渗透泵型控释制剂
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第十二章
缓（控）释制剂
复习：剂型的发展与DDS
剂型的发展经历了四个阶段：
• 第一代：普通制剂，如片剂、胶囊、注 射剂、丸 剂等；
• 第二代：缓释、肠溶制剂等，如缓释骨架片、植 入式长效制剂； • 第三代：控释制剂，以及利用单克隆抗体、脂质 体、微粒和纳米粒等药物载体制备的靶向制剂，如 渗透泵制剂、膜控释制剂、脂质体制剂等； • 第四代：基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给 药系统。
在胃肠道中稳定性
小肠中不稳定药物，制成缓释制剂，生物利 用度可能降低。
2. 生物因素
生物半衰期
• 半衰期太短，需加大剂量
<1h，或 >24h ，均不宜
• 一般，药物释放和吸收的时间不宜设计12h以上 （药物从口腔到回盲肠运行约8~12h），若结肠 也吸收药物，可设计24h给药一次。
药物的吸收 吸收速度常数应大，（吸收半衰期应 <3~4h） 药物通过主动转运吸收或吸收局限于小 肠某一特定部位，不利于制成缓释制剂。 代谢 肠壁酶系统对药物的代谢具有饱和性； 缓慢释放，酶未饱和，则代谢量增加，生 物利用度降低。
一、含义
缓释制剂：用药后能在机体内缓慢释放药物，药物 在较长时间内维持有效血药浓度。 释放多符合一级或Higuchi动力学过程 控释制剂：药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或 接近恒速释放。 释放符合零级动力学；释放速度仅受制剂本身设 计的控制，不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等 因素的控制。
•
二、缓释、控释制剂与普通制剂比较
减少服药次数。 t1/2短需频繁给药 血药浓度平稳，避免峰谷现象，减少不良反应 缓、控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果； 某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放，更 加适合疾病的治疗。
缺点： 临床上剂量调节灵活性较差，若出现副作用， 不能立刻停止治疗； 缓释制剂往往根据健康人群的平均动力学参 数而是设计，当药物在疾病状态的体内动力 学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。 制备 昂贵 缓释、控释制剂的剂型有：片剂、胶囊、栓剂、 渗透泵制剂、透皮贴剂、植入剂、黏膜粘附剂、 注射剂（如微球、纳米粒、脂质体等）
•
•
•
英文名称 国内 缓释制剂：sustained-release preparations 控释制剂：controlled-release preparations 迟释制剂：delayed-release preparations 国外 缓释、控释制剂名称不统一，常用名有 extended-release preparations（持续释放）, controlled-release preparations , sustained-release preparations, prolonged-action preparations, repeat-action preparation, retard preparations, slow-release preparations USP： controlled-release, sustained-release , prolongedrelease, 等视同extended-release（延释） ，且提出另一 名词称为调释制剂（modified-release preparations）， 即调节释放速度与释放部位的制剂，包括缓释、控 释、迟释制剂
•
缓释、控释区别： 体外：控释 零级释放 缓释 一级 体内：控释比缓释血药浓度更加平稳
迟释制剂：给药后不立即释放药物的制剂，包括 肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 肠溶制剂：在规定的酸性介质中不释放或几乎 不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐 缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂：于pH7.5~8.0磷酸盐缓冲液大 部分或全部释放的制剂。 脉冲制剂：不立即释放药物，而在某种条件下 （如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶 作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
二. 设计要求
1. 药物的选择 一般，t1/2=2~8h 较合适。但未明确限 定。 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的 药物，剂量需要精密调节的药物，抗菌效 果依赖于峰浓度的抗生素药物等，一般不 宜制成缓、控释制剂。
2. 生物利用度 缓、控释生物利用度一般在普通制剂的 80%~120%。 吸收主要在胃、小肠，12h给药一次；结 肠也吸收，可24h给药一次。 3. Cmax/mix 缓、控释 波动度 应 < 普通制剂
DDS的类型
速度控制型给药系统：缓释、控释、迟释 方向控制型给药系统：药物在体内特定的 部位释放，如靶向、定位给药； 应答式给药系统：根据生理或病理需要而 定量释放药物的系统。 • 外调式释药系统：
• 自调式释药系统：尿素-尿素酶体系、葡 萄糖-葡萄糖酶体系、pH敏感脂质体等。
Leabharlann Baidu
第一节 概述
三. 辅料
1. 骨架型缓释材料 亲水凝胶：
• 遇水膨胀后，形成凝胶屏障而控制药物释放。 • 天然高分子：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶；
• 纤维素类：HPMC、MC、HEC；
• 非纤维多糖：壳聚糖、半乳糖甘露聚糖； • 乙烯聚合物：卡波普、聚乙烯醇
第二节 缓、控释制剂设计原则
一. 设计时应考虑的影响因素 1. 理化因素
剂量 单次给药最大剂量 0.5~1.0g 必要时可一次服用多片，降低每片含药量。
药物的理化性质
• 溶解度：<0.01mg/ml，本身缓释；胃肠道 pH影响溶解度。
• pKa：
• 油水分配系数：应适中，即可通过生物膜， 又可进入血液循环。
药物新剂型的发展趋势： 精确给药、定向定位给药、按需给药 第一代与DDS的区别
• 第一代制剂：立足于提高药物稳定性、促进溶出、 改善制剂色香味等以提高病人顺应性。
• DDS：第二、三、四代药物制剂统称为药物传递 系统，DDS。
目的：通过适宜的制剂手段使药物在必要的 时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，并在 较长时间内维持有效的血药浓度，或使药物载体 到达特定的靶器官释放药物，以减小毒副作用、 提高疗效。
缓（控）释制剂
复习：剂型的发展与DDS
剂型的发展经历了四个阶段：
• 第一代：普通制剂，如片剂、胶囊、注 射剂、丸 剂等；
• 第二代：缓释、肠溶制剂等，如缓释骨架片、植 入式长效制剂； • 第三代：控释制剂，以及利用单克隆抗体、脂质 体、微粒和纳米粒等药物载体制备的靶向制剂，如 渗透泵制剂、膜控释制剂、脂质体制剂等； • 第四代：基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给 药系统。
在胃肠道中稳定性
小肠中不稳定药物，制成缓释制剂，生物利 用度可能降低。
2. 生物因素
生物半衰期
• 半衰期太短，需加大剂量
<1h，或 >24h ，均不宜
• 一般，药物释放和吸收的时间不宜设计12h以上 （药物从口腔到回盲肠运行约8~12h），若结肠 也吸收药物，可设计24h给药一次。
药物的吸收 吸收速度常数应大，（吸收半衰期应 <3~4h） 药物通过主动转运吸收或吸收局限于小 肠某一特定部位，不利于制成缓释制剂。 代谢 肠壁酶系统对药物的代谢具有饱和性； 缓慢释放，酶未饱和，则代谢量增加，生 物利用度降低。
一、含义
缓释制剂：用药后能在机体内缓慢释放药物，药物 在较长时间内维持有效血药浓度。 释放多符合一级或Higuchi动力学过程 控释制剂：药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或 接近恒速释放。 释放符合零级动力学；释放速度仅受制剂本身设 计的控制，不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等 因素的控制。
•
二、缓释、控释制剂与普通制剂比较
减少服药次数。 t1/2短需频繁给药 血药浓度平稳，避免峰谷现象，减少不良反应 缓、控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果； 某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放，更 加适合疾病的治疗。
缺点： 临床上剂量调节灵活性较差，若出现副作用， 不能立刻停止治疗； 缓释制剂往往根据健康人群的平均动力学参 数而是设计，当药物在疾病状态的体内动力 学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。 制备 昂贵 缓释、控释制剂的剂型有：片剂、胶囊、栓剂、 渗透泵制剂、透皮贴剂、植入剂、黏膜粘附剂、 注射剂（如微球、纳米粒、脂质体等）
•
•
•
英文名称 国内 缓释制剂：sustained-release preparations 控释制剂：controlled-release preparations 迟释制剂：delayed-release preparations 国外 缓释、控释制剂名称不统一，常用名有 extended-release preparations（持续释放）, controlled-release preparations , sustained-release preparations, prolonged-action preparations, repeat-action preparation, retard preparations, slow-release preparations USP： controlled-release, sustained-release , prolongedrelease, 等视同extended-release（延释） ，且提出另一 名词称为调释制剂（modified-release preparations）， 即调节释放速度与释放部位的制剂，包括缓释、控 释、迟释制剂
•
缓释、控释区别： 体外：控释 零级释放 缓释 一级 体内：控释比缓释血药浓度更加平稳
迟释制剂：给药后不立即释放药物的制剂，包括 肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 肠溶制剂：在规定的酸性介质中不释放或几乎 不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐 缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂：于pH7.5~8.0磷酸盐缓冲液大 部分或全部释放的制剂。 脉冲制剂：不立即释放药物，而在某种条件下 （如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶 作用下）一次或多次突然释放药物的制剂。
二. 设计要求
1. 药物的选择 一般，t1/2=2~8h 较合适。但未明确限 定。 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的 药物，剂量需要精密调节的药物，抗菌效 果依赖于峰浓度的抗生素药物等，一般不 宜制成缓、控释制剂。
2. 生物利用度 缓、控释生物利用度一般在普通制剂的 80%~120%。 吸收主要在胃、小肠，12h给药一次；结 肠也吸收，可24h给药一次。 3. Cmax/mix 缓、控释 波动度 应 < 普通制剂
DDS的类型
速度控制型给药系统：缓释、控释、迟释 方向控制型给药系统：药物在体内特定的 部位释放，如靶向、定位给药； 应答式给药系统：根据生理或病理需要而 定量释放药物的系统。 • 外调式释药系统：
• 自调式释药系统：尿素-尿素酶体系、葡 萄糖-葡萄糖酶体系、pH敏感脂质体等。
Leabharlann Baidu
第一节 概述
三. 辅料
1. 骨架型缓释材料 亲水凝胶：
• 遇水膨胀后，形成凝胶屏障而控制药物释放。 • 天然高分子：海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶；
• 纤维素类：HPMC、MC、HEC；
• 非纤维多糖：壳聚糖、半乳糖甘露聚糖； • 乙烯聚合物：卡波普、聚乙烯醇
第二节 缓、控释制剂设计原则
一. 设计时应考虑的影响因素 1. 理化因素
剂量 单次给药最大剂量 0.5~1.0g 必要时可一次服用多片，降低每片含药量。
药物的理化性质
• 溶解度：<0.01mg/ml，本身缓释；胃肠道 pH影响溶解度。
• pKa：
• 油水分配系数：应适中，即可通过生物膜， 又可进入血液循环。
药物新剂型的发展趋势： 精确给药、定向定位给药、按需给药 第一代与DDS的区别
• 第一代制剂：立足于提高药物稳定性、促进溶出、 改善制剂色香味等以提高病人顺应性。
• DDS：第二、三、四代药物制剂统称为药物传递 系统，DDS。
目的：通过适宜的制剂手段使药物在必要的 时间内，在适宜的部位按一定的速度释放，并在 较长时间内维持有效的血药浓度，或使药物载体 到达特定的靶器官释放药物，以减小毒副作用、 提高疗效。