测试与放行，稳定性研究，大规模分离和CMC申报文件服务。
FDA对IND中CMC的信息作了限定要求：首先，应有足够的资料证明应试药物的性状、质量、纯度和剂量；其次在IND中需要有一个部分用以描述原料药和制剂的组成，生产和质量控制。
在IND的不同周期，需要提交的IND 资料是不一样的。
自2018年5月以后，所有到美国申报的IND需要遵循eCTD（电子通用技术文档）要求，eCTD对CMC信息的要求主要涉及资料格式和结构。
1、提交足够的CMC资料在CMC资料够与不够这个问题上，前FDA CMC审评专家、Advaxis公司法规事务监管杜新博士认为很难有明确的共识，如果将IND的CMC资料递交给两个FDA审评员，他们的意见也可能不统一。
提供的CMC资料是否足够要考虑以下因素：（1）IND在期还是期，是否含有未知或不纯的成分；（2）产品是否含有已知或极可能有毒性的化学结构，毒性高低与否；（3）产品在测试项目过程中是否能保持化学稳定性；（4）产品是否分布有杂质或有潜在的危害健康因素；（5）是否有杂质分布无法被有效检测出导致无法评估其潜在的健康危险，以及不适当的标签。
对这些做充分分析理解后，或许就明白CMC信息究竟多少是够的，另外，杜博士提到FDA有关Cross-reference（交叉引用），FDA将一个indication（适用症）为一个IND，不同的indication在临床报的时候IND可以不一样，但药是一样的，其中包含的CMC信息文件是一样的。
化药注册分类及申报资料要求剖析解读与ctd资料撰写
一、化药注册分类及申报资料要求的解读化药注册分类是指根据药物的性质、用途和制剂形式等因素，将化药分为不同的类别，并根据不同类别的要求申报相应的资料。
目前，我国药品注册管理部门将化药分为化学药品、生物制品和中药制剂三大类，每一类又包含不同的剂型和用途的药品。
对于不同类别的化药，其注册申报资料也有一定的要求和规定。
就化学药品而言，其注册申报资料主要包括化学药品质量标准、药理毒理研究报告、药效学研究报告、药代动力学研究报告、质量控制标准、药品说明书等。
另外，申报资料还应包括临床试验数据、生产工艺、包装、标签等相关信息。
而对于生物制品，其注册申报资料则需包括微生物学、生物学和病毒学资料、临床试验数据、药理毒理研究报告、毒理学研究报告等。
对于中药制剂，其注册申报资料还需要包括中药材质量控制标准、中药饮片源药材的产地、饮片加工工艺、质量控制标准、药品说明书等。
二、CTD资料撰写要点CTD（Common Technical Document）资料是指药品注册申报所需的资料文档，内容包括质量、非临床、临床等方面的数据资料。
CTD 资料撰写是化药注册申报的重要环节，其合理撰写将直接影响药品注册审评的进展和结果。
CTD资料撰写需要遵循一定的要求和规范，主要包括以下几个要点：1. 严格按照国家相关规定和要求撰写，包括规范、格式、内容等方面的要求；2. 对于每一部分的资料撰写，需要遵循规范的结构和语言表达，确保文档的准确性和完整性；3. 在撰写过程中，需注重数据的真实性和可靠性，对于实验数据和临床试验数据应准确记录并在文档中进行详细呈现；4. 对于不同部分的资料，需要进行科学合理的解读和说明，确保审评人员能够清晰理解资料内容；5. 在文档书写过程中，需要注意用词规范、语言流畅，排版整洁，确保整个文档的可读性和易理解性。
化药注册分类及申报资料的要求和CTD资料撰写是化药注册申报中的重要环节，需要严格按照规定的要求和标准进行，确保资料的真实性和可靠性，同时注重文档的规范性和可读性，为药品注册审评的顺利进行提供充分的支持。
化药药物评价CTD申报资料中杂质研究的几个问题
20121226化药药物评价>>化药质量控制CTD申报资料中杂质研究的几个问题化药药学二部张哲峰成海平宁黎丽田洁摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。
本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。
以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
CTD常见24个问题总结
CTD 常见24 个问题总结Q1:目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15 号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7 号资料？CTD 格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？A1：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD 格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。
CTD 格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15 号资料。
采用CTD 格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010 年9 月25 日发布的“关于按CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387 号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7 号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。
CTD 格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。
如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共 册”。
建议同一模块项下内容不要分册装订。
主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。
Q2: 如果在申报临床阶段提交CTD 格式资料是否接受？按注册分类3 准备申报资料的进口药原有资料是CTD 格式的，不会要求IND 阶段提交附件2 格式的，NDA 阶段提交CTD 格式的吧？A2：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD 格式资料可以接受。
需要强调的是，无论选用CTD 格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。
Q3: 3，4，5 类申报生产时是否还要按照CTD 格式重新整理并提交完整的药学研究资料？A3：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD 格式，则应该按照CTD 格式要求整理并提交完整的药学研究资料。
CTD格式-药品研发与CTD格式申报资料
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研究中正确使用
• 熟悉掌握指导原则的基本要求，如手性药物药 学研究指导原则重点在构型与立体异构体。
• 结合原则中的具体方法进一步加深了解 • 根据情况指导具体的研发工作 • 决不能拘泥于已有的方法。僵化地使用指导原
则做不好药品研发，尤其是创新药的研发。
CDE SFDA
12
（三）存在的主要问题
Impurity）和总杂质的规定。 • 特定杂质的限度应根据自主研究或质量
对比研究的结果确定。 • 非特定杂质的限度应符合杂质研究指导
原则中鉴定限度的要求。
CDE SFDA
20
4.研究的系统性
• 研究缺乏系统性
加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确 定应综合药学、毒理与临床研究的结果。
工艺研究
杂质分析
限度
稳定性
毒理
临床
CDE SFDA
21
5.自我评价与完善
• 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完 善研究工作
• 应设立关键控制点，强化研发过程中的 自我评价
• 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治 疗需求、患者与评价者的角度进行
CDE SFDA
22
6.申报资料质量差
• 主观不重视、甚至有意瞒报，客观上水平不够， 缺乏系统性、重点不突出。
1. 研究的目标不明确 2. 申报工艺的大生产可行性 3. 杂质的控制 4. 研究的系统性 5. 自我评价与完善 6. 申报资料质量差
CDE SFDA
13
1.研究的目标不明确
• 药品研发的目标
✓ 目标药品质量概况（QTPP）：需考虑到如给药
途径，剂型，生物利用度，规格和稳定性等内 容；创新药研发的目标。
CDE关于CTD共性问题汇总及解答
CDE关于CTD共性问题汇总及解答一、目前提交的CTD格式资料是否只是相当于原来药学部分的7-15号资料，其余部分是否仍按原格式撰写？其电子提交是否按原路径？药学部分是否还单独撰写7号资料？CTD格式是否须提交纸质资料？如需要，能否分册撰写装订？有无分册的原则？回答：是的，目前仅药学部分研究资料可按照CTD格式撰写提交，其余部分包括《药品注册管理办法》附件二规定的综述资料、药理毒理研究资料和临床试验资料仍按照原格式撰写提交。
CTD格式药学部分相当于《药品注册管理办法》附件二规定的药学研究资料的7-15号资料。
采用CTD格式申报，药学部分资料应按照国家食品药品监督管理局2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]387号）附件要求撰写，不需要单独撰写《药品注册管理办法》附件二规定的7号资料，但需要注意按要求提交“CTD格式申报主要研究信息汇总表”。
CTD格式申报资料以及主要研究信息汇总表均须提交纸质资料，可以视情况分册装订。
如需分册，注意在申报资料封面上注明“第册，共册”。
建议同一模块项下内容不要分册装订。
主要研究信息汇总表需要电子提交，电子版内容应与纸质文件保持完全一致，目前的提交途径与质量标准、说明书、包装标签和生产工艺的提交途径相同。
二、如果在申报临床阶段提交CTD格式资料是否接受？按注册分类3准备申报资料的进口药原有资料是CTD格式的，不会要求IND阶段提交附件2格式的，NDA阶段提交CTD格式的吧？回答：无论进口申请还是国内申请，现阶段申请人可自主选择申报资料的提交格式，在申报临床阶段提交CTD格式资料可以接受。
需要强调的是，无论选用CTD格式还是《药品注册管理办法》附件二格式，需要提交的研究数据和信息要求是一致的，审评中掌握的尺度和标准也是一致的。
三、3，4，5类申报生产时是否还要按照CTD格式重新整理并提交完整的药学研究资料？回答：无论注册分类、申报阶段如何，申请人如选用CTD格式，则应该按照CTD格式要求整理并提交完整的药学研究资料。
药品研发--CTD格式申报资料
Manufecturer
Impurities detected by HPLC
Retention Time 2.8min 6.0min 9.2min 11.2min Sum
Roche(Switzerl <0.1% and)
<0.1%
Standard Organics(India)
<0.1% <0.1% <0.2%
• 国内申报情况（均不含补充资料）
仿制药 新药 进口药 全 部
2003 2887
5428
996
9324
2004 6664
6440
971
14115
2005 9723
6403
718
19368
2006 7050 14636
4264
588
国家药品审评中心
美国FDA仿制药概况
历年申报数量： 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 777
国家药品审评中心
综述中关键点（1）
• 原料药 ➢制备工艺：研发过程、工艺变化情况
及批次汇总表 ➢结构确证：杂质的定性研究与溯源 ➢质控：分析方法的验证与对照品的标
定 ➢稳定性：样品情况、结果的表述
国家药品审评中心
综述中关键点（2）
• 制剂 ➢处方工艺：研发过程、变化情况及批
次汇总表（代表性批次 ） ➢质量控制 ：放行标准、有关物质方法
Dong Wha(Korea)Biblioteka <0.17% 0.17%
China 1 <0.1% 0.95%
0.95%
China 2
0.95%
化药原料药CTD3.2.S.(精选)
附件2化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求一、目录3.2.S 原料药3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 药品名称3.2.S.1.2 结构3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价3.2.S.2.6生产工艺的开发3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.2杂质3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性3.2.S.7.1稳定性总结3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案3.2.S.7.3稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。
3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观、颜色、物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
化药CTD格式申报资料撰写要求
国食药监注〔2010〕387 号附件：化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 药品名称原料药的中英文通用名、化学名2.3.S.1.2 结构原料药的结构式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性质原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。
2.3.S.2 生产信息2.3.S.2.1 生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。
详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。
（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批。
2.3.S.2.3 物料控制生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。
关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）。
中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（注明页码）。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价无菌原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
其他原料药：工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和验证报告（编号：--，版本号：--）参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）；或者，工艺验证方案（编号：--，版本号：--）和批生产记录（编号：--，版本号：--）样稿参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码），验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）。
浅谈药品通用技术文件CTD
浅谈药品通用技术文件CTD展开全文题记对于药物研发来说，尤其是化学药，不论创新还是仿制，最终申报已离不开CTD资料。
曾几何时，许多药物研发-注册人员，仅将CTD理解为一种简单的申请文件格式要求，其实不然，CTD所给予的，是一种研发思路，更多的是过程控制和终点控制相结合的药品质量控制理念，更多的是今日耳熟能详的QbD理念的重要体现，是对药品研究内容和研究水平的系统性技术要求。
全球环境下的CTD1989年，欧盟、美国和日本的药品管理当局为了统一协调人用药品注册技术的差异，使同一份药品注册文件可以同步在多国进行申报，三方在巴黎召开了国家药品管理当局国际会议，开始了制订具体实施计划。
此后，欧、美、日三方政府的注册部门与国际制药工业协会联合会(IFPMA)联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议的可能性。
1990年４月，在布鲁塞尔继续召开了三方注册部门和工业部门共同参加的国际会议，讨论了ICH的意义和任务，并成立了ICH指导委员会。
质量(Q)、安全(S)和有效(E)3个方面，是ICH指导委员会用来制定各类技术要求作为药品能否批准上市的基础。
为使新药申报的形式和内容趋于一致，制定了通用技术文件(CTD)，并分为CTD，CTD-Q，CTD-S，CTD-E和eCTD，这份统一的文件模板为多国同步申报奠定了基础，并在不断的使用当中逐渐完善。
CTD发展至今天，目前在欧盟、美国、日本、加拿大和瑞士等国家，可选择或强制要求用CTD注册格式申报药品，许多其他国家和地区的官方注册机构也采纳了CTD申报格式，并根据当地要求做了修改，例如东南亚联盟国家(ASEAN)文莱、柬埔寨、印尼、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国和越南，发布了ASEANCTD格式注册文件要求，简称ACTD。
这说明越来越多的国家认同ICH的理念，并接受CTD格式的申报资料。
我国关于CTD内容，见下文。
表1 ICH M4 CTD发展历程ICH-CTD 全套5个模块ICH指导委员会确定的全套注册文件分5个模块，模块１作为单独一块文件具有地区特异性，其他4个模块为CTD格式文件，其作为国际通行的注册文件编写格式，具有通用性。
仿制药一致性评价
/dzkw.do?method=largePage&id=312889
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五、仿制药的开发
现场考核
研制现场
生产现场
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六、CDE-市场准入制度研究
建议进一步推动药品注册技术要求与国际接轨，鼓励企业和研发机构基于新理念和模 式，如QbD（质量源于设计）等开展通用名药的研发与申报，培养基于商业规模的研 发能力，切实提高产业化技术水平。建议尽快全面实施药品注册申请的CTD（药品注 册通用技术文件）格式申报，提高我国药品研发的技术水平。
推进，逐步完善仿制药质量评价体系，构建药
品质量持续提高的工作机制。
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二、工作方案
工作方法：
（二）本着科学合理、分类开展的原则，将仿制药质 量一致性评价工作，与药品标准提高、评价性抽验工作 相结合，并根据药物自身性质和药物剂型特点分类别、
分剂型分步实施。首先开展口服固体制剂的一致性评价；
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六、质量源于设计(Quality by Design,QbD)
五、仿制药的开发
工艺验证及放大
• 技术要求 • 在生产场地进行至少连续3批的生产（批量为商业化规 模的1/10或10万制粒单位，两者取大） • 确定放大工艺的关键步骤和参数 • 制定完整的中间体控制质量标准及起草和制剂产品质 量标准 • 优化工艺参数
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五、仿制药的开发
申报资料准备
2013/1/17
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一、背景
通过仿制药质量一致性评价，要淘汰内在质量达不到要求 的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到国际先进水 平。
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---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 化药药物评价CTD申报资料中杂质研究的几个问题 20191226 化药药物评价化药质量控制 CTD 申报资料中杂质研究的几个问题化药药学二部张哲峰成海平宁黎丽田洁摘要：杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是质量源于设计基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与 CMC 各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。
本文针对当前 CTD 申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合 CTD 过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出 CTD 申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制杂质谱 CTD 格式杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与 CMC 各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
1 / 10自 2019 年 4 月起，药审中心陆续发布了多项有关 CTD 格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD 格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻 CTD 的基本逻辑思路。
以下是针对目前 CTD 申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、 CTD 格式中杂质控制的考虑要体现在 CMC 的各个环节，而不是仅仅局限在质量控制模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
实际上这正是源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念的体现，在研发工作及申报资料的整理中都需要针对性的贯彻实施。
问题与案例：有些申报资料在某种程度上未能充分体现杂质研究的整体性，对杂质控制措施仅强调了终点控制措施，尚未充分体现源头控制与过程控制的基本思路，具体表现在如下方面：---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ （1）制剂杂质控制受制于原料药质控水平的约束，以目前国内批准的原料药杂质水平现状为由，未能根据该品当前杂质控制的水平与趋势，对原料药提出较为严格的针对性的杂质控制要求，并进行质量内控，因而难以确保制剂杂质控制水平与目前国际水平相适应；（2）在论述说明制剂相关特性时，未提供与原研产品杂质谱的对比分析情况；（3）关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程相关内容中未详细说明杂质谱的变化情况，缺失关键质量数据的支持。
2、 CTD 格式的特点之一是研究内容模块化呈现，但需关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一。
比如对原料药而言，杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性，因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系，甚至遗漏相关研究内容，要高度关注杂质分析与控制的系统性与整体性，将杂质研究与控制的全部内容和信息体现在相应模块中。
如详细的杂质研究报告可以体现在 3.2.S.4.5 中； 3.2.S.3.2 要报告杂质研究的结果；杂质分析方法的筛选、研究与验证内容要3 / 10在 3.2.S.4.3 中体现；对仿制药而言，杂质限度确定的论证与依据需要在与原研产品进行全面的杂质谱对比研究基础上进行论证说明，因此，与原研产品的对比研究及结论要在 3.2.S.4.5 中体现。
问题与案例：有些申报资料忽视了各项研究间的关联性，未能充分突出仿制药研发的特点，具体体现如下：（1）对分析方法的来源没有足够明确的说明，在分析方法的筛选、优化等方面做了哪些研究等信息缺失，只有方法学验证内容，缺失方法学筛选研究的相关信息；（2）没有比较说明采用的杂质分析方法与 USP、 BP/EP、 JP 等药典同品种分析方法相比有哪些区别和优势，未能从分析方法、杂质控制种类及限度要求等方面的比较情况评估拟定质量标准的杂质控制水平；（3）缺失放行标准质控限度确定的依据进行论述， 3.2.S.4.5 中只对货架期标准限度的确定进行了相关说明，未从杂质来源与特点、数据积累、稳定性考察等角度论述放行标准中相关限度确定的依据。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息，通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
基于杂质谱分析的杂质研究是一种以源为始的主动思维模式，以质量源于设计的观点，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构、处方组成的分析出发，评估、预测产品中可能存在的及潜在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂残留等大体的杂质概况，辅以适当的强制降解、对照物质的加入等验证的手段，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的方法学验证工作；相比之下，传统的杂质研究是一种以终为始的被动行为和逆向思维模式，从杂质分析的结果出发，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物质中归属其来源情况，而未充分分析与验证可能存在的潜在杂质情况，建立的分析方法能否全面检出这些杂质，故容易出现杂质漏检的情况，难以全面掌握产品的杂质谱。
问题与案例：杂质谱分析表明某原料药所采用的合成路线会产生具有遗传毒性的双叠氮杂质 ROX，但最初建立的分析方法未检出该杂质，但不能确定是产品中的确不存在该杂质，还是建立的分析方法不能有效检出该杂质，经定向制备该杂质，采用标准加入法有针对性的分析考查，采用改进后分析方法在正常产品中检测到该物质，尽管其含量极低，考虑到其较强的毒性情况，质量标准中仍作为特定杂质予以严格控制，保证了其临床应用的安全性。
因此，基于杂质谱分析的杂质研究是一种相对科学的思维模5 / 10式，对于有效掌控杂质安全性风险具有重要意义。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
杂质的微量性和复杂性，使得检测方法的专属性、灵敏度和准确度十分关键。
杂质分析方法的对象是各个潜在的杂质，因此，其分析方法的验证需要根据不同杂质的特点综合设计验证方案，进行有针对性的规范验证。
问题与案例：一些申报资料中对杂质分析方法的灵敏度、准确度等仅仅针对主药化合物进行验证，仍无法说明是否适用于相关杂质的检出和定量。
如下是某药物有关物质测定方法学验证总结，基本体现了方法学验证的针对性与全面性，建议参考。
项目验证结果①统适用性良好，峰形、峰纯度、柱效参数等符合要求。
专属性②在酸、碱、高温、氧化各破坏条件下的主峰峰纯度角均小于纯度阈值，主峰峰纯度良好，破坏后的主峰与各杂质峰均能有效分离，分离度均大于 1.5。
③供试液加入起始原料、反应试剂、副产物及中间体等，均可有效检出，并良好分离。
①质 A 浓度在 0.036 g/ml～1.204 g/ml 范围内，线性关系良好（ n=8）；y=13703x-174.83； R2＝0.9991。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------②杂质 B 浓度在 0.089 g/ml～1.192 g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=10941x-517； R2＝0.9995。
③杂质 C 浓度在 0.299 g/ml～4.784 g/ml 范围内，线性关系良好（n=7）；y=13257x-492.44； R2＝0.9999。
④ 主药浓度在 0.3 g/ml～ 4.8 g/ml 范围内，线性关系良好（ n=6 ）；y=15008x+565.48； R2＝0.9999。
线性和范围灵敏度杂质 A、 B、 C 及主药最低检出限分别为 0.012ng、 0.030ng、 0.12ng 和 0.12ng；定量限分别为 0.036ng、0.090ng、 0.36ng 和 0.36ng。
准确度已知杂质加样回收率 98.8%～101.1%；杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法的测定结果基本一致。
精密度①统精密度良好：对照品溶液主峰峰面积和保留时间的相对标准偏差均小于1.0%。
②重复性良好：杂质 A、 B、 C，其它最大单个杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
③中间精密度良好：人员 A、 B 分别用仪器Ⅰ 、Ⅱ 所测得的 12 个样品中杂质A、B、 C，最大单一杂质及总杂质含量的相对标准偏差均小于 1.0%。
溶液稳定性供试品溶液 2-8℃条件下放置 14 个小时测得的7 / 10主药、杂质 A、 B、 C 各主峰峰面积的相对标准偏差均小于 5%，各峰保留时间的相对标准偏差均小于 1.0%，供试液 2-8℃条件下放置14 个小时稳定。