现代药剂学的发展

现代药剂学的发展

摘要：随着科学技术的飞速进步，特别是数理、材料、电子和信息等科学领域的发展和创造，极大地推动了药剂学的发展，使新型制剂技术具有广阔的发展前景。本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的研究进展。

关键词：现代药剂学;新技术;新制剂

药剂学是研究药物配制理论、生产技术以及质量控制等内容的综合性应用技术学科。其基本任务是研究将药物制成适宜的剂型，保证以质量优良的制剂满足医疗卫生工作的需要。由于方剂调配和制剂制备的原理和技术操作大致相同，将两部分合在一起论述的学科，称药剂学。而其中，现代药剂学有很大发展。现代药剂学的核心内容是：在现代理论指导下，应用现代技术开展药物剂型及制剂的研究，在完善和提高现有普通剂型及制剂的生产技术、质量控制的同时，运用现代制剂技术实现药物按预期方式、速率释出并运释至期望部位或靶位的目的，用最小的药物剂量达到最好的治疗效果。药物传递系统(drug delivery system，DDS)的出现是药剂学领域中现代科学技术进步的结晶，大量新型药物剂型及制剂的问世是药剂学研究领域中取得突破性进展的重要标志性成果【1】。

综合现代药剂学研究领域中取得的主要成果,缓控释、透皮、靶向、大分子药物给药系统等已逐渐成为其发展主流。本文主要综述近年来现代药剂学研究领域中取得的新进展。

1.缓控释新技术、新制剂与新剂型【2】

根据释药的特点，缓控释给药系统包括定速释药系统、定位释药系统和定时给药系统。缓控释给药系统的剂型品种很多，如片剂、胶囊、膜剂、贴剂、注射剂等；给药途径可以口服，也用于其他途径的给药，包括经皮、注射、眼部给药等。

1.1 口服缓控释给药系统

口服缓控释制剂由于服药方便、研发周期短、资金投入少、利润丰厚而为制药工业界所青睐。该类制剂大体可分为择速、择位、择时控制释药3大类,新型释药系统不断问世,其主要技术。随着高分子材料和纳米技术的发展,脂质体、微乳(自微乳)、纳米粒、胶束等相继被开发为片剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂等口服给药形式,不仅可达到缓慢释放药物的目的,而且还能保护药物不被胃肠道酶降解,促进药物胃肠道吸收,提高药物的生物利用度。

1.2 注射缓控释给药系统

缓控释注射剂可分为液态注射系统(混悬剂、乳剂和油剂等) 和微粒注射系统(微囊、脂质体、微球、毫微粒、胶束等) ,后者相对前者疗效持续时间更长,可显著减少用药次数,提高患者的顺应性。鉴于常规注射存在给药时剧烈疼痛,且可能会诱发感染或造成交叉感染等缺陷,无针注射给药系统(needle2free drug delivery system , NFDDS) 已引起广泛关注,该技术利用高压(机械动力、高压

气体) 将药物液滴(药物溶液、纳米混悬液等) 或粉末(微球、微囊和微粒等) 瞬时加速,将药物粒子或液滴喷射递送至皮内、皮下、黏膜、甚至肌肉内发挥药物疗效,具有无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点,被认为是最有前景的新型给药系统之一。该类制剂技术适合于化学药物、大分子药物等,尤其对于疫苗更具有意义,这可能是由于皮肤表层(厚度小于100μm) 具有丰富的抗原

呈递细胞(APCs) ,无针注射可通过调整粒子大小、速度等因素将抗原(疫苗) 递送到表皮层达到免疫效果,而普通注射剂难以达到要求。无针注射剂已有部分药物上市,部分仍处于临床研究阶段。

1.3 植入缓控释给药系统

植入剂一般用生物降解聚合物为载体,制备成柱、棒、小丸或片剂、膜剂等制剂,经外科手术植入体内,药物在体内缓慢释放,骨架可自动吸收,但患者顺应性差。针对这一问题,英国Zenica 公司和美国Durect公司采用丙交酯2乙交酯(PLGA) 共聚物将LHRH 类似物高舍瑞林共熔,经挤出2剪切法制

成微小圆柱体,含药量为316 mg ,直接装入一种特殊的针筒中部,使用时经针筒活塞可直接将该含药的圆锥体推注入患者腹部皮下埋植。药物在体内可缓释28d ,用于前列腺癌及某些妇科疾病的治疗。

2.靶向性新技术、新制剂与新剂型

根据靶向性制剂基本定义和发展历程，结合临床给药途径可大体分为三大类介入疗法是第一类制剂的新发展，结肠定位和微粒注射靶向是目前技术的研究“热点”，特别是微粒靶向修饰技术实现了主动靶向给药系统。【3】

2．1 脂质体

脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体,具有优良的生物相容性和生物可降解性。随着载体材料的改进和修饰,相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂,如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH 和热敏感脂质体等。pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术,制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体,可极大提高脂质体的靶向性。多年来，对脂质体在进一步增加提高药物疗效，降低毒性，提高稳定性等方面做了不少工作，并取得了显著进展。例如，为了延长脂质体在血液循环中的时间，减少网状内皮系统的吞噬，开发了长循环脂质体（或称隐形脂质体，stealthliposomes）；为了提高脂质体的稳定性，研制了前体脂质体；为了提高脂质体的靶向性，可采现代药剂学的发展与其他学科发展的水平密切相关。

2.2 载药脂肪乳

脂肪乳(lipid emulsion or fat emulsion) 用作肠外营养已有40多年的历史,是由注射用大豆油或红花油经注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的灭菌乳状液体【4】。而近年来,将其作为药物载体的研究日趋广泛。鉴于脂肪乳油相和卵磷脂组分对人体无毒,安全性好;是部分难溶性药物的有

效载体,载药量较脂质体高,具有缓控释和靶向特征;粒径小,稳定性好,质量可控,易于工业化大生产等优势,脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同,该类制剂技术的应用前景十分广阔。

脂肪乳经静脉注射后在体内具有一定的靶向性,主要由其粒径大小和表面性质决定。通过改变乳化剂的种类(带正电荷的硬脂醇胺、油酸胺、壳聚糖等;带负电荷的卵磷脂poloxamer 188、油酸等) 及制备工艺,可制得表面带不同电荷的普通脂肪乳(200～500nm) 和纳米脂肪乳(100nm以下)。表面带负电荷的普通脂肪乳静脉注射后迅速被肝、脾等网状内皮系统(RES) 吞噬,这将有助于RES 疾病的治疗;炎症部位和肿瘤部位毛细管的通透性往往增加,纳米脂肪乳易被此部位吸收,从而增加药物体循环时间和抗炎抗癌活性,是抗癌药物和抗生素类药物的有效载体;粗大粒子群则可引起肺毛细血管或肝窦状隙栓塞。另外,还可以进一步以PEG或单抗修饰磷脂,所制备的脂肪乳具有血液长循环和主动靶向特性。

3.透皮给药系统

随着现代医药科技的发展,人们对精确给药及给药方式的便捷性、耐受性等方面提出了更高的要求,使透皮给药系统(transdermal drug delivery system , TDDS) 成为新一代药物制剂的研究热点。但由于大多数药物难以透过皮肤达到有效治疗作用,近年来科研人员相继开发出多种新技术以促进

药物的吸收。

3.1 微针透皮释药技术

微针透皮释药系一种集皮下注射与透皮贴片双重释药特点而成的微侵袭透皮给药系统【5】,该技术将十至百枚中空或实心显微针(微针) 组成的1～2 cm2的透皮贴片贴于皮肤,由于微针长约10～2 000μm(可靶向皮肤特定层) ,直径约10～50μm ,足以刺穿角质层而不刺激较深组织内的神经,故无疼痛。微针促吸收主要有两种方法:微针贴片作用于皮肤,在角质层上产生微米级的孔洞后再施用透皮贴剂,将药物分子导入皮肤;在微针上包裹药物后再作用于皮肤使药物分子释放,这种形式的给药

系统没有药物储库, 药物被传递或注射进入内层空间,直接释放到靶向细胞或者是受到感染的组织。目前体内给药研究较多的是实心微针经皮给药系统,在研的药物有胰岛素、低聚核苷酸、人生长激素、DNA 及蛋白疫苗等;而空心针释药研究需施加压力使液体药物定量进入体内具有一定的难度而报道

相对较少。

3.2 腧位透皮

现代研究证明,穴位组织结构、皮肤、神经、血管、淋巴等与正常皮肤有所区别,且对药物的理化刺激相当敏感,使局部温度增高、毛细血管扩张,促进药物吸收。药物透过特异的腧穴皮肤、循经络而直达病所或周行全身发挥疗效的同时,经络腧穴对药物刺激做出较强反应,将药物作用放大,因