动脉粥样硬化性脑梗死与侧支循环研究进展

关键词：动脉粥样硬化；脑梗死；侧支循环；综述中图分类号：R743.1文献标识码：A文章编号：1006-2238(2014)09-926-05DOI ：10.3969/j.issn.1006-2238.2014.09.065动脉粥样硬化性脑梗死与侧支循环研究进展姚德斌综述，万慧审校(南昌大学第一附属医院神经内科，南昌330006)脑血管疾病是严重危害人类健康与生存质量的常见病、多发病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点，其中约60%-80%[1]为缺血性脑卒中，动脉粥样硬化为常见病因。

颅内、外动脉狭窄或闭塞引起动脉供血区脑组织缺血，可出现脑梗死、TIA 或者无症状脑梗，但由于侧支循环的存在，梗死是否出现、梗死面积的大小以及临床症状的轻重及临床预后的转归都有很大的区别，急性脑卒中时侧支循环的建立对改善血流灌注、挽救缺血半暗带、恢复神经功能、治疗方案的个性化选择、临床预后的评估及其减少卒中复发都有重大意义。

1 动脉粥样硬化性脑梗死病理生理机制及治疗现状1.1 动脉粥样硬化性脑梗死病理生理改变缺血性脑血管病病因复杂多样，病因不同，急性期治疗措施、二级预防的方法、预后的评估都有很大差异性。

目前临床应用较广泛的是Adams 等[2]提出的经典TOAST 病因分型。

TOAST 分型标准分为：⑴大动脉粥样硬化型；⑵心源性栓塞型；⑶小动脉闭塞型；⑷其他明确病因型；⑸不明病因型。

2011年高山[3]提出了中国缺血性脑卒中亚型，也就是CISS 分型，其主要根据影像学结果对各亚型特别是颅内外大动脉粥样硬化进行了分型，将病因分为大动脉粥样硬化性、心源性卒中、穿支动脉疾病、其他病因和病因不明这5种类型。

其中动脉粥样硬化性为常见原因。

基于CISS [3]分型大动脉粥样硬化性脑梗死发病机制又分为4种亚型，包括穿支动脉闭塞、动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除下降及混合型机制。

穿支动脉的闭塞主要以载体动脉（斑块或血栓）阻塞穿支动脉最常见，动脉到动脉的栓塞主要是动脉易损斑块脱落随血液流动栓塞远端动脉，低灌注/栓子清除下降主要是颅内大动脉或颈部动脉明显狭窄，伴微栓子或者血流动力学变化。

当上述机制导致动脉粥样硬化性脑梗死发生时，缺血脑组织中心区已坏死，坏死周边存在一个缺血边缘区，这一区域内神经元处于电衰竭状态，称为缺血半暗带，此时如能恢复血供，神经元细胞功能仍然可恢复正常，若缺血继续加重，细胞进入膜衰竭，细胞膜上Na +-K +-ATP 泵和线粒体功能衰竭，钙和水流入细胞内，细胞内钙超载，血脑屏障破坏，血管通透性均增加，形成血管源性水肿，成为梗死扩大部分。

在缺血半暗带外周还存在一个区域为损伤反应区[4]，或者称相对缺血区（过渡区），即广义的半暗带或慢性半暗带，从缺血10h 至14d 持续存在于病灶边缘。

脑梗死的治疗主要是恢复缺血半暗带血供。

1.2 动脉粥样硬化性脑梗塞治疗主要的措施迄今为止，急性缺血性脑卒中的治疗方法都是非常有限的，目前唯一证明有效的措施就是溶栓治疗（动静脉）。

但治疗的时间窗非常窄，一般在3h 以内，原则上不应超过6h ，有其严格的适应症和禁忌症，并且有缺血-再灌注损伤风险；其它途径是改善血液流变学，如抗血小板、抗凝、降纤脑保护等。

近年来，侧支循环作为改善脑血流灌注的一条新途径，可以使缺血区周边的正常血管血流灌注到缺血区，不依赖于已狭窄或栓塞血管血流，从而增加脑缺血区血液循环的灌注，挽救缺血半暗带，提高微循环的缺血耐受，减轻微循环障碍，以减少缺血性脑卒中的死亡率与致残率，改善预后，降低复发风险。

2 脑侧支循环2.1 概念侧支是指连接邻近树状动脉群的动脉血管结构，存在于大多数组织中，通过改变血流路径而达到对闭塞血管供血区提供逆向血流灌注的作用。

脑侧支循环是指当大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程·综述与讲座·度的灌注代偿[5]。

2.2 侧支形成条件侧支吻合和血流动力学改变是侧支循环代偿形成的必备条件。

侧支循环产生的主要生理学基础是血液压力差。

仅有血管侧支的发出不一定会建立侧支循环，建立侧支循环必须要有侧支吻合，在侧支吻合的基础之上，还要有一定的血液压差才能形成动态的循环[6]。

2.3 侧支循环的分级国内学者王拥军[7]将侧支循环开放分为三级，一级侧支循环是构成Willis动脉环的前交通动脉(ACoA)和后交通动(PCoA)，也叫初级侧支循环，二级侧支循环，即所谓的次级代偿，主要是眼动脉逆流和一系列软脑膜侧支形成，三级侧支循环，即新生血管。

2.4 检测方法随着影像技术的不断发展，从最初的血管结构的检查到血流动力学检测，再到生理活性功能的检测，从最初无创到有创检查都为侧支循环的评估提供了先进的技术手段，目前DSA、TCD、CTA、MRA、Xc-CT、SPECT、PET、CT灌注和MR灌注等都可作为侧支循环的评价工具。

而脑血管造影（DSA）是目前评价侧支循环的“金标准”，它可以清晰显示病变血管的数目、部位、走行、狭窄程度，反映侧支代偿循环的血管来源、代偿的覆盖范围、建立的数目、代偿类型、血流方向、速度等血流动力学变化，特别是一些软脑膜侧支代偿更具优势。

2.5 影响因素侧支循环的建立及其代偿能力受多因素的影响，包括侧支循环血管的完整性和变异性、侧支循环管腔内径、脑血管狭窄程度和速度、脑血管病相关危险因素及遗传因素等。

侧支血管的完整性是发挥其代偿能力的前提，Willis环是颈内动脉之间主要的代偿方式，但Willis环完整且各血管发育均衡者不足一半，多数存在变异，以后交通动脉变异最常见[8]。

目前研究较多的其他一些因素主要是高血压、高血脂及高血糖等对侧支行成的影响，诸多研究均证明高血压不利于侧支循环的形成，Matsuoka[9]等闭塞大鼠的颈总动脉后发现自发性高血压大鼠的软脑膜侧支吻合较正常血压大鼠少，应用降压药后，软脑膜侧支吻合恢复。

可能机制是高血压促进动脉硬化，损害内皮细胞，下调脑组织的自身调节。

关于高血脂对侧支循环建立的影响，目前研究表明，高血脂不利于侧支循环的建立，Levadot等认为，高脂血症可以削弱侧支循环形成。

也有文献报道，高脂血症是影响一级侧支循环开放的重要条件，血脂正常，一级侧支循环开放较多；血脂异常，一级侧支开放较少。

对于二级侧支循环，正好相反，血脂异常是其开放的促进因素[10]。

徐琳琳等[11]在MCA狭窄或闭塞的侧支循环及影响因素的研究中比较了78例MCA狭窄患者有侧支循环组和无侧支循环组卒中的糖尿病危险因素，发现糖尿病在两组之间有差别。

3 动脉粥样硬化性脑梗塞与侧支循环的关系3.1 动脉粥样硬化与侧支循环关系3.1.1 正常调节当动脉粥样硬化狭窄或闭塞时最先开放的侧支循环是ACoA和PCoA，即一级侧支循环开放，也叫初级侧支循环，它是侧支循环途径中最重要的吻合途径，当血流压力不足以满足远端供血时瞬间即可建立，Hoksbergen等[12]的研究显示，前循环卒中患者Willis环不完整的检出率显著高于正常对照组，无功能性ACoA发生率高达33％。

Chuang[13]等认为，PCoA发育不良是急性脑梗死的独立危险因素。

以不伴ICA狭窄的脑梗死患者为研究对象，PCoA发育不良发生率为19.35％，显著高于对照组的8.20％。

二级侧支开放，即所谓的次级代偿，主要是眼动脉逆流和一系列软脑膜侧支形成，二级侧支需要用数天的时间到数周的时间才能建立。

三级侧支开放，当次级代偿仍不能满足供血需求时，机体则会启动，即新生血管，为最终的侧支代偿途径，三级侧支的建立需要数周到数月的时间。

3.1.2 动脉粥样硬化性血管狭窄程度与侧支循环相关性，动脉粥样硬化引起脑血管的狭窄或闭塞造成相应区域脑组织缺血，严重的引起脑梗死。

正常情况下，脑血管具有很强的自动凋节功能，脑两侧及前后循环的血液压力相近，当动脉血管狭窄时，这种压力平衡被打破，狭窄远端血管内压力低于狭窄前，会形成明显的压力梯度，这种压力梯度的变化促进侧支循环的形成[14]，Orosz等[15]的研究表明，侧支循环代偿能力不仅取决于侧支循环的管腔内径，而且受ACoA/PCoA血管末端压力梯度的影响。

动物实验证实[16]血压会影响这种压力梯度的变化，降低实验动物血压造成的神经功能受损症状，在血压升高时得到恢复。

随着血管狭窄程度的增加，侧支循环开放也增多，Henderson[17]等通过2885例入选NASCET试验中的随机280例颈内动脉狭窄的患者行DSA检查，发现有侧支循环的数量从中等狭窄程度（50% -69%）的3.1%到，在最高狭窄程度的63.3%，侧支循环的数量随着狭窄程度的增加逐渐增加，David S Liebeskind[18]在侧支循环与症状性颅内动脉粥样硬化中对287例病人分析，得出狭窄的严重程度决定侧支循环的开放情况。

3.1.3 动脉粥样硬化性血管狭窄的速度与侧支循环动脉狭窄或者闭塞有急性和慢性区分，起病越急，侧支循环就不能及时建立，脑组织发生缺血坏死越严重；慢性闭塞是逐渐发展的，侧支循环逐渐开放，可以建立更多的有效的侧支循环，侧支循环建立越充分，使闭塞血管供血区灌注良好，脑组织损害程度轻，预后就好。

3.2 动脉粥样硬化性脑梗死与侧支循环的建立动脉粥样硬化性脑梗死发生后，多种内源性促进血管再生的因子增加，这些因子及其受体家族通过不同的途径、不同方式协同作用，促进脑缺血后的血管新生和动脉生成[19]目前研究较多的主要的促进内源性血管生长因子有：（1）血管内皮生长因子(VEGF)，当组织缺血缺氧时可以上调血管内皮生长因子及其受体表达，促使血管内皮细胞分裂、增殖、迁移、趋化、形成新生血管：还通过血管内皮生长因子-1促使单核细胞和(或)巨噬细胞迁移，进而分泌多种血管生长因子，间接促进侧支微动脉、小动脉的内皮细胞增殖、血管重塑，从而形成大的有功能的侧支动脉即动脉生成，动物实验证明给脑梗死大鼠鞘内注射VEGF，免疫组化染色显示手术组大鼠梗死中心区和半影区有大量神经元细胞、神经胶质细胞表达VEGF。

脑组织中可见聚集成团片状的VEGF表达阳性区域而假手术组相对应区域脑组织无阳性表达[20]。

(2)血管生成素(Ang)：起主要作用是Ang-1受体。

Ang-1促血管生成的作用是诱导内皮细胞出芽形成正常的血管树样结构，并维护血管结构的稳定和吸引管周细胞，促进血管重塑、成熟，维持血管的完整性。

实验表明Ang-1基因敲除鼠血管结构简单、分支减少、大小多一致；内皮细胞与细胞外基质和管周细胞脱离接触[21]。

(3)一氧化氮(NO)：NO基本功能是促血管扩张，从而增加血浆蛋白的渗漏，延长内皮细胞生命周期，NO也是VEGF发挥生物功能的重要信使[22]。