第3章药物的杂质检查

适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
解褪色；消除氯化物干扰。
（4）比色方法：
同置于白色背景，从侧面或自上向下观察。
例1. 中国药典（2010年版）规定铁盐 的检查方法为（A） A. 硫氰酸盐法
B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法
D 邻二氮菲法
E. 水杨酸显色法
例2. 硫氰酸铵法检查铁盐时，加入 过硫酸铵的目的是 （AB） A. 使药物中铁盐都转变为Fe3+ B. 防止光线使硫氰酸铁还原或分 解褪色 C. 使产生的红色产物颜色更深 D．防止干扰 E．便于观察、比较
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
NaCl对照液
葡萄糖
稀硝酸10ml 硝酸银1ml
稀硝酸10ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
杂质限量的计算 （重点）
标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量 供试品量
或
V c L 100% S V c 6 Lppm 10 S
胺、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
如：对乙酰氨基酚、磺胺、维生素A
3、杂质的分类 （来源）
1. 一般杂质：如氯化物、硫酸盐、
铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、
易炭化物、炽灼残渣等。（一般杂质检 查方法收载在中国药典 附录VIII 中。）
2. 特殊杂质：指个别药物在生产或贮
藏过程中引入的杂质。 如：阿司匹林中的游离水杨酸、异烟
例3. 中国药典收载的铁盐检查，主要 是检查 （D）
A. Fe
C. Fe3+
B. Fe2+
D. Fe2+和Fe3+
E. 以上都不对
（二）巯基醋酸法 BP (了解）
原理：对照法
Fe 3 药物： 2 Fe NH3 H 2 O
Fe
巯基醋酸
20%枸橼酸 2 ml
第三章 药物的杂质检查
右江民族医学院 药物化学与药物分析教研室
Q:《中国药典》中规定检查项下包括哪几 方面的要求？ 有效性 如Al(OH)3的制酸力 均一性 如片剂的“含量均匀度”试验 安全性 如注射剂中热源、无菌检查 纯度要求 对杂质限量的检查
第一节 药物的杂质及其来源 一、药物的纯度
重新检查。
丙≥甲
若丙管中显出的颜色浅于甲管，则取样按第二法
（二）第二法 炽灼残渣法 （自学）
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、
注意：对照管也应 稀酸、碱及乙醇的有机药物。 同法处理！ 原理 ： 对照法
三酸处理， 500～600℃炽灼后的残 渣，经处理后，依一法检查。
（三）第三法 硫化钠法 (重点）
（一）原理
2 药物：SO 4
BaCl2 BaSO4白色浑浊
HCl
HCl
对照：K 2SO（c、V） BaCl2 BaSO4白色浑浊 4
（二）测定条件
1. 标准K2SO4溶液 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行
3. 试剂：氯化钡
4. 比浊方法：同置于黑色背景上， 自上向下观察。 （三）干扰及排除
巯基醋酸
2
红色
对照：Fe
NH3 H 2 O 3
Fe
巯基醋酸
20%枸橼酸 2 ml
巯基醋酸
2
红色
本法灵敏度较高，但试剂较贵
四、重金属检查法 铅为代表
中国药典（2010年版）共收载三法：
第一法 硫代乙酰胺法 （掌握）
例1. 检查氯化物杂质时，一般取用标 准氯化钠溶液（10µgCl － /ml）5～8ml 的原因是 （D） A. 使检查反应完全 B. 药物中含氯化物的量均在此范围
C. 加速反应
D. 所产生的浊度梯度明显
E. 避免干扰
例2. 采用硝酸银试液检查氯化物时， 加入硝酸使溶液酸化的目的是 （ABCDE） A．加速生成氯化银浑浊反应 B．消除某些弱酸盐的干扰 C．消除碳酸盐干扰 D．消除磷酸盐干扰 E．避免氧化银沉淀生成
特点：不需对照品 如：纯化水中氯化物的检查
50ml纯化水加入硝酸5滴，硝酸银试液 1ml,要求不得发生浑浊。（含氯离子0.2mg)
3. 比较法：
测定杂质的吸收度、旋光度、 pH值
等，不超过规定限量。 特点：准确测定杂质的量，不需对
照品
第三节
注意事项：
一般杂质检查
• 平行操作原则 （供试品与对照品同步操作）
V c 已知V、C、 L,求S L 100% S 例2 ．检查某药物中的砷盐，取标准 砷溶液2.0ml（每1ml相当于1g的As） 制备标准砷斑，砷盐限量为0.00004％， 应取供试品多少克？
S = 5.0g
例3 磷酸可待因中检查吗啡：取本品0.1g， 加盐酸溶液（9→1000）溶解成5ml，加亚 硝酸钠试液2ml,放置5分钟后加氨水3ml,所 显颜色与吗啡标准溶液[无水吗啡2.0mg,加 盐酸（9→1000）溶解成100ml]5.0ml,对照 法比色，问其限量为多少？
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
六、砷盐检查法
（一）古蔡法 （重点）
1. 原理 （对照法）
3 Zn HCl H 2 AsO3
AsH3
遇HgBr2试纸生成黄色～棕色的砷斑，
与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的
砷斑比较
2. 检查方法：
E为中央具有圆孔的有机玻璃旋塞盖
盖上旋塞E并旋紧
D为具孔的有机玻璃旋塞
古 蔡 法 装 置


对照：Fe c、V 6SCN FeSCN6 红色
3 HCl 3
2. 检查方法 3. 测定条件
（1）反应需在盐酸酸性条件下进行 （2）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰
酸铵，使反应向正反应方向进行
（2) 加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+ ； 同时可防止硫氰酸铁受光照还原或分
定性和疗效，但影响药物的科学管理的物
质 (信号杂质 硫酸盐、氯化物）
二 、杂质的来源（2 方面）
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其 他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质
制备过程中产生
(C6H10O5)x + H2O 淀粉 H+ (C6H10O5)y 糊精 H2O, H+ C12H22O11 麦芽糖
酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精) SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
2C6H12O6 葡萄糖
2. 贮藏过程中产生
水解、氧化、分解、异构化、晶 形转变、聚合、潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 如：阿托品、阿司匹林 易发生氧化反应的结构：
若供试品有色，也可用内消色法处理。
例：药物中硫酸盐检查时，所用的标
准对照液是 （D）
A. 标准氯化钡
B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液
D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法（ ChP、USP）（掌握） 1. 原理（对照法） 过硫酸铵
Fe 2 o Fe 3 HCl FeSCN 3 红色 药物： 3 6SCN 6 Fe
第二法 炽灼残渣法 第三法 硫化钠法 （熟悉）
（一）第一法 硫代乙酰胺法 (重点） 1. 原理 对照法
CH3CSNH2 H 2O CH3CONH2 H 2S
pH3.5
药物：Pb H2S PbS黄色～棕黑色
pH3.5
2
对照：PbNO3 c、V H 2S pH3.5 PbS黄色～棕黑色
适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀 酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴 比妥类。 1. 原理 对照法
2
Na2S临用新配！
NaOH
药物：Pb Na 2S PbS黄色～棕黑色
对照：PbNO3 c、V Na 2S PbS黄色～棕黑色
NaOH
例1 ．重金属检查中，加入硫代乙酰
胺时溶液控制最佳的pH值是 （B）
A. 1.5 B. 3.5 C．7.5
D. 9.5
E. 11.5
例1. 中国药典（2010年版）重金属检
查法中，所使用的显色剂是 （BC）
A. 硫化氢试液 B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
例2. 葡萄糖中进行重金属检查时，适
顶端平面上放一片溴化汞试纸
C为导气管
装入醋酸铅棉花
B为中空的标准磨口塞
A为100ml标准磨口锥形瓶
样品溶液、盐酸、SnCl2、KI
（二）Ag-DDC法 （二乙基二硫代氨基甲 酸银）（自学） 原理 ：对照法
（5）若供试品中有微量Fe3+存在，会
氧化硫化氢生成单质硫，干扰比色。 （处理方法： 加入抗坏血酸或盐酸羟胺
还原Fe3+为Fe2+，可消除干扰）
3.判断方法
总体积： 25+2=27ml
甲
乙
丙
供试品溶液 标准铅溶液 + 供试品溶液 当丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显出 标准铅溶液
的颜色与甲管比较, 不得更深 。
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
源自文库
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
反映药物质量的优劣，杂质是影响药物纯度 的主要因素。 药物的纯度须考虑杂质的稳定性、生理作用 及毒副作用。
药品只有两个等级：合格或不合格
（与化学试剂不同）。
杂质
1. 有毒副作用的物质（如砷盐）
2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定
性和疗效的物质（如铁盐、硒化物） 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳
注意：计量单位要换算统一！
例 1 ：
对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准 NaCl溶液(10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。 C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g
10 5.0 10 6 L 100% 0.01% 0.5
例3. 当采用比浊法检查氯化物杂质时，
若药物本身有颜色而干扰检查的话，
应该选用的处理方法为
A．内消色法 B．外消色法 C．比色法
（AB）
又叫倍量法。即 供试液 加入AgNO3，过滤沉淀， 加标准NaCl液，作为对 照品，均有颜色
D．差示比浊法 (加入试剂褪色，均无色）
E．差示可见分光法
例4. 若要进行高锰酸钾中氯化物的检 查，最佳方法是 （D）
V c L 100% S
例4 对乙酰氨基酚中硫酸盐的检查：取本品 2.0g，加水100ml溶解，过滤，取滤液25ml, 依法检查，与标准硫酸钾溶液1.0ml [每 1ml相当于100μgSO4],对照法比色，问其 限量为多少？
V c L 100% S
2. 灵敏度法 指在供试品溶液中加入试剂，在一 定反应条件下，不得有正反应出现。
A. 加入一定量氯仿提取后测定
B. 氧瓶燃烧
C. 倍量法
D. 加入一定量乙醇
E. 以上都不对
例5. 下列哪些条件为药物中氯化物检
查的必要条件 （ABC）
A. 所用比色管需配套 B. 稀硝酸酸性下(10ml/50ml)
C. 避光放置5分钟 D. 用硝酸银标准溶液做对照
E. 在白色背景下观察
二、硫酸盐检查法（对照法） （掌握）