第十二章 药物制剂稳定性

时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品
的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳
定性依据。
•
关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它
章节已作了介绍，故本章不再赘述。
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第二节 药物稳定性的化学 动力学基础
一、反应级数
• 研究药物降解的速率，首先遇到的问题 是浓度对反应速率的影响。
数数式；。中k，在H+kp，0H—k很—OH低参-—时与—，反H主+应和要的O是水H酸-分离催子子化的的，催催则化化上速速式度度常常可 表示为：
lgk = lgkH+ pH
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• 在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：
lgk = lgkH+ pH
•
以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。
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第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三章 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五章 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究
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第一节 概 述
化学稳定性 物理稳定性 生物稳定性
• 注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注入人 体，则非常危险。
• 为此我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药 品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性 的研究。
• 一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定 性研究是其中最基本的内容。
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• 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反 应动力学。
• 药物的光降解反应，其反应速率与光的吸 收有关，而与药物的浓度无关，故属伪零 级反应。
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C
当n＝1时为一级反应★
dc dt
kC
积 分
lnC= - kt+lnC0
lnC
t
半衰期
有效期
K的单位
0.693
t1
• 在pH较高时：
•
设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，
•
lgk = lgkOH- + lgKw + pH
•
以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此
范围内主要由OH-催化。
• 这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数 与pH关系的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-
速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定 pH，以pHm表示。
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⑶其他类药物 ❖芳胺类：磺胺嘧啶钠 ❖吡唑酮类：氨基比林、安乃近 ❖噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪
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3、 其他反应
⑴异构化 ❖光学异构化（optical isomerization）
外消旋化作用（racemization) 如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱）；
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第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基 结合形成一个非游离基，链反应终止：
易氧化药物要注意光、氧、金属离子 的影响。
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⑴酚类药物 有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水 吗啡、水杨酸钠
（2）烯醇类：
维生素C→去氢抗坏血酸→ 2,3—二酮古罗糖酸→草 酸+L-丁糖酸
O
++ O
+
H 2
2 e
2020/3/17、化学动 力学简介 。
2、影响药物稳定性的处方因素 、外界因素 以及稳定化方法。
3、影响因素试验、加速试验、长期试验、 4、经典恒温法
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次重点
1、制剂中药物的化学降解途径 2、固体药物稳定性的特点及降解动力学 3、新药开发过程中药物系统稳定性研究。
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• 一、水解
• 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有 酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。
• （一）酯类药物的水解
• 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下 ，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的 负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻 酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与 OH-反应，使反应进行完全。
差向异构化（epimerization) 如:四环素、毛果芸香碱、麦角新碱）
❖几何异构化（geometric isomerization） 维生素A
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(2)聚合（polymerization）:两个或多个分子结合 在一起形成复杂分子。 氨苄青霉素
⑶脱羧: 对氨基水杨酸钠、对氨基苯甲酸（普鲁卡因的 水解产物）
t1/2=1/kC0
t1/2与反应物浓度 t1/2与反应物浓度 t1/2与反应物浓度
有关
无关
有关
t0.9=0.1054/k
t0.9也与反应物浓度无关
以C对t作图为一 以lnC对t作图， 以1/C对t作图
直线
得一直线
得一直线
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第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 药物由于化学结构的不同，其降解反应也不 一样，水解和氧化是药物降解二个主要途径。其 他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中 也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或 两种以上的反应。
• 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生 成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻 醉作用。
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H2N H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl +H2O COOH2 + HOCH2CH2N(C2H5)2 +HCl
常可用一级、伪一级反应处理,酯类水解，往往使溶液 的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水 解可能。
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表11-3 一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
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lgk
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pH速度图
• pH-速度图有各种形状，一种是V型图， 药物水解，典型的V型图是不多见的。硫 酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的 pH-速度图与V型相似。
• 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH 速度图有一部分呈S型。这是因为pH不 同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型 和游离碱型）存在。
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二、氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有
机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。
即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应
常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以
下三步：
第一步
链开始形成：
热，光 RH
R．+H．
激光
第二步 链传播： R + O2 ROO ROO + RH ROOH + R
内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛 果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
代表药物：盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡 因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品。
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• （二）酰胺类药物的水解 • 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物
有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等 药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息 痛）等也属此类药物。
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（三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性 溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常 制成注射粉针剂使用。
另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要 也是水解作用。
易水解药物常制成粉针剂或使用非水溶剂。
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药物由于水解、氧化 等化学降解反应，使 药物含量(或效价）
、色泽产生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、 结晶生长，乳剂的分层、破 裂，胶体制剂的老化，片剂 崩解度、溶出速度的改变等， 主要是制剂的物理性能发生 生变物化学。稳定性一般指 药物制剂由于受微生 物的污染，而使产品
变质、腐败
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
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B、一些药物的氧化作用也受H+或OH-的催 化,因为氧化－还原电位依赖于pH值
2
k
t0.9

0.1054 k
时间-1
t
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1
当n＝2时为二级反应
C
dc kC2 dt
积 分
1 kt 1
C
C0
t
半衰期
t1
2

1 C0k
有效期
t0.9

0.1111 C0k
K的单位 浓度-1*时间-1
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零级反应
一级反应
二级反应
t1/2=C0/2k
t1/2=0.693/k