生物制药发展现状及未来方向

生物制药发展现状及未来方向

生物制药就是把生物工程技术应用到药物制造领域的过程，其中最主要的是应用基因工程方法（利用克隆技术和组织培养技术），对DNA进行切割、插入、连接和重组，从而获得生物医药制品。生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分高纯化技术制备并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化制剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。目前，生物制药产品主要包括3大类：基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂。其在诊断、预防、控制乃至消灭传染病，保护人类健康延长寿命中发挥着越来越重要的作用。

1 生物制药发展状况

生物医药在全球范围内蓬勃兴起，国内外制药企业纷纷进军生物制药行业。目前，美国有1300多家生物技术公司，占全世界总数的三分之二，生物技术市场资本总额超过400亿美元。年研究经费50亿美元以上，正式投入市场的生物工程药物功多个，已成功地创造出35个重要治疗药物。欧洲在发展生物药品方面进展较快。英、法、德、俄罗斯等国在开发、研制和生产生物药物方面成绩裴然，在某些生物技术领域甚至超过美国。日本在生命科学领域亦有一定建树，目前已有65％的生物技术公司从事生物医学研究，日本麒麟公司在此方面处在世界前列。新加坡最近宣布划出一块科技园区并投入大量资金。默克、盘山都、葛兰素－威康等一批实力雄厚的超大型跨国公司也开始加盟生物药品的开发。199 9年化学制药公司通过并购形式将资本输入生物技术领域后，使生物技术领域的

购并金额达亿美元，比1998年增长了一倍。我国生物技术药物的研究和开发起步较晚，直到20世纪70年代初才开始将DNA重组技术应用到医学上，但在国家产业政策（特别是国家“863”高技术计划）的大力支持下，这一领域发展迅速，逐步缩小了与先进国家的差距。目前，国产生物药品主要有乙肝疫苗、干扰素、IL2、GCSF、重组链激酶、重组表皮生长因子、重组人胰岛素等16种。TPA（组织溶纤原激活剂）、IL3等十几种多肽药物正在进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验。单克隆抗体研制已进入临床，B型血友病治疗已取得初步疗效。重组凝乳酶等4 0多种基因药物正在进行研发。国产α干扰素市场占有率已经超过进口产品，我国首创的γ干扰素已具备向国外技术转让的能力，新一代干扰素正在研制之中。据有关部门预测，未来我国生物技术药物，年增长率不低于25％，年总产值将超过20亿元人民币，发展前景十分广阔。

目前，生物技术药物研究的领域主要有反义药物、凝血因子、集落刺激因子、促红细胞生成素、基因治疗药物生长因子、人生长激素、干扰素、白细胞介素、单克隆抗体、重组可溶性受体、组织凝血酶原激活剂、疫苗等。

2 生物医药的发展方向

在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸以及基因治疗、制备抗原的新手段、新技术、转基因动物模型的应用等也都有了实质性进展。国外生物医药的最新发展动向，突出表现在以下方面。

2.1克隆技术

“克隆”的含义是无性繁殖，即由同一个祖先细胞分裂繁殖而形成的纯细胞系，这个细胞系中每个细胞的基因彼此是相同的。动物克隆，就是指通过无性繁殖由一个细胞产生一个和亲代遗传性状一致，形态非常相像的动物。1997年克隆羊多莉的出现使克隆技术出规划时代的革命。随着动物克隆研究的发展，克隆技术在医学领域将具有重要的应用价值。首先，人类可以利用转基因克隆动物制造各种药物，使“克隆”动物成为药物制造厂。转基因动物是基因人工操作的产物，是将外源基因直接引人或组人到受体细胞中获得表达，其细胞分化后发育成为动物个体，它可以按照人类的需要生产，被称为“活体生物反应器”。将这种昂贵的转基因动物繁衍下去的最好办法就是无性繁殖，通过克隆将携带特定基因的转基因动物“复制”下来。另外，克隆技术与基因疗法的结合，使得全面、彻底、高效地治疗遗传疾病成为可能。在治疗遗传缺陷方面，可将修改后的基因导人早期胚胎细胞，使其具备正确的基因，然后将此正常细胞移入去枚卵母细胞中，再将胚胎植人母体，即可发育成正常的胎儿。该方法比传统的基因治疗方法具有更多优势。目前，采用该技术开发的干细胞为基础的再生药物研究进展突飞猛进。1999年4月，美国研究人员将成年的人骨髓的间充质子细胞在体外成功培养分化为软骨、脂肪和骨骼细胞。可用于治疗软骨损伤、骨折愈合不良。

2.2血管发生

动员骨髓源性的血管内皮前体细胞（angioblastendothelial Precursor e l，EPC）归巢到缺血组织内，分化成内皮细胞，形成新血管称血管发生。恶性瘤

的无限制侵袭性生长及其转移依赖于血管生成。肿瘤生长依赖于血管发生，丰富的血管可持续不断地向肿瘤提供营养及氧气，排除代谢产物。当肿瘤体积超过2

mm3～3mm3时即需要产生新生毛细血管以维持肿瘤的生长，肿瘤细胞亦可经血管进入血液循环发生血行转移，否则肿瘤将发生退行性坏死，而另一方面，冠心病和外周动脉缺血性疾病的危险因素，导致血管内皮功能异常，使缺血组织内侧支循环的形成受到损害。因此，新血管形成是机体组织对缺血的内在反应，新血管形成维持组织灌注，满足组织器官的生理需要。组织缺血刺激了缺血组织内侧支循环的形成，应用内皮细胞有丝分裂原（细胞生长因子）促进缺血组织中侧支循环形成称治疗性血管生成，研究表明EPC的增加与VEGF血浆水平升高呈高度正相关。Asaharea等用rhVEGFF10μg经鼠腹腔注射，每天一次，连用7天，与对照组相比，外周血液中EPC在治疗第1天增加了254％，在治疗第4天达峰值，EPC增加了375％，到治疗第14天仍增加了214％。Kalka等报道20例严重肢体缺血的患者，缺血肢体肌肉内注射phVEGF165基因治疗后，在治疗后第7天循环中EPC增加了80％，第14天增加了154％，第21天增加了82％，第28天增加了153％。目前VEGF基因和bFGF的治疗性血管生成已经用于临床。作为新血管形成的另一主要机制血管发生（vas culogenesi s）的研究亦取得了进展。血抑制素（angiostatin）是纤维蛋白原的水解产物，在体内有潜在的抗肿瘤和抗血管形成的作用。EPC对血管抑制素极度敏感，血管抑制素抑制

EPC的增殖和游走移行，发挥抗血管形成的作用。目前，用于治疗癌症的血管发生抑制因子以及用于刺激血管生长的生长激素，均已进入临床的试验阶段。

2.3基因治疗

基因治疗指以正常和野生型的基因插入靶细胞的染色质基因组中，以替代、置换致病或变异基因，从而恢复细胞正常表型的一种治疗方法。主要包括靶细胞