微量元素——锌与AD症

• 在AD的发病和进展过程中，由于大脑皮质内有大量不溶性的At3沉积
幵形成了以At3为核心的老年斑，其神经毒性导致神经细胞死亡以及 其他的相关病理特征。At3老年斑的形成可能与脑内过量的锌离子聚 集有关。有报道AD患者脑内海马和杏仁核的锌离子水平约比正常人 高出30％。体外实验表明，锌离子能够启动At3沉积，幵导致淀粉样 斑块的形成。此外，金属螯合剂氯碘羟喹可以抑制AD转基因鼠脑内 At3老年斑的形成，说明锌离子可能是维持老年斑结构的重要成分。 Zn可能直接参与β——淀粉样蛋白的沉积，与老年斑的形成有关。
微量元素——锌与AD 症
单治国、李金饶、王艺超、邢舟
•A video
1. Introduce the AD
• 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是主要发生在老年人的常见
的慢性进行性神经功能衰退性疾病，因1907年由德国神经科医生 A1ois Alzheimer发现而得名。在临床上以进行性记忆丧失、认知能力 下降、行为异常以及语言能力障碍等神经精神症状为主要特征。
2.Pathological features
• AD典型的病理特征包括老年斑的形成、神经元内纤维缠结
(Neufibrillary tangles，NFTs)、大脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)以及神经元凋亡等。目前已经明确老年斑的核心成 分是B一淀粉样蛋白(p—amyloid，AI3)，而Ap具有的的较强的神经毒 性作用也是AD发病的主要原因⋯。由于缺乏有效的治疗手段，目前 在发达国家AD已成为继心脏病、癌症和中风之后第四位危害人类健 康的致死性疾病。众多的在体和离体实验表明，金属离子尤其是锌 离子在大脑AI3沉积过程中起关键作用，因此，过量的锌离子可能参 与AD的发病进程。
• 近年来，有关阿尔茨海默病(Alzheimer’S dis—ease，AD)发机制和防
治领域的研究主要集中在B淀粉样蛋白(B．amyloid protein，At3)在脑 内的沉积和老年斑形成方面，At3假说认为，At3来源于B淀粉样蛋白 前体蛋白(B．amyloid precursor protein，APP)。在AD的发病和进展过 程中，由于大脑皮质内有大量不溶性的At3沉积幵形成了以At3为核心 的老年斑，其神经毒性导致神经细胞死亡以及其他的相关病理特 征。At3老年斑的形成可能与脑内过量的锌离子聚集有关。有报道AD 患者脑内海马和杏仁核的锌离子水平约比正常人高出30％l1]。体外实 验表明，锌离子能够启动At3沉积，幵导致淀粉样斑块的形成
治疗和预防
• 抑制B-分泌途径。 • 可以减步0-AP的产生，从而防治AD。刺激血清索和神经肽：如刺激5
一H 、5-FIT】受体，或刺激加压紊、缓檄肽能受体，也可以加速a分 秘．抑制 AP的产生，防治AD
锌螯合剂类药物治疗
• 锌离子能与A B分子的组氨酸残基结合， 是维持A B构象的重要成分。
而锌螯合Biblioteka BaiduTPEN能通过降低锌离子水平，而使A B聚合体解聚 。近 年来，有关锌螯合剂类药物用于AD的预防和治疗已经越来越引起人 们的重视，其中氯碘羟喹是一种能通过血脑屏障的铜，锌螯合剂， 给予氯碘羟喹的APP转基因鼠(APP2576dx鼠)脑内A B老年斑的形成明 显减少 “。此外，尚有报道口服氯碘羟喹可显著改善AD患者的认知 能力。另外一种锌螯合剂类药物DP一109也有与氯碘羟喹相似的药理 作用
• ZnTs是维持锌稳态蛋白家族中的重要成员，在正常生理条件下，其主要功
能是将锌离子转运到细胞外或将锌离子聚集在细胞器内。ZnT家族具有六 个跨膜区及相似的膜拓扑形状，氨基和羧基末端均位于细胞质内。在跨膜 区Ⅳ 和V中存在着2个富含组氨酸的环状结构，一般认为该环可能是锌离子 的结合位点。迄今为止，在哺乳动物中已发现至少10个ZnT家族成员。其 中研究较多的是ZnTI与ZnT3的功能。znTI是ZnT家族中最先被发现的锌转 运体，主要参与锌离子在小肠的循环和在肾脏的重吸收及分泌，幵参与锌 在母体与胎儿之间的转运 。ZnT3在中枢神经系统中有表达，主要参与锌离 子向突触小泡内的转运。
脑内锌的分布及其与中枢神经系统的关系
百分比
• 锌与中枢神经系统的关系密切，大脑是含锌量最高的器官之一。研究表明，
中枢神经系统中大约85％ 的锌主要与金属蛋白结合，游离锌在大脑的平均 15% 含量为150 panol／L，大约是血清锌水平的10倍 。在人脑内，锌主要存在的 形式有：① 以膜结合形式存在于金属蛋白内，与各种新陈代谢反应有关。 ② 以离子形式存在于神经末梢的突触小泡内。③以游离或疏松结合的离子 与金属蛋白结合 形式存在于细胞质内 。锌离子不能自由通过细胞膜，特殊的转运蛋白和膜 其他 通道参与锌的转运和代谢，其中锌转运体主要包括金属硫蛋白家族 (Metallothioneins，MTs)、ZIP转运蛋白家族(zrt-Irt like proteins，ZIPs)和锌转 85% 运体家族(Zinc transporter family，ZnTs)它们在维持体内锌稳态中起重要的 作用
更重要的是
• 我们要对老年痴呆患者抱有一颗同情、爱护的心，不让他们因为老
年痴呆而感到耻辱与不安，让他们依旧可以发出会心的微笑。
结语
• 尽管AD 的病因和发病机制目前尚不十分明确，但可以肯定AD是一
个多因素参与的疾病。锌作为人体必需的微量元素，由于具有独特 的化学反应活性，在维持细胞和机体的正常代谢过程中起着至关重 要的作用，目前也有较多的实验证明了锌在体内的代谢紊乱与AD的 发生有着密切的关系，它们在诱发αβ的产生与聚集、tau蛋白过度磷 酸化的过程中起着重要作用。随着对AD研究的不断深入，人们将进 一步明确锌等金属离子参与AD发生的分子生物学机制，这对未来AD 的防治具有重要的意义。
锌参与AD发生的机制
• 锌转运体7(ZnT7)在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者脑内
高表达幵在老年斑内形成聚集效应有关实验通过ZnT7基因沉默实 验，检测到试验组的App蛋白的表达量明显低于对照组的App蛋白的 表达量说明ZnT7可能通过影响App蛋白的表达来间接影响β-淀粉样蛋 白的沉积，从而促使老年斑的形成。同样另一实验结果显示AD患者 大脑皮质A 13老年斑内有大量ZNT1蛋白表达，表明ZnT1可能参与 AD大脑皮质A 13老年斑的形成。