钙通道阻滞剂 (2)优秀课件

代谢：较高的首过效应，生物利用度低； 脱乙酰基，N-脱甲基，O-脱甲基；
作用：冠心病，心绞痛，心律失常；
O CH 3
4
1
S
12
H H
3
54
O
N
. HCl O
O
CH 3
H 3C N CH 3
三、苯烷胺类
维拉帕米盐酸盐
▪ Verapamil hydrochloride
N
O
N
O
. HCl
O O
1、结构特点
钙通道
▪ 多种亚型 L T N P ▪ L-亚型钙通道
– 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 – 是细胞兴奋时钙内流的主要途径
钙通道阻滞剂分类
▪ 选择性钙通道阻滞剂
苯烷胺类 维拉帕米 二氢吡啶类 硝苯地平 苯并硫氮卓类 地尔硫卓
▪ 非选择性钙通道阻滞剂
氟桂利嗪类 氟桂利嗪 普尼拉明类 普尼拉明
一、二氢吡啶类
2
1
H N
O 4

5O O NO2
2
2、发现
▪ 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物
– 吡啶合成的中间体
▪ 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢 转移作用
▪ 1960s 发现钙离子通道的作用机制
▪ 1970s 发现二氢吡啶药物
2
1
H N
O 4
O
5O O NO2
2
4、理化性质
O CH 3
4
1
S
12
H H
3
54
O
N
. HCl O
O
CH 3
H 3C N CH 3
异构体
光学异构体 两个手性碳，用2S，3S 型异 构体，d型（+）
几何异构体 两个手性碳原子上取代基为 顺式 顺式d型异构体活性最强
O CH 3
4
1
S
12
H H
3
O
54
N
. HCl O
O
CH 3
H 3C N CH 3
▪ 在光照和氧化剂下生成两种产物
– 将二氢吡啶芳构化 – 将硝基转化成亚硝基
歧化反应
N
O O
O [O] ONO 2
H N
O O
O光 ONO 2
N
O O
O ONO
5、二氢吡啶类药物的特点
▪ 特异性高、作用强 ▪ 有很强的扩血管作用
– 在整体条件下不抑制心脏
▪ 适用于冠脉痉挛（心绞痛），高血压， 心肌梗塞等
H N
尼
O
O N
卡
O
O
地
NO2
平
尼
H N
索
O
O
地
O
O NO2
平
H N
O
NH2
氨
O
O
氯
O
OCl
地
平
8、二氢吡啶类的构效关系
3，5位取代酯基不同， 为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
H
6
N
1
2
O
5
O
43
▪ 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用
6、二氢吡啶类药物的研究方向
▪ 1）更高的血管选择性 ▪ 2）针对某些特定部位的血管系统，增加
血流量
– 如冠状血管，脑血管
▪ 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 ▪ 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用
7、同类药物 地平（-dipine）
尼
H N
莫
O
O
O
地
O
O
平
NO2
O
ONO2
为活性必需，变 成吡啶环或六氢 吡啶环活性消失
为活性必需，若为乙酰 基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
邻、间位有吸电子基团时活 性较佳，对位取代活性下降
Nifedipine的立体结构
▪ X-射线晶体学研究结果
R
HN
H
手性
▪ 苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻 作用
▪ 使具手性
光学异构体的作用不同
▪ BayK8644和PN202791
– S-体 钙通道的激活剂
– R-体
阻滞剂
▪ 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象
– 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类
H N
O O
F NO2
F F
BayK8644
H N
O O
O
O O
F
FF
PN202791
二、苯并硫氮卓类
▪ 盐酸地尔硫卓
▪ Diltiazem Hydrochloride
作用离子通道的药物现状
▪ 钙通道药物研究得最成熟
▪ 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作 用于离子通道
– 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导
钙通道阻滞剂
▪ 抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常 ▪ 选择性地阻滞Ca+ +经钙离子通道进入细胞内 ▪ 减少细胞内Ca++浓度
– 曾被称为钙离子拮抗剂 – （Calcium Antagonists）
钙通道阻滞剂 (2)优秀课件
离子通道
▪ 跨膜的生物大分子 ▪ 作用类似于活化酶,具有离子泵的作用，产生和
传导电信号 ▪ 参与调节人体多种生理功能 ▪ 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等
可兴奋细胞 ▪ 药物尤其是心血管药物设计的靶标
离子通道示意图
离子通道的分类
▪ 钠通道 ▪ 钾通道 ▪ 钙通道 ▪ 氯通道 ▪ ……
▪ 苯烷胺类的结构
N
碱性的氮原子
O3 4
O
2*
N 5
二个烷基
3O 4O
. HCl
R（+）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力 作用极小
2、吸收和代谢
▪ 口服吸收 ，经肝代谢 ▪ 生物利用度 20% ▪ 主要代谢产物
– 降Verapamil，只有原药20%的活性 N-去烷基，以及N-去甲基 O-去甲基
代谢产物
O-
去
O
烷
O
基
N N
N-去烷基
O O
N-去甲基
3、作用
▪ 强大的钙通道阻滞作用 抗心律失常、抗心绞痛 ▪ 抑制非血管平滑肌
– 如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用
▪ 抗高血压 ▪ 抗心绞痛
硝苯地平
▪ Nifedipine
H N
O O
O O NO2
1、结构与化学名
▪ 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡 啶-3，5-二羧酸二甲酯
▪ 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester
H
R
N
O
O
HN
H
O
O NO2
2
3
3
激活开放钙通道的二氢吡啶类
▪ BayK8644、PN202791和CGP28392等化 合物有稳定开放钙通道的作用
▪ 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
H N
O O
FNO2
F F
BayK8644
H N
O O
O
O O
F
FF
PN202791
H N
O O
NO2
N O
N
CGP28392