药物合成反应酰化反应
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酰化反应-药物合成反应
9
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
•醇的结构对酰化反应的影响 •立体影响因素使酯化反应速度：伯醇＞仲醇＞叔醇
醇 CH3OH C2H5OH n-C3H7OH CH2=CHCH2OH PhCH2OH i-PrOH t-BuOH v 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
RCOOR'' +R'OH R'COOR'' +RCOOH RCOOR''' +R''COOR'
上述三种酯交换方式都是利用反应的可逆性来实现的，其中第 一种酯交换方式应用最广，其反应过程常用质子酸或醇钠进行 催化。
23
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
酸催化机理：增强羧酸酯（酰化剂）的活性
第三章
酰化反应
Chapter 3 Acylation Reaction
1
概 论
酰化反应： 有机分子中碳、氧、氮等原子引入酰基的 反应。
碳原子(R´－)
酰化
(RCO－)
制醛、酮〔 RCO－R´〕 （制芳香醛、芳香酮） 制酯〔 RCO－OR´〕
氧原子(R´O－)
酰化(RCO－)
氮原子〔R'
R"N－〕
酰化(RCO－)
羧酸酯（RCOOR’）的结构对活性的影响： 1）酯羰基的a-位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基 的碳原子上的电子云密度降低，亲核能力增强，所以活性顺序 为：a-位有吸电子基的酯> a-位无吸电子基的酯。同样酯羰基 的a-位有不饱和烃基和芳基时，除受到这些基团的吸电子诱导 效应外，还受到共轭效应的影响，所以一般地，不饱和脂肪酸 酯、芳酸酯的活性稍强于相应的饱和脂肪酸酯。 2）酰化能力与羧酸酯的OR’的共轭酸R’OH的酸性大小有关， R’OH酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般而言， RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt. 3）由于在反应过程中常常采用蒸出所生成的低沸点的醇（如 甲醇、乙醇等）来打破平衡，所以一般选用甲酯和乙酯。
药物合成反应第三章酰化反应
BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
药物合成反应— 酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
应用
DCC为催化剂的酰化反应 DCC：增强羧酸的酰化能力
2. 羧酸酯为酰化剂（酯的氨解反应）
应用 1）羧酸甲酯、乙酯的应用
2）活性酯的应用
3）在实际药物合成中的应用
3. 酸酐为酰化剂 机理
4. 酰氯为酰化剂 机理
应用 缚酸剂：（1）有机碱
三乙胺、吡啶等有机碱可中和反应中产生的HCl； 以吡啶、N，N-二甲氨基吡啶类为缚酸剂时，在中和产生的酸的同 时，还可以与酰氯生成络合物，起催化作用。
酰化反应
Acylation Reaction
第一节 概述
案例——神秘的阿司匹林（Aspirin）
➢ 镇痛 ➢ 解热 ➢ 消炎 ➢ 抗风湿 ➢ 对血小板聚集有抑制作用
O
COOH
CH3C
H+
+
O
OH
CH3C
O
被酰化物
酰化试剂
COOH
+
O CCH3 O
O CH3C OH
酰化反应：在有机物分子结构中的C、N、O或S等原子
（有机酸）对甲苯磺酸、萘磺酸
作用形式：与羧酸的羰基形成烊盐，增强羰基碳原子的正电性
Lewis酸 BF3、AlCl3、FeCl3、TiCl4 作用形式：与羧酸的羰基O形成络合物，增强羰基碳原子的正电性
副反应少\收率高\条件温和
DCC (P54)——良好的酯化缩合剂
作用形式：增强羧酸的活性 特点：条件温和、收率高、立体选择性强、价格贵
上导入酰基的反应。
1. 酰基是某些药物重要的药效基团； 2. 也是药物合成中官能团转换的重要合成手段； 3. 在涉及-OH、氨基等基团的保护时，将其酰化也是一种常见 的保护方法。
药物合成反应：酰化反应
19
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和
Vesley法
CH3COOH + CH3OH 10min
CH3COOCH3 (94%)
20
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）
21
DCC类似物：
CH3-N=C=N-C(CH3)3
41
抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成
42
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 （2）反应机理
43
（3）影响因素
A 酸酐结构的影响
羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强
S
R CH S
n-C4H9Li
S RC Li S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
• 醇的O-酰化反应 • 酚的O-酰化反应 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式
（2）反应机理
提高收率:
￭ 增加反应物浓度
38
羧酸异丙烯酯:
n-C18H37
A
C4H9-n C COOH + H3C C C7H15-n
Zn2+
CH
175℃
n-C18H37 OH/H+ △ ,6min
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n
C7H15-n
92%
n-C18H37
O + H3C C
C4H9-n C COO C7H15-n
药物合成反应 第四章 酰化反应
O CHCl2 H2O
CHO
Vilsmeier甲酰化反应 芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代 甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化 反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
POCl3 R1 R1 + ArCHO ArH + N C H NH R2 R2 O
机理
B: PhCOCl
CH3COCHCOOC2H5 COPh
PhCOOH + CH2
X -CN -H -CN
X DEPC/Et3N/DMF X PhCOCH Y r.t. Y
Y -COOC2H5 -NO2 -CN 收率 93.4% 85.5% 92.8% 96.8%
-COOC2H5 -COOC2H5
(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-酰化 Claisen酯缩合反应 含有-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作 用，失去一分子醇得到酮酯的反应称为Claisen酯缩合反应。
N CH3.I
C O + ( CH2 )n O
n=5 (89%) n=11 (69%)
N O CH3
(3) 羧酸三硝基苯酯
O R''OH+ R-C-OH + Cl
O2N NO2
O R-C-OR''
O2N
O R C O
O2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
O2N
酸酐为酰化剂
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
混合酸酐的应用 ②羧酸-磺酸混合酸酐
药物合成反应第三章讲解
• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化：SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反 应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂：
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
药物合成反应第三章酰化反应
O18
CH3C-OC(CH3)3 + H2O
*3 酰基正离子机理
O
O
+
C-OH
C-OH2
CH3
CH3 H2SO4(浓) CH3
CH3
O
+C CH3
CH3
+O
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
属于SN1机理
CH3OH
CH3
OH
C-O+ CCHH33 -H+
CH3
O
C-OCH3 CH3
CH3
CH3 78%
•iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
• Yamaguchi酯化
Cl
Cl O
O
Cl
COCl + RCOOH
Cl
CO C R
Cl
Cl
• iv 羧酸-磷酸混合酸酐
• BOP-Cl
DPPA
•其它混合酸酐
• 其它:
O Cl C Cl
O Cl C OEt
O EtO C OEt
碳酸酯
RCOOH
O
O
R C O C Cl
CH2=C=O + ROH
OHR - H
H2C C O
OR H2C C OH
O H3C C OR
二 酚的氧酰化
p-π共 轭 ， 羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低 ， OH 使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化 •
-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
OH
+ PhCOCl
Py
O
CH3
OCOPh COCH3
第三章 酰化反应
药物合成反应 第四章 酰化反应
Et O RCOOH R NH2 Et O
O P
Et3N/DMF
O N BDP
N N Nr.t.20minRCOHR二、氮原子上的酰化反应
2．影响因素
（1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸 作为催化剂。
RCOOH H RC OH OH OH H RC OH OH R NH2 R C N R
羧酸是一个弱酰化剂，对于弱碱性氨基化合物若直接用 羧酸酰化较为困难，反应中可加入缩合剂以提高反应活性。 活性磷酸酯类是近年发展较快的一类N-酰化偶合剂，这 些试剂在反应中可迅速转化成相应的酯类活性中间体与胺反 应生成酰胺。
二、氮原子上的酰化反应
此类试剂由于具有活化能力强，反应条件温和，光学活 性化合物不发生消旋化等特点，广泛应用于肽类或β-内酰胺 类化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）
间接酰化法
（1）间接亲电酰化
N(CH3)2 [ R2N CH Cl ] . OPOCl2 - HOPOCl2 N(CH3)2 CH Cl H2O N(CH3)2 CHO R2NH HCl NR2
间接酰化法
（2）间接亲核酰化
HS HS R 、C R S S S S O H2O/HgCl2 R C C4H9Li S S
- H2O
O R C NHR H
OH H
二、氮原子上的酰化反应
（2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子 上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺 类化合物酰化反应的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺。 在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性 增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。
C C C O
H N N H C O
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
药物合成反应酰化反应
( C H 2 ) n
INX + H O ( C H 2 ) n C O O H△ ,7 .5 - 8 h
CO IN O
C H 3
C H 3
n ( H 2 C ) C O +
No O
C H 3
c.羧酸三硝基苯酯
Cl-TNB
O O2N RCO
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+R-C-OH+Cl
NO2
O2N
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
O H RC
O
O
O
RCO H + RC
(2)Lewis酸催化
O R C
O
RC O
A lC l3
OO
RC+ R C O A lC l3
(3)吡啶碱催化
3、影响因素
(1)酸酐结构的影响 羰基α 位有吸电子基，亲电性增强
(2)催化剂的影响 酸催化 碱催化 三氟甲磺酸盐催化
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R ''O H+RCO HR '
R '' O H
O CH OR '
HR
O
O
R '' H OCR ' -H + R '' OCR '
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
药物合成反应-酰化反应all.
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
O-H键的极性增强，酸性也增强；
▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强
▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减 弱 ▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸
◆ 空间效应
空间效应影响大于电子效应 p90
有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应； 一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与 卤代烃作用；
催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排
■ 酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。
■
◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于 不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适
用于大环内酯的分子内酯化反应；
一、醇的O-酰化
● 醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电 酰化，酰化产物为羧酸酯
醇的O-酰化
一、羧酸为酰化剂
● 反应机理：
O R C OH H R HO C OH 、 R OH HOR、 R C OH O 、 OR R H C 、 OR
盐（5），从
OH
R
、 OR .. C OH OH2
NH3
NH2 H2O
SO2NH2
SO2NH2
酰化试剂及其活泼性
●羧酸
便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰 化
RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH·2H2O
活性较羧酸高，价格也较高，多 用于活性较低的氨基或-OH。
◆先与羧酸形成活性酯，增强羧酸的反应活性；
◆条件温和，收率高，立体选择性强的优点
O-H键的极性增强，酸性也增强；
▲吸电子使羧酸负离子电荷更加分散，稳定性增强，酸性增强
▲给电子基团使羧基的羟基氧原子上的电子云密度升高，酸性减 弱 ▲不饱和脂肪羧酸，芳酸的酸性略强于相应的饱和脂肪羧酸
◆ 空间效应
空间效应影响大于电子效应 p90
有立体位阻的芳酸很难进行酰化反应； 一般多采用其盐类（碱金属盐，银盐，汞盐等）在无水条件下与 卤代烃作用；
催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排
■ 酸性树脂(Vesley)催化法:
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加快反应速度、提 高收率；而且此法后处理简单。
■
◆二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物是强脱水剂，常用于 不易发生的直接酯化及对强酸和热敏感的酯化反应，也非常适
用于大环内酯的分子内酯化反应；
一、醇的O-酰化
● 醇羟基氧原子具有亲核性，醇的O-酰化一般均为直接亲电 酰化，酰化产物为羧酸酯
醇的O-酰化
一、羧酸为酰化剂
● 反应机理：
O R C OH H R HO C OH 、 R OH HOR、 R C OH O 、 OR R H C 、 OR
盐（5），从
OH
R
、 OR .. C OH OH2
NH3
NH2 H2O
SO2NH2
SO2NH2
酰化试剂及其活泼性
●羧酸
便宜，易水解掉，常用于保护性C-酰 化
RCOOH, HCOOH, CH3COOH, HOOCCOOH·2H2O
活性较羧酸高，价格也较高，多 用于活性较低的氨基或-OH。
药物合成反应酰化
总结词
羧酸酯的酰化反应是一种常用的药物合成方法，具有操作简便、产率高的特点。
详细描述
在羧酸酯的酰化反应中，羧酸与醇在催化剂的作用下反应，生成相应的酯。该反应条件温和，适用于多种羧酸和 醇的酰化，是药物合成中常用的酰化方法之一。
酰卤的酰化反应
总结词
详细描述
酰卤的酰化反应是一种常用的药物合成方法， 具有高选择性、高活性的特点。
详细描述
酰化反应在抗肿瘤药物合成中常用于修饰药 物的活性基团，以提高药物的细胞膜通透性 和选择性。例如，在合成喜树碱类药物时， 酰化反应可以增加药物的脂溶性，提高其在
细胞内的浓度和抗肿瘤活性。
酰化反应在抗炎药物合成中的应用
要点一
总结词
要点二
详细描述
酰化反应在抗炎药物的合成中常用于调节药物的代谢和药 效。
环保问题
传统的酰化反应常常使用有害的有机溶剂和危险化学品，对环境造成污染。
解决方案
采用绿色化学原则，使用无毒或低毒性的溶剂和试剂，减少废物产生，并采用循环利用和生物降解的方法处理废 物。
其他问题与解决方案
其他问题
除了以上问题外，酰化反应还可能面临其他 挑战，如反应时间过长、需要高纯度的原料 等。
解决方案
酰化反应在心血管药物合成中的应用
总结词
酰化反应在心血管药物的合成中常用于调节药物的代谢 和药效，提高疗效和安全性。
详细描述
酰化反应在心血管药物的合成中常用于调节药物的代谢 和药效，以提高疗效和安全性。例如，在合成他汀类药 物时，酰化反应可以增加药物的稳定性和脂溶性，提高 疗效和安全性。
酰化反应在其他药物合成中的应用
药物合成反应酰化
目录
• 药物合成反应酰化概述 • 药物合成中常用的酰化反应 • 酰化反应在药物合成中的应用 • 酰化反应的挑战与解决方案 • 未来展望
羧酸酯的酰化反应是一种常用的药物合成方法，具有操作简便、产率高的特点。
详细描述
在羧酸酯的酰化反应中，羧酸与醇在催化剂的作用下反应，生成相应的酯。该反应条件温和，适用于多种羧酸和 醇的酰化，是药物合成中常用的酰化方法之一。
酰卤的酰化反应
总结词
详细描述
酰卤的酰化反应是一种常用的药物合成方法， 具有高选择性、高活性的特点。
详细描述
酰化反应在抗肿瘤药物合成中常用于修饰药 物的活性基团，以提高药物的细胞膜通透性 和选择性。例如，在合成喜树碱类药物时， 酰化反应可以增加药物的脂溶性，提高其在
细胞内的浓度和抗肿瘤活性。
酰化反应在抗炎药物合成中的应用
要点一
总结词
要点二
详细描述
酰化反应在抗炎药物的合成中常用于调节药物的代谢和药 效。
环保问题
传统的酰化反应常常使用有害的有机溶剂和危险化学品，对环境造成污染。
解决方案
采用绿色化学原则，使用无毒或低毒性的溶剂和试剂，减少废物产生，并采用循环利用和生物降解的方法处理废 物。
其他问题与解决方案
其他问题
除了以上问题外，酰化反应还可能面临其他 挑战，如反应时间过长、需要高纯度的原料 等。
解决方案
酰化反应在心血管药物合成中的应用
总结词
酰化反应在心血管药物的合成中常用于调节药物的代谢 和药效，提高疗效和安全性。
详细描述
酰化反应在心血管药物的合成中常用于调节药物的代谢 和药效，以提高疗效和安全性。例如，在合成他汀类药 物时，酰化反应可以增加药物的稳定性和脂溶性，提高 疗效和安全性。
酰化反应在其他药物合成中的应用
药物合成反应酰化
目录
• 药物合成反应酰化概述 • 药物合成中常用的酰化反应 • 酰化反应在药物合成中的应用 • 酰化反应的挑战与解决方案 • 未来展望
药物合成反应(第三版_闻韧)第三章 酰化反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
O C OH
HO CH3CH2ONa N CH3
60-80℃,45min
C-OCH2CH3 +
C OH
O C-O N CH3
O CH3Br C OH C-O N CH3 · Br CH3 (77%)
n-C4H9 CH Zn 175℃
2+
R'OH
O RCOR'
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C
CH2 CH3
n-C18H37 C
COO C
n-C7H15 n C18H37 OH/H △ ,6min
+
n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
SN1
O ' R-C-L
慢
O R-OH + R'-C
O R'-C + L O 快 R'-C-OR
SN2
O ' R-OH + R-C-L O ' + L R-O--C-R H
n-C18H37 C
n-C7H15
Organic Reactions for Drug Synthesis
3、酸酐为酰化剂
•与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强， 而且酰化反应是不可逆的。 •酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟 化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺 等有机碱)所催化。 •当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用 的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。
药物合成导图-酰化反应
酸酐结构的影响
催化剂影响
反应溶剂的影响 反应温度的影响
羰基的α位上连有吸电子基团，亲电性增强 酸催化：用于立体位阻较大的醇 碱催化 三氟甲基磺酸盐
单一酸酐为酰化剂的酰化反应：应用较少
羧酸-三氟乙酸
羧酸-磺酸混合酸酐
混合酸酐为酰化剂的酰化反应
羧酸-磷酸混合酸酐
羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
其他混合酸酐
酰氯为酰化剂
酰胺为酰化剂5
酰胺的结构中N原子的供电效应，酰化能力减弱
反应通式
脂肪族、芳香族的二取代酰胺 被酰化物：伯仲叔醇 催化剂：醇钠、氨基钠、氢化钠、DBU等碱
反应机理应用特点酰基咪唑来自酰化剂的反应 PTT为酰化剂的反应
酚的O-酰化反应
反应通式
反应机理：各类酰化剂对酚O原子的亲电反应机理
影响因素
酰化剂的影响 酚的结构的影响
反应通式 反应机理 影响因素 应用特点
酰化剂：脂肪族、芳香族的酰氯 被酰化物：伯仲叔醇 催化剂：Lewis酸、有机碱 溶剂：醚类、卤代烃
吡啶类碱催化 路易斯酸催化
酰卤结构的影响：脂肪族酰氯活性强于芳酰氯 催化剂：吡啶类碱可以中和反应产生的HCl 溶剂与温度
选择性酰化
仲醇的酰化 叔醇的酰化
1,2-二醇的酰化反应 非1,2-二醇的酰化反应
羧酸酯的结构 醇结构的影响 催化剂影响
R基团的影响
α位有吸电子基的酯>α位无吸电子基的酯 不饱和、芳酸酯活性略强与脂肪酸酯
R1基团的影响
R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强
同羧酸为酰化剂
醇中有碱性基团，宜用醇钠等碱性催化剂
硅藻土为载体的Lewis酸可选择性酰化或单酰化
适合热敏性、活性较小的羧酸；适合S较小、酸敏感、结构复杂的醇
药物合成反应 酰化反应
+
C
CH3
b.羧酸-磺酸混合酸酐
O R CO O H R CO C l + + R 'S O 2 C l R 'S O 2 C l R R' C O R C
O
SO 2
+
R 'S O 2 O H
c.羧酸-磷酸混合酸酐
d.羧酸-取代苯甲酸混合酸酐
e.其他混合酸酐
O 其它: Cl C O Cl C O EtO C OEt 碳酸酯 OEt Cl O R O
O 2N NO2
O R -C -O R ''
O 2N
O R C O
O 2N NO2
难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质 一 起 加 入
O 2N
d.其他活性酯 羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯
O R CO O H + H 3C C CH O C H 2 = C = O + C H 3 -C -C H 3
O O -C -R
OH E t3 N
△
( C H 2 )n I N CH3 C O O n(H 2 C ) O C O+ N CH3 o
+ HO(CH2)nCOOH
I N CH3 X
,7 .5 -8 h
c.羧酸三硝基苯酯 Cl-TNB
O R C O O2N O 2N NO2
O R ''O H + R -C -O H + C l
(3)反应溶剂的影响 (4)反应温度的影响
4、应用特点
(1)单一酸酐位酰化剂的酰化反应 （使用较少）
(2)混合酸酐的应用 a.羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯 O O O 化）O
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b.诱导效应
OH的α位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰 基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的 电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。
2020/11/4
6
（3）催化剂的影响
a.提高酸活性的催化剂： 1) 质子酸
浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸 对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸
12
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
2020/11/4
13
2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
O C H OR'
HR
O
O
R'' HOCR' -H+ R'' O CR'
(2)醇结构的影响 同前面“羧酸为酰化剂”中的内容
(3)催化剂的影响
2020/11/4
15
4、应用特点
(1)羧酸甲酯或乙酯的应用 反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系 里除去，使平衡向产物方向移动。
(2)活性酯的应用
如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增 加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性 较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。
2) Lewis酸: (BF3,AlCl3 ,TiCl4,FeCl3等)
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
RCO H
RCO H
3) Vesley法: 条件温和、收率高
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
2020/11/4
7
4) DCC （二环己基碳二亚胺）脱水法
（1）伯醇酯的制备
伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利 用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。
2020/11/4
10
（2）仲醇酯的制备
反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂
薄荷醇
2020/11/4
11
（3）叔醇酯的制备
需加DDC作催化剂
（4）内酯的制备
2020/11/4
（1）羧酸结构：
a.诱导效应 羰基α位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，
硝基，氰基，羰基，醛酮等
b.共轭效应 α位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，
酰化活性提高。
c.立体效应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，
不利于反应进行
2020/11/4
5
（2）醇结构的影响
a.立体效应
甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇
NO2
O2N
O R-C-OR''
2020/11/4
O O2N RCO
O2N
NO2
难于分离,所以三种物质一起加入
19
d.其他活性酯
羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯
RCOOH+ H3C C CH
O CH2=C=O+CH3-C-CH3
O
R'OH
O
R C O C CH2
RCOR'
Hale Waihona Puke 制IPAOH RC
O
O
O
RCO H+R C
(2)Lewis酸催化
O RC
O
RC O
A lC l3
2020/11/4
O
O
RC+RCO A lC l3
(2)碱催化机理:增强醇的活性
R '''O N a + R ''O HR '''O H + R ''O N a R '''= C H 3 ， C 2 H 5
碱 性 强
碱 性 弱
2020/11/4
14
3、影响因素
(1)羧酸酯结构的影响 a.R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 b.R1基团的影响 RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
O H
+ H O ( C H 2 ) n C O O H
INX
E t3 N
△ ,7 .5 -8 h
C H 3
(C H 2 )n
CO INO
C H 3
n (H 2 C ) CO +
O
No
C H 3
2020/11/4
18
c.羧酸三硝基苯酯
O O2N
Cl-TNB R C O
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+ R-C-OH + Cl
以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应
2020/11/4
3
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
加快反应速率:
(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
2020/11/4
4
3、影响因素
醇的O-酰化反应
1、羧酸为酰化剂 2、羧酸酯为酰化剂 3、酸酐为酰化剂 4、酰氯为酰化剂
2020/11/4
1
一、羧酸为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
2020/11/4
2
2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N O
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8
b.用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）--EDAD
2020/11/4
9
4、应用特点
2020/11/4
16
a.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O
N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
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O N SC R
2-吡啶硫醇酯
17
b.羧酸硫醇酯
N Cl.I
CH3
+ RCOOH
O N
O-C-R CH3
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
2020/11/4
20
三、酸酐为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
2020/11/4
21
2、反应机理
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
OH的α位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰 基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的 电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。
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（3）催化剂的影响
a.提高酸活性的催化剂： 1) 质子酸
浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸 对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸
12
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
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2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R''OH+RC OHR'
R'' OH
O C H OR'
HR
O
O
R'' HOCR' -H+ R'' O CR'
(2)醇结构的影响 同前面“羧酸为酰化剂”中的内容
(3)催化剂的影响
2020/11/4
15
4、应用特点
(1)羧酸甲酯或乙酯的应用 反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系 里除去，使平衡向产物方向移动。
(2)活性酯的应用
如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增 加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性 较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。
2) Lewis酸: (BF3,AlCl3 ,TiCl4,FeCl3等)
A lC l3
O
A lC l3
O配 位 键 (增 加 C 的 正 电 性 )
RCO H
RCO H
3) Vesley法: 条件温和、收率高
采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法
2020/11/4
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4) DCC （二环己基碳二亚胺）脱水法
（1）伯醇酯的制备
伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利 用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。
2020/11/4
10
（2）仲醇酯的制备
反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂
薄荷醇
2020/11/4
11
（3）叔醇酯的制备
需加DDC作催化剂
（4）内酯的制备
2020/11/4
（1）羧酸结构：
a.诱导效应 羰基α位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，
硝基，氰基，羰基，醛酮等
b.共轭效应 α位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，
酰化活性提高。
c.立体效应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，
不利于反应进行
2020/11/4
5
（2）醇结构的影响
a.立体效应
甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、苄醇
NO2
O2N
O R-C-OR''
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O O2N RCO
O2N
NO2
难于分离,所以三种物质一起加入
19
d.其他活性酯
羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯
RCOOH+ H3C C CH
O CH2=C=O+CH3-C-CH3
O
R'OH
O
R C O C CH2
RCOR'
Hale Waihona Puke 制IPAOH RC
O
O
O
RCO H+R C
(2)Lewis酸催化
O RC
O
RC O
A lC l3
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O
O
RC+RCO A lC l3
(2)碱催化机理:增强醇的活性
R '''O N a + R ''O HR '''O H + R ''O N a R '''= C H 3 ， C 2 H 5
碱 性 强
碱 性 弱
2020/11/4
14
3、影响因素
(1)羧酸酯结构的影响 a.R基团的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 b.R1基团的影响 RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
O H
+ H O ( C H 2 ) n C O O H
INX
E t3 N
△ ,7 .5 -8 h
C H 3
(C H 2 )n
CO INO
C H 3
n (H 2 C ) CO +
O
No
C H 3
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c.羧酸三硝基苯酯
O O2N
Cl-TNB R C O
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+ R-C-OH + Cl
以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应
2020/11/4
3
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
加快反应速率:
(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能)
2020/11/4
4
3、影响因素
醇的O-酰化反应
1、羧酸为酰化剂 2、羧酸酯为酰化剂 3、酸酐为酰化剂 4、酰氯为酰化剂
2020/11/4
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一、羧酸为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
2020/11/4
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2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2
(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N O
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8
b.用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）--EDAD
2020/11/4
9
4、应用特点
2020/11/4
16
a.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O
N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Et3N
RCOCl +
N SH
吡啶硫酚
Et3N
2020/11/4
O N SC R
2-吡啶硫醇酯
17
b.羧酸硫醇酯
N Cl.I
CH3
+ RCOOH
O N
O-C-R CH3
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
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三、酸酐为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐 被酰化剂：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类
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2、反应机理
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
CH3
CH2 HO C
CH3
O H3C C CH3 产物稳定
n-C18H37
n-C4H9
C
COOH+ H3C C
CH
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +