知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析

知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析【摘要】：目的：分析知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应。

方法：选择2006年5月至2012年5月我院儿科门诊收治的确诊为ICPP的女童102例，随机分为治疗组及对照组，各51例。

治疗组给予曲普瑞林+知柏地黄丸；对照组仅给予曲普瑞林。

统计两组患儿使用曲普瑞林的总疗程；比较两组患儿治疗前、治疗6个月、12个月时子宫容积、卵巢容积、卵泡直径、血清LH及FSH水平的变化；每12个月复查一次X射线骨龄，计算治疗前后骨龄（BA）差值/治疗前后实际年龄（CA）差值（△BA/△CA）；治疗期间严密观察两组药物相关性不良反应。

结果：治疗组曲普瑞林总疗程平均为（22.51±5.90）个月，对照组则为（25.12±6.51）个月，治疗组显著短于对照组，P<0.01。

两组患儿治疗6个月时子宫容积、卵巢容积和卵泡直径均较治疗前显著减少，但两组间无显著差异，治疗12个月时，治疗组下降程度显著大于对照组。

两组患儿治疗6个月时LHRH兴奋试验中注射60min后LH及FSH水平均较治疗前显著下降，但两组间无显著差异，治疗12个月时，治疗组下降程度显著大于对照组。

两组不良反应发生率无显著差异，均为局部注射部位疼痛。

结论：与单用曲普瑞林相比，联合知柏地黄丸治疗ICPP女童可更为有效地改善第二性征提前发育，降低性激素水平，抑制骨龄提前，值得临床推广。

【关键词】：知柏地黄丸 曲普瑞林 促性腺激素释放激素 性早熟 女性 中西医结合女性在8岁之前、男性在9岁之前出现青春期提前征象（第二性征发育、性腺增大、身高及体重增长幅度超过正常水平等）成为性早熟。

随着社会生活水平的不断提高，儿童性早熟的发生率逐年上升，同时该病给儿童生理及心理发育所带来的危害也越来越受到重视。

性早熟分为中枢性性早熟、外周血性早熟。

其中，由下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动而引发的称为中枢性性早熟（CPP），又称为促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟或真性性早熟，而CPP女童中大多数为特发性性早熟（ICPP）。

目前，ICPP的治疗方案以ICPP促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）如曲普瑞林、亮丙瑞林等[1]，以及高效黄体激素如甲地孕酮等为主，但是GnRHa价格高昂，高效黄体激素对骨骼成熟加速的抑制作用不明显，且两类药物临床副作用较多，因此如何在保证疗效的基础上，减少药物使用剂量，缩短疗程，是需要我们解决的重要问题之一。

中医认为，性早熟女童多属肾阴亏虚，相火偏旺之证，治疗上应以滋阴补肾降火为主。

中药汤剂的疗效佳，副作用少，但儿童服药的依从性较差，往往会导致治疗中断，因此，我们应用知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗ICPP女童，并与单用曲普瑞林的治疗方案进行比较，以验证中西医结合疗法对女性ICPP的优势。

资料与方法基线资料：2006年5月至2012年5月我院儿科门诊收治的确诊为ICPP的女童102例。

年龄3-9岁，平均（7.0±1.8）岁；骨龄4-11岁，平均（8.2±1.6）岁；病程6个月-28个月，平均（11.5±4.9）个月；病情严重程度（乳房Tanner 分期）：Ⅱ期（轻度）71例，Ⅲ期（中度）28例，Ⅳ期（重度）3例。

102例患儿随机分为治疗组及对照组，各51例，两组年龄、病程、Tanner分期等基线资料统计学分析，差异无统计学意义。

纳入及排除标准[2]：年龄＜8岁且出现第二性征发育的女童，或年龄<10岁且出现月经初潮的女童；骨龄（BA）较实际年龄（CA）提前1年或1年以上；出现生长加速，即生长速率（GV）>7 cm/年；LHRH兴奋试验中，血清黄体生成素（LH）峰值>15 IU/L，LH 峰值/卵泡刺激素（FSH）峰值>0.7，或LH 峰值/基础值>3；性腺增大：B 超显示子宫宫体长度>3cm，卵巢容积>1ml，以及多个直径>4mm 的卵泡。

排除继发性性早熟、外周性性早熟（假性性早熟）及单纯乳腺过早发育、单纯过早初潮等部分性性早熟患儿。

治疗方法：治疗组给予曲普瑞林+知柏地黄丸。

曲普瑞林：疗程初期3个月内剂量为100 μg/（kg•次），每4周肌肉注射1次，第4个月起减量至60-80μg/（kg•次），同样每4周给药1次，并依据个体化生长速率及性征发育情况及时调整剂量，维持GV 在4-6cm/年，至少使用12个月，最长为36个月。

当骨龄在12.0～12．5岁时可停止使用曲普瑞林；对年龄较小者，如治疗后年龄已基本追赶上骨龄，且骨龄已≥8岁（达正常青春期启动年龄)，预测身高达到遗传靶身高时可停止使用曲普瑞林。

知柏地黄丸：<5岁者6粒/次，≥5岁者8粒/次，口服，均为一日三次，以3个月为1个疗程，共治疗6个疗程。

对照组仅给予曲普瑞林，剂量和用法同治疗组。

观察指标：统计两组患儿使用曲普瑞林的总疗程；每6个月复查一次B 超，比较两组患儿治疗前、治疗6个月、12个月时B 超显示的第二性征变化，包括子宫容积、卵巢容积及卵泡直径；同时进行促黄体激素释放激素（LHRH）兴奋试验，检测注射LHRH 前及注射60min 后血清LH、FSH 水平，以后者的变化来评价下丘脑-垂体-卵巢轴功能；每12个月复查一次X 射线骨龄，采用中国青少年骨龄评定方法，计算治疗前后BA 差值/治疗前后CA 差值（△BA/△CA），评价骨龄提前的好转情况；治疗期间严密观察两组药物相关性不良反应，定期检查血尿粪常规、肝肾功能。

统计学方法： 所有数据均以均数±标准差（x __±s）表示，组间比较采用t 检验。

P<0.05为差异有统计学意义。

结 果曲普瑞林总疗程 所有患儿均获得随访，统计结果显示，治疗组曲普瑞林总疗程平均为（22.51±5.90）个月，对照组则为（25.12±6.51）个月，治疗组显著短于对照组，差异有统计学意义，P<0.01。

第二性征发育的变化 两组患儿治疗前子宫容积、卵巢容积和卵泡直径无显著差异，治疗6个月时均较治疗前显著减少，但两组间无显著差异，治疗12个月时，上述指标继续下降，但治疗组下降程度显著大于对照组，差异有统计学意义（见表1）。

表1两组患儿第二性征发育的变化分组 时间 子宫容积（ml） 卵巢容积（ml） 卵泡直径（mm） 治疗前 4.23±0.95 1.92±0.52 9.65±1.75治疗6个月 3.85±0.961） 1.71±0.481） 8.94±1.251）对照组 n=51 治疗12个月3.61±0.752） 1.62±0.612） 5.40±1.022）治疗前 4.30±0.86 1.94±0.61 9.6±1.83治疗6个月 3.80±0.742） 1.68±0.452） 8.86±1.132）治疗组 n=51 治疗12个月3.21±0.612）4） 1.42±0.332）3）4.23±0.952）4）注：1）与本组治疗前相比，1）P<0.05, 2）P<0.01；2）与单药组相比，3）P<0.05，4）P<0.01。

性激素及骨龄的变化 两组患儿治疗前，LHRH兴奋试验中注射60min后LH 及FSH水平无显著差异，治疗6个月时均较治疗前显著下降，但两组间无显著差异，治疗12个月时，上述指标继续下降，但治疗组下降程度显著大于对照组，差异有统计学意义（见表2）。

表2 两组患儿性激素及骨龄的变化分组 时间 LH（IU/L） FSH（IU/L） △BA/△CA治疗前 18.58±2.86 16.20±3.52 1.72±0.35治疗6个月 15.41±2.822）14.85±3.151）-单药组 n=51治疗12个月 12.10±2.682）13.62±1.422）0.95±0.282）治疗前 18.65±2.43 16.31±3.62 1.71±0.36治疗6个月 15.13±3.012）14.45±3.211）-联合组 n=51治疗12个月 9.56±2.822）4）11.52±1.612）4）0.71±0.312）4）注：1）与本组治疗前相比，1）P<0.05, 2）P<0.01；2）与单药组相比，4）P<0.01。

不良反应 治疗期间，治疗组发生局部注射部位疼痛4例，对照组发生局部注射部位疼痛5例，均在注射后6-24小时内缓解，两组不良反应发生率无显著差异，且未发生局部红肿、硬结及严重过敏反应，实验室检查亦未发现肝肾功能异常者。

讨 论ICPP是中枢性性早熟中发病最为普遍的一种，占女性性早熟的80%以上，其发育顺序与正常青春期相似，但呈过早出现或发育加速，骨骼生长速率加快，骨骺过早闭合，因此导致患儿身高受到限制；另一方面，由于ICPP患儿性发育过早，其心理成熟程度与实际年龄并不相符，使其与同龄人之间的沟通存在障碍，容易产生自卑的心理障碍；而且，有些患儿可能缺乏自制力，引起一些不良社会问题，给自身的健康成长带来严重影响[3]。

因此，ICPP的治疗目标是：减慢第二性征发育速度，改善最终身高，维持与实际年龄相符的心理状态。

GnRHa下丘脑分泌产生的神经激素，主要调控脊椎动物的生殖作用，该药在国内外被普遍应用于ICPP的治疗。

其在注射后可缓慢释放，在体内与垂体前叶促性腺细胞GnRH受体相结合，首先使得LH及FSH含量增多，但这一过程是一过性的，并可造成垂体靶细胞的相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴功能，导致LH及FSH的释放减少，抑制性腺过早发育，以及骨骼的过早成熟。

曲普瑞林是GnRHa中较为常见的一种，其半衰期长，与GnRH受体亲和力较强且作用持久，可显著降低其敏感性，还可使垂体对天然GnRH的刺激物反应，从而减少FSH 及LH的释放，减慢第二性征发育速度及过快的骨龄增长[4]。

该药对ICPP的疗效受到广泛认可，但是其价格高昂，用药剂量及疗程值得进一步探讨。

祖国医学认为，人体性发育与肾密切相关，肾上通脑、下连冲任二脉并系胞宫，肾阳亏虚则生殖功能衰退，肾阴亏虚则生殖功能亢进，因此，肾的阴阳调和成为人体生殖功能维持稳定状态的重要条件，而肾的阴阳失调是致病之本。

ICPP 患儿多有口渴、怕热、便秘、盗汗、面部烘热、易急躁等症状，在中医属肾阴亏虚，相火偏旺之证。