毒作用影响因素 (2)
毒理学第五章 毒作用的影响因素
32
选择毒性 ➢是指化学物 在接触条件完全相同情况下，
对某种(些)生命物质的毒性较大，而对 另一种（些）生命物质的毒性较小的现 象 ➢生命物质是指不同生物、不同健康状态 或不 同组织器官、细胞、亚细胞等
➢大多数工业毒物、农药及医药产品都 具
有选择毒性如麻醉药、化学治疗药
33
环境化学污染物
易感人群？ 疾病易感基因？
如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微粒
体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少， 非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著 丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素 的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延长， 扑热息痛的肝毒性增加。
46
限量饮食对毒性的影响
限量饮食（dietary restricition，DR）
TCDD 对 2，4，5－T毒性结果的影响
28
化合物的结构和性质与毒性的关系
•碳原子数越多，毒性越大 化合物结构
•卤素取代
•分子饱和度 •功能团性质和位置 •脂/水分配系数
化 合 物
理化性质
•挥发度和蒸汽压 •分散度 •纯度
29
第二节、 机体因素
individual factors
30
环境因素
37
➢2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可
进行N－羟化，并与硫酸结合形成硫酸 酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠体内则 不发生N－羟化，故不致癌。
➢stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为
15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。
38
➢解剖、生理差异 ➢代谢差异 ➢遗传因素
39
（二）个体间遗传学的差异
9
（2）卤代烷烃类卤素数 此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增 多而增强，如 氯甲烷的肝毒性大小依次 是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl
第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
影响毒物对人体毒性作用的因素
影响毒物对⼈体毒性作⽤的因素：
（⼀）化学物特性
1、化学结构
苯环上的“氢”被氨基或硝基取代⽣成苯胺、三硝基甲苯。
苯胺：⾼铁⾎红蛋⽩。
三硝基甲苯
2、理化性质
刺激性⽓体：溶解度⼤，如氯⽓，上呼吸道刺激。
溶解度⼩，如⼆氧化氮，肺⽔肿。
有机溶剂：挥发性强，毒性⼤，如苯、甲苯。
脂溶性强，毒性⼤，如苯对⾎液系统，中枢神经系统。
（⼆）剂量、浓度和接触时间
在⽣产环境中毒物需达到⼀定浓度才能引起中毒。
（三）联合作⽤
独⽴、相加、协同和拮抗作⽤。
注意相加和协同作⽤。
（四）⽣产环境和劳动强度：⽓象条件和劳动强度。
（五）个体感受性：年龄、性别、⽣理周期，遗传因素：疾病易感性。
毒作用影响因素
5. 接触持续时间
急性，亚急性，亚慢性和慢性染毒
许多外源化学物，急性大剂量染毒与较 长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般 前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。 重复染毒在每次给药之後除了低水平的或 慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
三、环境因素
⒈气温 环境温度的改变可引起机体生理、生化和内环
境稳定系统的改变，从而影响毒物的吸收、代 谢、毒性等。 绝大部分毒物在高温下毒性较大，但引起体温 下降的毒物如氯丙嗪在低温时毒性最高。
⒉季节或昼夜节律
如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大 鼠需经过56±11min诱导入睡，睡眠持续 470±36min；而在秋季诱导入睡时间延长 至120±19min，睡眠持续时间缩短至 190± 19min。
⒋电离度和荷电性：弱酸性与弱碱性有机化 合物只有在适宜的pH条件下，维持非离 子型时才能经胃或小肠吸收。
⒌分子量：分子量较小的化合物大部分随 同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。较 小分子量（<200）的亲水性分子如乙 醇或尿素能经膜孔（直径为0.4 nm） 以滤过方式越过膜。
6.比重
㈢ 外源化学物的纯度和异构体
⒉ 分散度：
影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度， 从而影响毒性。
如只有直径 <5μm的微粒才可以进入 肺泡。大于10μm的气溶胶一般被阻于上 呼吸道后被咳出； <0.5μm的气溶胶可 达肺泡，但因布朗运动还可经呼吸道排 出；<0.1μm的气溶胶则因弥散作用易沉 积于肺泡壁。
⒊ 挥发性：半数致死浓度相同时，挥发性 大的危害性大。如，苯与苯乙烯的LC50 均为45mg／L左右，但苯的挥发性较苯 乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害 性远较苯乙烯为大。
㈠ 化学结构：决定毒物理化性质和化学活性 ⒈取代基：
第5章 影响毒性作用因素
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
影响毒作用的因素
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
毒作用及影响因素
自由基的危害
A 自由基对脂质的攻击 ➢ 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细
胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结 构和功能 ➢ 危害： 改变膜的流动性
改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、 离子通道
线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 ➢ 酶：分子交联或断解 ➢ 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
四、毒性作用的类型
1、部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布 于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器 官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或 死亡
第一节 环境污染物的毒作用
一、毒理学基本概念
（一）毒物与中毒
➢毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予
机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质 性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量， 就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久 性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 ➢ 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生 互变的重要条件是剂量
相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示 方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物 学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效 应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中 所占的比例
毒作用影响因素
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此，可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
（2）对蛋白质的氧化损伤
A．机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在α-位置 上将一个氢原子除去，形成C—中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸， 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·)，可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
公卫执业医师考试卫生毒理学：影响毒性作用的因素
公卫执业医师考试卫生毒理学：影响毒性作用的因素公卫执业医师考试卫生毒理学：影响毒性作用的因素导语：有关物种差异对毒物代谢转化影响的陈述应该是怎样的?下面我们一起来看看关于公卫执业医师考试卫生毒理学：影响毒性作用的因素的相关内容吧。
一、毒物因素(一)化学结构化学结构决定外源化学物将会发生的代谢转化的类型及可能干扰的生化过程。
化学结构与其毒性之间有一定规律。
1.碳原子数直链饱和烃从丙烷(甲烷和乙烷是惰性气体)起，随着碳原子数增多，3～9，麻醉作用增强;但达到9个碳原子之后，反而减弱。
2.取代基团烷烃类的氢被卤素取代后毒性增强，取代得越多，毒性越大。
如CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl。
3.异构体与立体异构苯并[a]芘生物活化形成相应的7，8-二氢二醇-9，10-环氧化物，分子中存在四个手性中心(碳原子7，8，9，和10)，可造成4个同分异构物。
其中7R，8S，9S，10R的(+)-反镜像物诱变性和致癌性最高。
羟基和环氧化物是反式(反镜像物)，R右旋，S左旋，“+”偏振光右转，“-”偏振光左转。
(二)理化性质1.溶解度脂溶性高者较易透过生物膜，排泄困难，易发挥毒性。
另一方面，同系化合物中，水溶性好的在体液中溶解多，毒性也大。
如As2O3(砒霜)>As2S3(雄黄，水溶性小)。
2.解离度外源化学物的pKa值。
弱酸性、弱碱性有机化合物，只有在pH条件适宜，维持非离子态时，才易于吸收。
3.挥发度和蒸气压在常温下易于挥发的外源化学物，容易形成较大蒸气压而迅速经呼吸道吸收。
苯与苯乙烯LD50值相似，即其绝对毒性相当，但挥发度不同，实际毒性苯>苯乙烯。
4.分散度烟、雾、粉尘等气溶胶物质分散度越大，颗粒越小，比表面积越大，生物活性也越强。
(三)杂质某些杂质的毒性比本体物质还大，可明显影响受试物质的毒性。
如除草剂2，4，5-T中混有的TCDD，TCDD对雌性大鼠的经口LD50为2，4，5 -T万分之一，胚胎毒性仅为400万分之一。
第4章 外源化学物毒作用的影响因素
2、异构体和立体构型： 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六 六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ：
γ和δ：六六六急性毒性强， β：六六六慢性毒性大， α、γ：六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； β、δ：六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：
解毒能力的差异
2 修复功能的个体差异： 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有 差异：
脑组织再生能力很差，一旦损伤，很能修复； 但肝、肾等器官的再生能力很强，损伤后只要脱离接 触，就有可能恢复。
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况： 严重肝炎和肝硬化的病人：肝内CYP45O含量下降 50%； 肾脏功能下降或衰竭：肾脏，重要的排泄器官， 外源化学物在体内的生物半减期明显延长。
5 、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类 似，可借助这些特异的载体系统吸收。 例如，
尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠道经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
1、溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小： 水中溶解度越大，毒性愈大。
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻， 1-5μm的颗粒可达呼吸道深部， 小于1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
3、挥发性 有些有机溶剂的 LD50 值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性 可以相差较大。
如：苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。 但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，比苯的危害性低。 在 慢 性 毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发 性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。
毒理学基础——毒作用影响因素
外源化学物毒作用 影响因素
第一节 外源化学物毒作用影响因素
2
Toxic effect
机体接触化合物后出现的 生物学变化，包括微小的 生理生化改变、临床中毒 甚至死亡。是化学物和机 体交互作用的结果
3
毒效应的产生
靶分子相互作用 接触机体
活性物质
靶器官 靶细胞
有效剂量、 浓度
化学物
4
毒 作 用
除草剂2，4，5—T，含有二噁英(TCDD)。 前者毒性很小， 后者剧毒，强致畸性。
化学物在使用、储存等过程可能分解，干扰毒性
杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加
23
二、机体因素
24
（一）物种间遗传学差异：
1 解剖、生理的差异：
25
细胞色素氧 化酶活性
小鼠为141活性单位 大鼠为84 兔为22
40
四、化学物的联合作用
联合作用：同时或先后接触两种 或两种以上外源化学物对机体产 生的总毒性效应。
41
非交互作用 联 合 作 用
相加作用
独立作用 协同作用
交互作用
加强作用
拮抗作用
42
一、非交互作用
①相加作用(additive effect)
指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别
作用时毒效应的总和。
DDT,四乙基铅 神经系统
脂/水分配系数 ，脂溶性
脂/水分配系数 ，水溶性
离子化基团 尿排出
19
在同系物中
水中溶解度 ， 毒性
AS2O3
砒霜
＞
AS2S3
雄黄
张亭栋教授，2015求是杰 出科学家奖，发现三氧化 二砷治疗急性早幼粒细胞 白血病（APL）患者效果 最好
【药学课件】第四章毒物毒性作用的影响因素
第四章毒物毒性作用的影响因素毒物的毒性作用强弱受多种因素的影响其中主要包括毒物作用对象自身的因素、环境因素和毒物之间相互作用等因素的影响。
第一节毒作用对象自身因素的影响毒性效应的出现是外源化学物与机体相互作用的结果因此毒作用对象自身的许多因素都可影响化学物的毒性。
一、种属与品系1、种属的代谢差异不同种属species、不同品系strain对毒性的易感性susce-ptibility可以有质与量的差异。
如苯可以引起兔白细胞减少对狗则引起白细胞升高β-萘胺能引起狗和人膀胱癌但对大鼠、兔和豚鼠则不能反应停对人和兔有致畸作用对其他哺乳动物则基本不能。
又如小鼠吸入羰基镍的LC50为20.78mg/m3而大鼠吸入的LC50为176.8mg/m3 其毒性比为1:8。
有报道对300个化合物的考察动物种属不同毒性差异在10100倍之间。
可见种属不同其反应的毒作用性质和毒性大小存在明显差异。
同一种属的不同品系之间也可表现出对某些毒物易感性的量和质的差异。
例如有人观察了10种小鼠品系吸入同一浓度氯仿的致死情况结果DBA2系死亡率为75DBA系为51C3H系为32BALC系为10其余6种品系为0。
尤其要指出的是不同品系的动物肿瘤自发率不同而且对致癌物的敏感性也不同。
不同种属和品系的动物对同一毒物存在易感性的差异其原因很多大多数情况可用代谢差异来解释即机体对毒物的活化能力或解毒能力的差异。
如小鼠、大鼠和猴经口给予氯仿后分别有80、60和20转化成CO2排出但人则主要经呼吸道排出原型氯仿。
又如苯胺在猫、狗体内形成毒性较强的邻位氨基苯酚而在兔体内则形成毒性较低的对位氨基苯酚。
2、生物转运的差异由于种属间生物转运能力存在某些方面的差异因此也可能成为种属易感性差异的原因。
如皮肤对有机磷的最大吸收速度ugcm2.min依次是免与大鼠9.3豚鼠6.0猫与山羊4.4猴4.2狗2.7猪0.3。
铅从血浆排至胆汁的速度兔为大鼠的12而狗只有大鼠的150。
毒理学基础整理(第五章)
毒理学基础整理（第五章）第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。
有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。
协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。
2.化学结构与毒性大小的一般规律。
化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。
（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低 C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷 > 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性一、气象条件二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特征和赋形剂（1）化学因素：化学结构、理化特性、不纯物含量、化学物的稳定性、毒物进入机体的途径（2）机体因素：一、物种、品系及个体的遗传学差异二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（3）联合作用4.试述联合作用的类型。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
20
某些酶和受体有立体构型的特异
性，从而生物转运和生物转化的各个
阶段都可能受到影响。
21
酶通常以高度立体和对映体选择性 方式与其底物交互作用，对对映体区别 对待，不同的同分异构物代谢的比率可 能不同。
22
(四)分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加，
其毒性亦增加。 乙烷 < 乙烯 < 乙炔
23
全控制，以动物实验结果外推人时，
特别在制订预防措施时，都应予以注意。 3
影响毒性作用的因素
化学物因素； 机体因素； 环境条件； 化学物的联合作用。
4
第一节
化学物因素
5
化
学
结
构
理
化
特
性
毒 物 的 剂 型 不 纯 物 含 量 进入机体的途径
6
一、化学结构
研究意义 开发高效低毒的新化学物； 推测新化学物的毒作用机制；
12
此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素 增多而增强，如氯甲烷的肝毒性大小依 次是CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl 原因是卤素取代后，可使分子极性增
加，容易与酶系统结合而使其毒性增加
13
（二）同系物的碳原子数和结构的影响 甲烷和乙烷：惰性气体； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性； CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
29
大于10μm颗粒在上呼吸道被阻； 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部； 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出； 小于0.1μm的颗粒因弥散 作用易沉积于肺泡壁。
30
➢影响溶解度：一般颗粒越大，越难溶解 ➢影响化学物活性：颗粒越小即分散度越 大，表面积越大，生物活性越强，如一 些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性 大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白 作用，产生异性蛋白，引起发烧，金属 粉尘（锌尘和铜尘）无此作用
14
烷、醇、酮等碳氢化合物 碳原子越多，毒性越大（甲醇和 甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时 （一般为7-9个碳原子），毒性 反而下降（戊烷＜己烷＜庚烷， 但辛烷毒性迅速下降）。
15
由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，
水溶性下降，不利于经水相转运，在体
内易滞留于最先遇到的脂肪组织中，不 易到达靶组织，对人体的麻醉作用的危 险反而逐步减少。
31
（三）挥发性
挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸 气压，易于经呼吸道吸入。
挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而
18
NO H 2 H H H
NO H 2 H NO2 H
NO H 2 H
H H NO2
H
H H
H
H
H
NO2 H
带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞邻位＞间位
19
三邻甲苯磷酸酯（ TOCP）可导致迟发性 神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去 了其迟发性神经毒性。 化学物同素异构体存在手征性，即对映体 构型的右旋 (R) 和左旋 (S) ，对于生物转化和生 物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的 S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。
器官、靶细胞；
2.达到有效的剂量、浓度，持续足
够时间；
3.并与靶分子相互作用，或改变其 微环境。
2
了解影响毒作用因素的意义
在评价化学物毒性时，可设法加以控制
以避免其干扰，使实验结果更准确，重
现性更好；
研究各种对毒作用的影响因素是毒作用
机制研究的重要组成部分；
人类接触化学物时，这些因素并不能完
1、毒性：外源化学物造成机体损害的能
力。是物质一种内在的、不变的分子性质。 2、毒作用：机体接触化学物后，所致的各 种生物学变化，包括微小的生理生化改变， 临床中毒甚至死亡，又称毒效应。毒效应的 产生是化学物与机体交互作用的结果。
1
外源化学物或其代谢产物发挥
毒性作用的必要条件： 1.以具有生物学活性的形式到达靶
是指化学物在脂(油)相和水相的溶解 分配率，即化学物在脂相与水相达 到平衡时的常数。影响化学物透过 脂质膜结构的能力，与其在机体内 的生物转运和分布特征、代谢特征， 及作用部位或靶位点有关。
26
脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物 膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统； 脂/水分配系数小：离子化基团，在生理 pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收， 易随尿排出体外。
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机 体的机会和在体内的代谢转化过程均 有重要影响。
24
(一)溶解度
固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大
砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
铅化物 气态化学物（水溶性影响其作用部位）
氟化氢 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)
25
脂/水分配系数
8
(一)取代基的影响 苯
CH H 3
H H
麻醉作用 抑制造血不明显
抑制造血机能 麻醉作用增强
H
H
H9Biblioteka NH H 2H H
麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
H H
H
10
NO H 2
H H
麻醉作用 硝基苯或卤代苯
具有肝毒性 抑制造血机能
H H
H
11
烷烃类 取代基愈多，毒性愈大
27
（二）大小 亲水性小分子 (<200) ：能经膜孔 ( 直 径为0.4nm)以滤过方式越过膜； 离子化合物（小离子）：钠离子为水 合物，则不能通过膜孔。
28
分散度 分散度越大粒子越小，其比表面积 越大，表面活性越大 影响化学物活性； 影响进入呼吸道的深度；
影响进入呼吸道的溶解度
16
-氟羧酸的比较毒性 碳原子数是偶数的毒性大于奇数； 直链化合物毒性大于异构体：庚烷 > 异 庚烷，正己烷 > 新己烷； 成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
17
（三）异构体和立体构型 异构体的生物活性有差异。 、-六六六急性毒性强； -六六六慢性毒性大； α、-六六六兴奋中枢神经系统； 、-六六六抑制中枢神经系统。
预测新化学物的毒性效应；
预测新化学物的安全接触限量。
7
化学物的化学结构 化学物的化学活性 化学物的理化性质
化学物的生物学活性
外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基 础，直接影响毒作用的性质和毒性大小；化 学结构决定了毒物的理化性质和化学活性， 进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过 程，因此影响毒性大小和靶器官的选择。