β受体阻滞剂的合理应用
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WORKSHOP
受体阻滞剂的合理应用
石碣镇社区卫生服务中心
-阻滞剂：心血管领域重要的治 疗药物
-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪
药物治疗学上重大进展
诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“…自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”
UA/NSTEMI 指南：如何使用-阻滞剂 （ACC/AHA 2002）
若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用 高危患者及持续胸痛者， -阻滞剂先静脉注射再 继以口服 中、低危患者给予口服-阻滞剂 急性期不应使用-阻滞剂的患者：PR>0.24s、2~3度 房室阻滞、哮喘、严重心力衰竭、显著窦缓 (<50bpm)或低血压者(SBP<90mmHg) -阻滞剂静脉给予负荷量之后，应转为口服方案 休息时的目标心率为55~60bpm，除非发生限制性副 作用
STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004)
不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗， 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗。
无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是
合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的
患者。
STEMI = ST段抬高急性心肌梗死
欧洲心血管病学会(ESC)专家共识
(Eur Heart J 2004;25:1341-62）
增添了新的证据（2001－2004）
实践后的新认识 列出证据水平与推荐强度，指导临床医生权衡诊 治过程中的疗效/风险，有助于临床实践中制定 决策
Group 1
受体阻滞剂在高血压治疗中的 最适人群与应用特点
二、急性心肌梗死
27项随机、临床试验， 27000例 汇总分析
心肌梗死阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比 心肌酶 心肌梗死范围 心律失常、猝死 再梗塞
ST
非致死性再梗塞 死亡率
与溶栓结合治疗，缺血发作 死亡率 (< 2h)
美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究
抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对 特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同 作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、 -阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB 强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目 标血压多需要2种或2种以上降压药的联合用药
- 兼有a- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂
(carvedilol labetalol)
-受体阻滞剂的药理学差异
三种主要差异
- 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA）
这些差异可表达为死亡率的高低
- 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA
非选择性-受体阻滞剂
阻断1 、 2
速或室上性心动过速)
STEMI 住院期处理：阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004)
最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明 显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治 疗。
最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有 禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗。
++
–
++
–
–
–
–
–
常用-受体阻滞剂别名
分类 中文药名 英文药名 异名
心得安 非选择 普萘洛尔 Propranolol 性-受 体阻滞 剂 选择性 阿替洛尔 Atenolol -受体 阻滞剂 美托洛尔 Metoprelol
氨酰心安
倍他乐克 （Betloc）
理想的阻滞剂
口服药物 阻滞剂 效能比值
年轻高血压伴高动力状态、心率快者
老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应 强烈者
围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者， 阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果 无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选
长期使用β受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量， 逐渐撤药 倍他乐克的起始剂量以25mg b.I.d为宜
抗高血压药物的选择
2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053
胰 肾 眼 交感神经末稍
- 受体阻滞剂作用模式图
-受体接受刺激 -受体被阻断
儿茶酚胺
-受体阻滞剂
-受体阻滞剂的分类
主要分三大类
- 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂
（metoprolol atenolol bisoprolol）
- 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂
(propwenku.baidu.comanolol sotalol )
相对禁忌证放宽： ①有哮喘病史而近期未发作； ②胰岛素依赖性糖尿病； ③轻度慢性阻塞性肺疾病；
④P-R间期0.24s；
⑤轻中度心力衰竭，无水钠潴留
β阻滞剂绝对禁忌证
①哮喘(现发或最近曾发作，或正在使用支气管 扩张剂)；
②慢性阻塞性肺病(中或重度，伴有可逆性阻 塞 )； ③失代偿性心力衰竭(已接受最佳内科治疗)； ④心脏传导阻滞(Ⅱ度或Ⅲ度，未安装起搏器)； ⑤严重的外周动脉疾病
美托洛尔 阿替洛尔 普萘洛尔 1 1 1
心脏 选择性
35 : 1 35 : 1 1:1 .8
内在的拟 交感活性 -
膜稳 定性 ++ ++
亲脂性
++ +++
- 受体阻滞剂作用模式图
-受体接受刺激
儿茶酚胺
-受体阻滞剂
内在拟交感作用
治疗机制
减慢心率 + 降低心肌收缩力→降低心输出量， 防止心肌重塑→治疗高血压、冠心病的基础 抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ 阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用
三药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂
四药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB
Group 2
受体阻滞剂在心肌梗死治疗 和二级预防中的合理应用
一、心绞痛、心肌缺血
临床应用>30年 (Lancet 1962) 心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物 美托洛尔、心得安、氨酰心安 (AHA/ACC)
86%
82%
94%
92%
81%
1
2
3
4
5
1. Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. 2. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. 3. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. 4. Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. 5. Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily.
ACC/AHA指南(2002年版)： 慢性稳定性心绞痛药物治疗(Class I)
阿司匹林（无禁忌证者）
-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE-I：合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 调脂药：LDL-C >130mg/dl的冠心病患者（目标 <100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者
对于慢性稳定性心绞痛，静息心 率应控制为55-60次/分
中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》指出：
3.中华心血管病杂志。2007;35(3):195-206
原属于β阻滞剂相对禁忌证的患者往往 获益超过危险，成为可能获益最多的人群
高度选择性的β1阻滞剂对β2阻滞作用很小
普萘洛尔 噻吗洛尔 + +
脂溶性
ISA活性
– –
a-阻滞
– –
+++ ++
选择性-受体阻滞剂
1 选择性
醋丁洛尔 阿替洛尔 倍他洛尔 比索洛尔 布新洛尔 卡维地洛 美托洛尔 纳多洛尔 + ++ ++ +++ – –
脂溶性
+ – – + + +++
ISA活性
+ – – – – –
a-阻滞
– – – – – +
个体化原则
受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵循
个体化原则
静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达55~60次/
分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合 适，此时β受体阻滞剂的用量即目标剂量
阻滞剂是联合用药的重要组成部分
阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用
单药倍他乐克初始剂量25mg/d b.i.d.约30%~40%的患者 即可控制血压；为达目标血压，60%~70%的患者须联 合用药 二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择
心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗 （ESC 2004 专家共识）
-阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失 常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死）
心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服 -阻滞剂的指征 以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗
胸痛(给予吗啡后仍未缓解) 反复发作缺血 需要控制高血压、心动过速或心律失常(持续室
交感神经介质及相应受体
肾上腺髓质-----肾上腺素 交感神经末梢-----去甲肾上腺素
a
a1
a2
1 2 3
肾上腺素能受体亚型的分布与 效应
器官
心肌
主要受体
1 > 2
生理学效应
刺激收缩，加快心率
支气管平滑肌
血管平滑肌
2
a1 a2 2 1
支气管扩张
血管收缩 血管收缩 血管扩张 血管扩张（冠状动脉）
心绞痛的预后
25% 的男性在五年内可出现死亡
30% 55岁的男性患者在8年内死亡 44% 的冠心病死亡为猝死 无并发症的男性心绞痛患者的存活率与 有并发症的无差别
Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972
美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作
- 受体阻滞剂的适应症
冠心病 各种慢性心衰 心率失常 高血压病
- 受体阻滞剂的目标剂量
对冠心病、心梗、心绞痛及慢性心衰高 血压患者，使用 - 受体阻滞剂后，静息 心率（早晨醒后10分钟测心率）达 55~60次/分左右时，提示交感神经系 统兴奋性控制得最合适的剂量，此时β1 受体阻滞剂的用量即目标剂量 。
生殖泌尿道平滑肌
血小板 脂肪组织
a1
2 a2 a2 2 > 1
平滑肌收缩
平滑肌松弛 聚集 抑制脂肪分解 刺激脂肪分解
肾上腺素能受体亚型的分布与 效应
器官
骨骼肌 肝
主要受体
2 a1 2 a2 2 1 2 a2 1 2
生理学效应
糖原分解 糖原分解 糖原分解，糖原生成 抑制胰岛素释放 刺激胰岛素释放 肾素释放 增加眼内压 抑制去甲肾上腺素释放 刺激去甲肾上腺素释放
高血压的二级预防主要针对其并发症，如 心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心 律失常等受体阻滞剂可作为治疗
高血压的首选药物
斯德哥尔摩研究：美托洛尔比利尿剂更能显著降低 心梗后高血压患者的再梗、卒中、冠脉搭桥、截肢 及死亡的发生危险(P<0.01) 美托洛尔可使伴有2型糖尿病的高血压患者受益更大 MERIT-HF：对心功Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级合并高血压患者的 回顾性亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，美托 洛尔组总死亡率下降39%(P=0.0022)
住院期间： CABG: 8482例 PTCA: 13997例 一年死亡率统计(P<0.001) ： 使用BB治疗患者：12.3% 未接受BB治疗患者：23.6%
结论：接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显 降低一年死亡率。
Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947
受体阻滞剂的合理应用
石碣镇社区卫生服务中心
-阻滞剂：心血管领域重要的治 疗药物
-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪
药物治疗学上重大进展
诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵 士1988年生理医学奖时评论：“…自从 200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂 是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”
UA/NSTEMI 指南：如何使用-阻滞剂 （ACC/AHA 2002）
若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用 高危患者及持续胸痛者， -阻滞剂先静脉注射再 继以口服 中、低危患者给予口服-阻滞剂 急性期不应使用-阻滞剂的患者：PR>0.24s、2~3度 房室阻滞、哮喘、严重心力衰竭、显著窦缓 (<50bpm)或低血压者(SBP<90mmHg) -阻滞剂静脉给予负荷量之后，应转为口服方案 休息时的目标心率为55~60bpm，除非发生限制性副 作用
STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004)
不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗， 无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗。
无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是
合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的
患者。
STEMI = ST段抬高急性心肌梗死
欧洲心血管病学会(ESC)专家共识
(Eur Heart J 2004;25:1341-62）
增添了新的证据（2001－2004）
实践后的新认识 列出证据水平与推荐强度，指导临床医生权衡诊 治过程中的疗效/风险，有助于临床实践中制定 决策
Group 1
受体阻滞剂在高血压治疗中的 最适人群与应用特点
二、急性心肌梗死
27项随机、临床试验， 27000例 汇总分析
心肌梗死阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比 心肌酶 心肌梗死范围 心律失常、猝死 再梗塞
ST
非致死性再梗塞 死亡率
与溶栓结合治疗，缺血发作 死亡率 (< 2h)
美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究
抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对 特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同 作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、 -阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB 强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目 标血压多需要2种或2种以上降压药的联合用药
- 兼有a- 受体阻滞作用的 - 受体阻滞剂
(carvedilol labetalol)
-受体阻滞剂的药理学差异
三种主要差异
- 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA）
这些差异可表达为死亡率的高低
- 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA
非选择性-受体阻滞剂
阻断1 、 2
速或室上性心动过速)
STEMI 住院期处理：阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004)
最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明 显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治 疗。
最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有 禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗。
++
–
++
–
–
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–
–
常用-受体阻滞剂别名
分类 中文药名 英文药名 异名
心得安 非选择 普萘洛尔 Propranolol 性-受 体阻滞 剂 选择性 阿替洛尔 Atenolol -受体 阻滞剂 美托洛尔 Metoprelol
氨酰心安
倍他乐克 （Betloc）
理想的阻滞剂
口服药物 阻滞剂 效能比值
年轻高血压伴高动力状态、心率快者
老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应 强烈者
围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者， 阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果 无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选
长期使用β受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量， 逐渐撤药 倍他乐克的起始剂量以25mg b.I.d为宜
抗高血压药物的选择
2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053
胰 肾 眼 交感神经末稍
- 受体阻滞剂作用模式图
-受体接受刺激 -受体被阻断
儿茶酚胺
-受体阻滞剂
-受体阻滞剂的分类
主要分三大类
- 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂
（metoprolol atenolol bisoprolol）
- 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂
(propwenku.baidu.comanolol sotalol )
相对禁忌证放宽： ①有哮喘病史而近期未发作； ②胰岛素依赖性糖尿病； ③轻度慢性阻塞性肺疾病；
④P-R间期0.24s；
⑤轻中度心力衰竭，无水钠潴留
β阻滞剂绝对禁忌证
①哮喘(现发或最近曾发作，或正在使用支气管 扩张剂)；
②慢性阻塞性肺病(中或重度，伴有可逆性阻 塞 )； ③失代偿性心力衰竭(已接受最佳内科治疗)； ④心脏传导阻滞(Ⅱ度或Ⅲ度，未安装起搏器)； ⑤严重的外周动脉疾病
美托洛尔 阿替洛尔 普萘洛尔 1 1 1
心脏 选择性
35 : 1 35 : 1 1:1 .8
内在的拟 交感活性 -
膜稳 定性 ++ ++
亲脂性
++ +++
- 受体阻滞剂作用模式图
-受体接受刺激
儿茶酚胺
-受体阻滞剂
内在拟交感作用
治疗机制
减慢心率 + 降低心肌收缩力→降低心输出量， 防止心肌重塑→治疗高血压、冠心病的基础 抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ 阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放 减少静脉回流和血浆容量 外周血管阻力的适应性降低 改善血管顺应性 减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用
三药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂
四药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB
Group 2
受体阻滞剂在心肌梗死治疗 和二级预防中的合理应用
一、心绞痛、心肌缺血
临床应用>30年 (Lancet 1962) 心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物 美托洛尔、心得安、氨酰心安 (AHA/ACC)
86%
82%
94%
92%
81%
1
2
3
4
5
1. Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. 2. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. 3. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. 4. Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. 5. Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily.
ACC/AHA指南(2002年版)： 慢性稳定性心绞痛药物治疗(Class I)
阿司匹林（无禁忌证者）
-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE-I：合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 调脂药：LDL-C >130mg/dl的冠心病患者（目标 <100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者
对于慢性稳定性心绞痛，静息心 率应控制为55-60次/分
中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》指出：
3.中华心血管病杂志。2007;35(3):195-206
原属于β阻滞剂相对禁忌证的患者往往 获益超过危险，成为可能获益最多的人群
高度选择性的β1阻滞剂对β2阻滞作用很小
普萘洛尔 噻吗洛尔 + +
脂溶性
ISA活性
– –
a-阻滞
– –
+++ ++
选择性-受体阻滞剂
1 选择性
醋丁洛尔 阿替洛尔 倍他洛尔 比索洛尔 布新洛尔 卡维地洛 美托洛尔 纳多洛尔 + ++ ++ +++ – –
脂溶性
+ – – + + +++
ISA活性
+ – – – – –
a-阻滞
– – – – – +
个体化原则
受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵循
个体化原则
静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达55~60次/
分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合 适，此时β受体阻滞剂的用量即目标剂量
阻滞剂是联合用药的重要组成部分
阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用
单药倍他乐克初始剂量25mg/d b.i.d.约30%~40%的患者 即可控制血压；为达目标血压，60%~70%的患者须联 合用药 二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择
心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗 （ESC 2004 专家共识）
-阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失 常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死）
心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服 -阻滞剂的指征 以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗
胸痛(给予吗啡后仍未缓解) 反复发作缺血 需要控制高血压、心动过速或心律失常(持续室
交感神经介质及相应受体
肾上腺髓质-----肾上腺素 交感神经末梢-----去甲肾上腺素
a
a1
a2
1 2 3
肾上腺素能受体亚型的分布与 效应
器官
心肌
主要受体
1 > 2
生理学效应
刺激收缩，加快心率
支气管平滑肌
血管平滑肌
2
a1 a2 2 1
支气管扩张
血管收缩 血管收缩 血管扩张 血管扩张（冠状动脉）
心绞痛的预后
25% 的男性在五年内可出现死亡
30% 55岁的男性患者在8年内死亡 44% 的冠心病死亡为猝死 无并发症的男性心绞痛患者的存活率与 有并发症的无差别
Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972
美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作
- 受体阻滞剂的适应症
冠心病 各种慢性心衰 心率失常 高血压病
- 受体阻滞剂的目标剂量
对冠心病、心梗、心绞痛及慢性心衰高 血压患者，使用 - 受体阻滞剂后，静息 心率（早晨醒后10分钟测心率）达 55~60次/分左右时，提示交感神经系 统兴奋性控制得最合适的剂量，此时β1 受体阻滞剂的用量即目标剂量 。
生殖泌尿道平滑肌
血小板 脂肪组织
a1
2 a2 a2 2 > 1
平滑肌收缩
平滑肌松弛 聚集 抑制脂肪分解 刺激脂肪分解
肾上腺素能受体亚型的分布与 效应
器官
骨骼肌 肝
主要受体
2 a1 2 a2 2 1 2 a2 1 2
生理学效应
糖原分解 糖原分解 糖原分解，糖原生成 抑制胰岛素释放 刺激胰岛素释放 肾素释放 增加眼内压 抑制去甲肾上腺素释放 刺激去甲肾上腺素释放
高血压的二级预防主要针对其并发症，如 心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心 律失常等受体阻滞剂可作为治疗
高血压的首选药物
斯德哥尔摩研究：美托洛尔比利尿剂更能显著降低 心梗后高血压患者的再梗、卒中、冠脉搭桥、截肢 及死亡的发生危险(P<0.01) 美托洛尔可使伴有2型糖尿病的高血压患者受益更大 MERIT-HF：对心功Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级合并高血压患者的 回顾性亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，美托 洛尔组总死亡率下降39%(P=0.0022)
住院期间： CABG: 8482例 PTCA: 13997例 一年死亡率统计(P<0.001) ： 使用BB治疗患者：12.3% 未接受BB治疗患者：23.6%
结论：接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显 降低一年死亡率。
Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947