人卫版药剂学第七版 制剂设计.
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人卫版药剂学第七版 第二十二章 靶向制剂ppt课件
靶向基团与靶标结合后是否能快速内吞； 靶标分子是否表达下调； 靶向功能基团在载体结构中的位置 靶向集团的密度
2.载药和释药功能优化：
颗粒型：
包封率、稳定性、释放机制。 药物大分子共价结合物： 药效基团的效价高
四、体内靶向性评价
相对摄取率re
靶器官或组织中制剂和药物溶液的AUC比值 re >1，有靶向性
前体药物
脑部位、结 肠部位… 药物与聚合物、 抗体、配体化 学通过设计特定的载体材料和结构，使其 能够响应于某些物理或化学条件而释放药物， 这些物理或化学条件可以是外加的（体外控制 型），也可以是体内某些组织所特有的（体内 感应型）。
磁导向制剂 应用磁性材料制备，在体外磁场的引导下定位于特定靶区； 热敏感制剂 热敏感载体制成在局部热疗作用下释放药物；
小结
1、掌握靶向制剂的概念； 2、熟悉靶向制剂体内作用机制和分类（被 动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向 制剂）； 3、了解靶向制剂的结构及分类、优化和评 价。
1、脂质体； 2、渗透泵控释制剂 3、提高BCSⅡ类药物口服生物利用度的方 法有哪些？ 4、缓控释制剂设计时需要考虑的影响因素。
靶向分子（magic bullet）
毒素特异导入细菌
上市的部分靶向药物
靶向给药系统：targeting drug delivery system ,TDDS
指借助各种载体、配体或抗体等选择性地将
药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细
胞内结构的药物载体系统。
分类（靶标不同）： 一级靶向制剂：特定的靶器官、组织 二级靶向制剂：特定的细胞 三级靶向制剂：细胞内的特定部位、细胞器
►药物+载体 +功能分子
前药（prodrug）：
2.载药和释药功能优化：
颗粒型：
包封率、稳定性、释放机制。 药物大分子共价结合物： 药效基团的效价高
四、体内靶向性评价
相对摄取率re
靶器官或组织中制剂和药物溶液的AUC比值 re >1，有靶向性
前体药物
脑部位、结 肠部位… 药物与聚合物、 抗体、配体化 学通过设计特定的载体材料和结构，使其 能够响应于某些物理或化学条件而释放药物， 这些物理或化学条件可以是外加的（体外控制 型），也可以是体内某些组织所特有的（体内 感应型）。
磁导向制剂 应用磁性材料制备，在体外磁场的引导下定位于特定靶区； 热敏感制剂 热敏感载体制成在局部热疗作用下释放药物；
小结
1、掌握靶向制剂的概念； 2、熟悉靶向制剂体内作用机制和分类（被 动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向 制剂）； 3、了解靶向制剂的结构及分类、优化和评 价。
1、脂质体； 2、渗透泵控释制剂 3、提高BCSⅡ类药物口服生物利用度的方 法有哪些？ 4、缓控释制剂设计时需要考虑的影响因素。
靶向分子（magic bullet）
毒素特异导入细菌
上市的部分靶向药物
靶向给药系统：targeting drug delivery system ,TDDS
指借助各种载体、配体或抗体等选择性地将
药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细
胞内结构的药物载体系统。
分类（靶标不同）： 一级靶向制剂：特定的靶器官、组织 二级靶向制剂：特定的细胞 三级靶向制剂：细胞内的特定部位、细胞器
►药物+载体 +功能分子
前药（prodrug）：
人卫版药剂学第七版 第十九章 缓控释制剂精编版
3）油水分配系数 ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大，与细胞膜亲和、滞留; 水溶性过小→胃肠液中浓度低， ➢药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过 细胞膜→吸收差，生物利用度低
4）胃肠道稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶、细菌）
2. 生物因素（药动学性质）
1）生物半衰期（评估消除速度） t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h）
骨架型 骨架型缓、控释制剂：药物和一种或多种骨架材料通过压制、融合
等技术手段制成的片状、粒状或其他形式的制剂。药物均匀分散在骨架 材料中。
按骨架材料的不同分为： 不溶性骨架片 蜡质骨架片 亲水凝胶骨架片 膜控型（贮库型） 贮库型缓、控释制剂：药物被包裹在高分子聚合物膜内，而形成的 制剂。 包衣片 包衣小丸 渗透泵型 渗透泵型缓释制剂是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为 特征的一种释药系统。按结构分为： 单芯渗透泵片 多芯渗透泵片 胶囊型渗透泵
3.肠溶膜控释片
❖ 药物片芯外包肠溶衣，再包含药的糖衣。含药糖衣层在 胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯 中药物释出，延长了释药时间。
❖ 肠溶衣材料：
4.小丸
❖ 膜控释小丸 丸芯与控释膜衣两部分组成。
❖ 骨架型小丸 由骨架型材料(与骨架片相同)、药物、调节释药速率的 辅料等制成的大小均匀、硬度适当、光滑圆整的小丸。 可填充于胶囊中制成胶囊剂。 制备方法： ➢ 旋转滚动制丸法（泛丸法） ➢ 挤压－滚圆制丸法 ➢ 离心－流化制丸法
润湿剂 润滑剂
处方:
茶碱临床上主要用于平喘，治疗范围 窄，制成缓释制剂可减少血药浓度的 波动，降低毒副作用，减少服药次数
茶碱 HPMC 乳糖
5g 亲水凝胶型骨架材料 2g
人卫版药剂学第七版第十章灭菌与无菌制剂
*
定义
四、注射剂的等渗与等张调节
01
等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
02
等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
*
2、渗透压的测定与调节
卧式热压灭菌柜
*
流通蒸气灭菌法
在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。时间为30～60min。 适用于消毒及不耐高热的制剂。
安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应；
无热原 大体积的，供静脉及脊椎腔注射；
稳定性 物理、化学和生物学稳定性；
渗透压 与血浆的渗透压相等或接近；
可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物；
无菌 不应含有任何活的微生物；
*
一、水处理技术
纯化水：饮用水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。 注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法所得的水，作为注射剂的溶剂。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。
还必须通过热原检查。
制备后12h内使用。
*
注射用水的制备
饮用水
纯化水
注射用水
电渗析或反渗透装置
细过滤器
阳离子树脂床
阴离子树脂床
脱气塔
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
混合树脂床
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存
注射用水的制备工艺流程
*
垂熔玻璃滤器
微孔滤膜滤器 内装微孔滤膜 进液口 出液口 除菌过滤 0.22μm
三、热原 Pyrogen★
定义：微生物的代谢产物，注射后能引起人体致热反应的物质。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。
定义
四、注射剂的等渗与等张调节
01
等渗溶液(isoosmotic solution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。
02
等张溶液(isotonic solution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。
*
2、渗透压的测定与调节
卧式热压灭菌柜
*
流通蒸气灭菌法
在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。时间为30～60min。 适用于消毒及不耐高热的制剂。
安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应；
无热原 大体积的，供静脉及脊椎腔注射；
稳定性 物理、化学和生物学稳定性；
渗透压 与血浆的渗透压相等或接近；
可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物；
无菌 不应含有任何活的微生物；
*
一、水处理技术
纯化水：饮用水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水。 注射用水：纯化水经蒸馏或反渗透法所得的水，作为注射剂的溶剂。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水，作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等。
还必须通过热原检查。
制备后12h内使用。
*
注射用水的制备
饮用水
纯化水
注射用水
电渗析或反渗透装置
细过滤器
阳离子树脂床
阴离子树脂床
脱气塔
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
混合树脂床
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存
注射用水的制备工艺流程
*
垂熔玻璃滤器
微孔滤膜滤器 内装微孔滤膜 进液口 出液口 除菌过滤 0.22μm
三、热原 Pyrogen★
定义：微生物的代谢产物，注射后能引起人体致热反应的物质。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸收制剂
四、促进经皮吸收的方法 （一）化学方法 1.经皮透过促进剂（增强药物经皮透过性的一类物质）
①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等； ②二甲基亚砜及其类似物，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等； ③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等； ④月桂氮酮及其同系物：月桂氮䓬酮； ⑤表面活性剂； ⑥吡咯酮类：N-甲基吡咯烷酮 ⑦萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑……
（3）避免药物对胃肠道的副作用。 （4）长时间维持恒定的血药浓度，避免口服给药引
起的血药浓度峰谷现象，降低药物毒副作用。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特 别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用 药依从性。
（6）发现副作用，可随时中断给药。
皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更
皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（ subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂 腺）。
皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skin surface lipids），主要 来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
除此之外，皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。
第二十一章 经皮给药制剂
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
【学习目标】
1、掌握经皮给药制剂的概念、特点、吸收途径；影 响药物经皮吸收的生理因素和剂型因素；
2、熟悉皮肤生理结构；常用的经皮吸收促进剂种类 及其特性；经皮给药贴剂种类、辅助材料、生产工艺；
3、了解促进药物经皮吸收的新技术；经皮给药贴剂 的质量控制。
人卫版药剂学第七版第二十一章经皮吸 收制剂
人卫版药剂学第七版 第二十一章 经皮吸收制剂
（3）避免药物对胃肠道的副作用。
（4）长时间维持恒定的血药浓度，避免口服给药引 起的血药浓度峰谷现象，降低药物毒副作用。
（5）减少给药次数，而且患者可以自主用用药，特 别适合婴儿、老人及不宜口服给药的患者，提高用 药依从性。 （6）发现副作用，可随时中断给药。
四、缺点 （1）不适合剂量大或对皮肤产生刺激性的药物。 （2）不适合要求起效快的药物。 （3）药物吸收的个体差异大。
三、经皮贴剂的辅助材料
压敏胶 系统组件材料 背衬材料、控释膜、骨架和储库材料、防黏层材料
涂膜复合工艺
四、制备工艺
第四节 经皮给药贴剂的质量控制
一、体外经皮渗透评价 1.实验装置Leabharlann 立式扩散池水平式扩散池
2.皮肤模型 （1）皮肤的选择： 聚合物薄膜 动物皮肤： 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人 皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更 好的一致性。 （2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存
3.接收液的选择 生理盐水、(pH7.2-7.4)磷酸盐缓冲液 、40％PEG400。 4.温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
5.体外经皮渗透实验 方法： 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在 不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介 质。 样品用0.45μm的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法 测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经 皮渗透速率及渗透系数。
经皮给药系统（ Transdermal DDS）：是指药物以 一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进入体循环从 而产生药效的一类制剂。 经皮给药系统一般指透皮贴剂（dermal patch）。 同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作 用的外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等 方面与 TDDS 有较大的区别。如软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
人卫版药剂学第七版 第十一章 固体制剂
+ +
+ +
- 知识扩展—— + 如果一个药物的 + - 首过效应较显著，口服给药 + +
混悬剂
溶液剂
+ + 较适宜制备成哪种剂型？ 快 +
k2
k1
k3
Noyes-Whitney方程
dC/dt = KS (CS-C) K=D/Vδ
K- 溶出速度常数 D-药物的扩散系数 S-溶出界面积 CS-药物的溶解度
（c）转速太快
球磨机（转速示意图）(动画)
（３）冲击式粉碎机（impact crusher）
对物料的作用力以冲击力为主，
适用于脆性、韧性物料以及中碎、细
碎、超细碎等，应用广泛，因此具有
“万能粉碎机”之称。
圆盘 锤头 衬板
筛板 加料器
锤击式粉碎机
加料口 抖动装臵 环状筛板 入料口
钢齿 出粉口 冲击柱式粉碎机
共同特点及其在制备、储存中可能出现的问题
及相应的解决措施。
能力目标：
能制备散剂、颗粒剂、片剂，并能分
析、解决制备过程中可能出现的问题； 能正确操作压片机、溶出仪、崩解仪 等设备； 具有分析典型处方的能力。
概 述
Solid preparations： 散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂
最细粉 能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末 极细粉 能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末
眼用散剂
筛分装臵：靠震动将细粉流过筛孔。 ☆振荡筛分仪 ☆旋振筛
二、混合与捏合
混合 mixing
把两种以上组分的物料相互掺和 而达到均匀状态的操作。
人卫版药剂学第七版半固体制剂
5、软膏基质的评价 • 稳定性评价（乳剂型基质）： 耐热、耐寒试验：55℃放置6 h；-15 ℃放置24 h 离心试验：3000 r/min 离心30 min 不得分层 • 基质性能评价： 热敏性：遇热熔化而流动，体温以下为半固体，
（测定熔点与熔程） 黏度和流变性：涂展性、附着性 酸碱度、刺激性和过敏性 • 表皮渗透及皮肤滞留
加热同上 溶于水
加入 冷凝
3. 高级脂肪酸及多元醇酯类
十六醇、十八醇（cetylalcohol, stearyl alcohol）：弱 W/O型乳化剂——辅助乳化、稳定；增加乳剂稠度； 有软化剂的作用。
单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）：弱W/O 型乳化剂——用于O/W 型乳剂基质，辅助乳化； 作为稳定剂、增稠剂，起润滑作用，HLB 3.8。
研磨法
适用于熔点不同的或含有固态的油脂性基质 、水溶性基质及含固体药物量较多的软膏。
熔合法 药乳物 化法
基质加热（先高熔点后低熔点）熔化加入研 细药粉混匀搅拌至冷凝。
油溶性物质(油相) 水溶性成分(水相)
三乙醇胺 甘油 水
水浴 75 ~ 80℃ 蒸发皿
熔化
加热同上 混匀
搅拌 缓缓 加入
[处方] 硬脂醇 220g 十二烷基硫酸钠 15g
白凡士林 250g 羟苯甲酯
0.25g
丙二醇 120g 羟苯丙酯
0.15g
蒸馏水加至1000g
[制法] 硬脂醇 白凡士林
水浴 75℃ 熔化
搅拌 缓缓
十二烷基硫酸钠 羟苯甲酯 丙二醇 羟苯丙酯
常与其它油脂性成分合用制成防护性软 膏。
硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级
乳剂型基质
脂肪醇、凡士林、液体石蜡
人卫版药剂学第七版制剂设计
5
创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：
发现 靶点
确认 靶点
高通量 优化先导 确定候选 临床前
筛选
化合物 化合物
研究
临床 研究
上市后 研究
化合物库的 先导化合物 候选化合物的 处方和制剂 确定上市 改良制剂/仿
成药性评价 成药性优化 处方前研究
工艺 剂型和处方 制产品研究
开始制剂设计
进入制剂开发后，关键： 根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。 确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design
•候选药物测试300 患者 (III期)
•制剂开 发
•发现
•项目组 与计划
•化合物 合成
•筛选
•候选 化合
物
•早 期案
例性 研究
•动物 安全 性研
究
药物研发的漫不仅取决于药物本身的活性，而且还与其
进入体内的形式和作用过程密切相关。 剂量≠生物效应 剂量＋剂型=生物效应 制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。
31
可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价 将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定
的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。 通常在25℃80%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，
称为微吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。
32
4.粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面
P = 在水相中药物的质量浓度
25
一般采用lgP作为参数， lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3 在胃肠道较易吸收。
采用摇瓶法测定—将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其 中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到 分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。
创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：
发现 靶点
确认 靶点
高通量 优化先导 确定候选 临床前
筛选
化合物 化合物
研究
临床 研究
上市后 研究
化合物库的 先导化合物 候选化合物的 处方和制剂 确定上市 改良制剂/仿
成药性评价 成药性优化 处方前研究
工艺 剂型和处方 制产品研究
开始制剂设计
进入制剂开发后，关键： 根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。 确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design
•候选药物测试300 患者 (III期)
•制剂开 发
•发现
•项目组 与计划
•化合物 合成
•筛选
•候选 化合
物
•早 期案
例性 研究
•动物 安全 性研
究
药物研发的漫不仅取决于药物本身的活性，而且还与其
进入体内的形式和作用过程密切相关。 剂量≠生物效应 剂量＋剂型=生物效应 制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。
31
可以通过测定药物的平衡吸湿曲线评价 将药物置于已知相对湿度的环境中进行吸湿性实验，在一定
的时间间隔后，将药物取出，测定吸水量(增重)。 通常在25℃80%的相对湿度下放置24小时，吸水量0.2%-2%，
称为微吸湿；小于15%为一般吸湿；大于15%是极易吸湿。
32
4.粉体学性质 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面
P = 在水相中药物的质量浓度
25
一般采用lgP作为参数， lgP值越高，说明脂溶性越强。2-3 在胃肠道较易吸收。
采用摇瓶法测定—将药物加入水和正辛醇的两相溶液中(其 中正辛醇需要用水溶液饱和24小时以上)，充分摇匀，达到 分配平衡后，分别测定有机相和水相药物的浓度。
人卫版药剂学第七版 第十五章 中药制剂
溶剂
药 材
高浓度 浸出液
浸出液 图 动态浸出过程
水蒸气蒸馏法
适用于中药材中挥发性成 分的提取。
vapor distillation 将药材与水共蒸馏，挥发性成 分随水蒸气馏出，经冷凝后分离挥发油的方法。 ♪ 水中蒸馏法 ♪ 水上蒸馏法 ♪ 水气蒸馏法
超临界流体提取法 SFE 利用超临界流体（supercritical fluid, SCF） 提取分离药材中有效成分或有效部位的新技术。 超临界萃取可防止热敏性物质的破坏；
蒸馏（distillation） 反渗透浓缩 ——在高于溶液渗透压的压力下，借助反 渗透膜只允许水分子透过的截留作用，将水分 从溶液中分离出去，达到浓缩溶液的目的。
增强提取物的稳定性，利于贮存；
2. 中药浸膏的干燥
利于控制原料及制剂规格；
利于制剂的制备。 —— 是利用热能使湿物料中湿分 ( 水分或其它 溶剂 ) 汽化除去，从而获得干燥物品的工艺操 作。
5. 中药的提取方法
煎煮法
适用于有效成分能溶于水， 且对湿热稳定的药材。
decoction 药材加水煮沸，去渣取汁。
>30~60min
浸泡适宜时间，加热至沸
工艺流程如下： 药材
粉碎成粉
加水浸没
浸出一定时间，分离
离心或沉降过滤
煎出液
药渣
浓缩 依前法煎出2～3次
合并煎出液
制剂
成品
质地坚硬的药材可 增加煎煮次数。
课堂练习：
3. 以下那一项不是影响药材浸出的因素（ D ） A. 温度 B. 浸出时间 C. 药材的粉碎度 D. 浸出容器的大小 E. 浸出溶剂的种类 4. A. B. C. D. E. 有关影响浸出因素的叙述正确的是（ E ） 药材粉碎度越大越利于浸提 温度越高浸提效果越好 时间越长浸提效果越好 溶媒pH值越高越利于浸提 浓度梯度越大浸提效果越好
人卫版药剂学第七版缓控释制剂
2.设计总体要求
➢ 生物利用度应是普通制剂的80%～120%
➢ 峰/谷浓度比 Cmax/Cmin ≤普通制剂
➢ 胃、小肠吸收
12h缓释
结肠吸收
24h缓释
3.剂量计算
➢ 无速释部分 全部剂量缓释 ➢ 有速释部分 迅速达到治疗血浓
三 缓、控释制剂的辅料
骨架型缓释材料
溶蚀性骨架材料 亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
3 油水分配系数 ➢ 药物分配系数过高→脂溶性过大,与细胞膜亲和、滞留; 水溶性过小→胃肠液中浓度低, ➢药物分配系数过低→脂溶性过小,水溶性过大→较难透过细 胞膜→吸收差,生物利用度低
4 胃肠道稳定性 注意胃肠道破坏,酸、碱、酶、细菌
2. 生物因素 药动学性质
1 生物半衰期 评估消除速度 t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜 一般口服12h、24h
树脂＋－药物－ ＋ X－ → 树脂＋－X－ ＋ 药物－ 树脂－－药物＋ ＋ Y＋ → 树脂－－Y＋ ＋ 药物＋
➢ X-和Y+为消化道中的离子,交换后游离药物从树脂中扩散 ➢ 药物释放速度→扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 ➢ 制剂形式：片剂、胶囊 ➢ 只有解离型的药物才适用制成药树脂 ➢离子交换树脂的交换容积小,剂量大的药物不适合制备。 ➢制备工艺：静态交换、动态交换法
药物传递系统 drug delivery system, DDS 是通过制剂技术影响药物 体内过程,满足临床用药要求的给药形式。
DDS的类型
➢ 速度控制型 缓、控、迟释 ➢ 方向控制型 靶向、定位 ➢ 应答式 外调式、自调式
缓控迟释制剂的发展
➢ 国外始于20世纪60年代 50年代末就有文献发表 开始研制口服缓、 控释制剂,70年代被医药界认可 上市 。
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在体内作用的重要因素
影响制剂设计（制剂研发的重点、选择适宜的剂型、辅料
、制剂技术或工艺）
解离常数pKa 溶解度
分配系数
固有溶出速率
20
1.解离常数pKa
药物的pKa影响弱酸弱碱药物的溶解度以至吸收 pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选
ห้องสมุดไป่ตู้
用合适的盐，以提高制剂稳定性。
药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可
第八章
药物制剂的设计
如何设计 ？
2
主要内容
1. 创新药物研发中的制剂设计 2. 药物制剂设计的基础 3. 处方前研究 ★ 4. 药物制剂的优化
4
3
第一节
创新药物研发中的制剂设计
•临床数 据分析
•注册
•候选药物测试300 患者 (III期)
•充分研究
•100患者研 究(II期)
•大量候选 药物的合 20-30健康志 成
虑最终产品的质量，在处方设计，工艺路线设计，工业化 等各个方面，深入研究，透彻理解基础上，精心设计。
7
第二节
一、制剂设计的目的
制剂设计的基础
确定适宜的给药途径和剂型
(根据疾病的性质、临床用药的需要及药物的理化性质)
选择合适的辅料、制备工艺
优化处方和工艺条件
确定包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂产品。
制剂设计与优化是创新药物研究中不可或缺的重要内容。
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创新药物发现与开发过程中的药剂学相关研究：
发现 靶点
确认 靶点
高通量 筛选
优化先导 确定候选 化合物 化合物
临床前 研究
临床 研究
上市后 研究
化合物库的 先导化合物 候选化合物的 处方和制剂 确定上市 改良制剂/仿 成药性评价 成药性优化 处方前研究 工艺 剂型和处方 制产品研究
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制剂设计的基本原则
① ②
③
④
⑤
☆制剂的设计能够提高药物 安全性(safety)； 治疗的安全性，降低毒副作 药品本身 有效性(effectiveness)； 用和刺激性。 给药途径 ☆抗癌药物紫杉醇 -- Cremop 质量源于设计理念 可控性(controllability)； 药物剂型 hor 作增溶剂、丙二醇作溶剂 剂型和处方设计伊始， 稳定性是安全性、有效性 应增强药物治疗的 稳定性(stability)； ☆缓释制剂 就考虑确保质量的要 有效性 的前提和保障 求 顺应性(compliance)； ☆病人和医护人员对所用药 物理、化学、生物有效性 物的接受程度 (Acceptance) 影响因素实验、加速试验、 ☆注射疼痛 长期试验
全 新 药 物
已知药物
资料调研——分析方法选择—— 针对剂型及制剂的特别项目研究
确定及修改处方设计及工艺设计方案
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化合物理化性质测定 原料药的固态性质 稳定性和配伍研究 处方前生物药剂学研究
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一、化合物的物理化学性质测定
为什么系统表征？ 化合物的理化性质（溶解度、油水分配系数等）是影响其
开始制剂设计
进入制剂开发后，关键： 根据临床用药的需求设计适宜的给药 途径和剂型。 确定给药途径和剂型后，主要内容： 进一步设计和筛选合理的处方和工艺。 QbD：Quality by Design
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制剂设计新理念-质量源于设计 QbD：Quality by Design 强调通过设计来提高产品的质量。即药品从研发开始就考
已知化合物进行新制剂或改良制剂，可通过文献或数据库
获得有关参数。
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一个药物从合成到最后上市，大致经历：
① 药理活性的筛选 ② 初步药理学及分析方法研究 ③ 处方前工作（preformulation） ④ 处方与制备工艺研究 ⑤ 临床前研究 ⑥ 临床研究
⑦ 申报工作
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处方前设计的基本程序 化学结构 光谱及色谱特征 晶型 光学异构体 溶解性 解离性质 稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用
以用Handerson-Hasselbach方程表示
弱酸性药物
pH=pKa + lg[A-]/[HA]
弱碱性药物
pH=pKa + lg[B]/[BH+]
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2.溶解度
药物必须处于溶解状态才能被吸收。溶解度影响药物的溶
处方前研究（preformulation）：在制剂研究阶段，首先
对候选化合物的化学、物理、生物学性质等进行的一系列 研究，统称为处方前研究。
目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特性的剂型提供
依据。
可穿插在新药研究的不同阶段开展，现倾向于在先导化合
物优化或确定候选化学物的同时，开展一部分处方前研究 。
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二、制剂的给药途径的确定
不同的药物制剂，通过不同的给药途径作用于体内后，药
物的吸收和作用机制以及药效等有可能大不相同。
根据临床用药目的确定给药途径
眼、耳、鼻、皮肤：可考虑外用
不易触及的脏器及作用于全身的药物系统（全身）给药 ：口服、皮肤、注射及粘膜透过等。
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1. 口服给药-特点
胃肠道吸收进入体循环，达到全身治疗 具有自然、方便、安全、患者的顺应性好等优点 起效慢、药物吸收易受实物以及患者生理条件的影响而产
生较大波动。
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1. 口服给药-剂型设计要求
在胃肠道内吸收良好；固体制剂 避免胃肠道的刺激作用； 克服首过效应；
具有良好的外部特征：如气味、味觉、大小
适于特殊用药人群，如老人、儿童
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2. 注射给药-特点
药效迅速、生物利用度高、iv 适用于不宜口服的药物 适用于不宜口服的病人
产生局部定位作用
靶向、长效
使用不方便、注射疼痛
易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高
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无针注射剂
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2. 其他给药途径
经皮给药：药物透过表皮层进入皮下毛细血管，通过体循
环作用于全身。
肺部吸入给药：基于肺部巨大表面积及丰富的毛细血管。
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第三节
处方前研究
愿者研究I期
•候选 化合 物
•探索研究
•发现
•项目组 与计划 •化合物 合成
•制剂开 发
•筛选
•早 期案 例性 研究
•动物 安全 性研 究
药物研发的漫长之路
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剂型与效应关系： 药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性，而且还与其
进入体内的形式和作用过程密切相关。
剂量≠生物效应
剂量＋剂型=生物效应