有机合成工艺小试到中试放大之关键
如何做好中试放大、对小试研究的指导
4、中试阶段的研究内容
4.1、确定放大方法: •经验放大法: 主要是凭借经验通过逐级放大(小试装臵-中间装臵-中 型装臵-大型装臵)来摸索反应器的特征。 •相似放大法: 主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性,只 适用于物理过程放大。而不适用于化学过程的放大 •数学模拟放大法: 是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
5、新技术/设备的应用给中试放大赋予新的内涵 5.3反应液的在线测试—在线反应红外分析系统 采用傅立叶变换红外(FTIR)技术,将FTIR探头浸入反 应物中直接测量红外区域的吸收 •无需样品处理直接从反应液中在线监测化学组成的实时 情况 •实时跟踪反应物、中间产物和产物的瞬时变化,提供反 应过程和化学组成的实况 •跟踪反应物结构和官能团的变化,提供反应趋势、终点 和各相关反应时段的转化率 •将获得分析结果的时间滞后减到最少
搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及 小试工艺考察中对反应液混合要求的认知,初步选择 搅拌的类型和转速,并通过中试考察搅拌对反应影响 的规律确定搅拌的类型及转速(推进式、涡轮式、桨 式、锚式、框式、螺式)对结晶影响非常大。例如: 166#析晶
4.4、精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选 择与确定
指导原则(第二稿)对化学原料药的中试放大提出了八 项主要任务
1、考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等 方面在中试放大时是否有特殊的要求,是否适合工业化生 产; 2、确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准 3、验证小试工艺是否成熟合理,主要经济指标是否接近生产 要求; 4、进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均 应取得基本稳定的数据; 5、根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、 分析方法; 6、根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标 核算; 7、提出“三废”的处理方案; 8、提出整个合成路线的工艺流程,各个单元操作的工艺规程。 一般来说,中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生 产时一致。
小试到中试的方法
一、实验进行中试至少要具备的条件:1、小试收率稳定,产品质量可靠。
2、造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有:1、经验放大:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大:是应用计算机技术的放大,它是今后发展的方向。
此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉,建设快。
三、中试放大阶段的任务:主要有以下十点,实践中可以根据不同情况,分清主次,有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的,且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传质问题不明显,但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5、工艺流程和操作方法的确定。
有机合成实验经验
有机合成试验经验合成研发是一项系统性、逻辑性很强的实践活动,真正的合成高手,是造势的高手,他能够造成一种态势,使内行觉得他必定可以得到想要的结论,只是一个时间上的问题,这些状况不仅仅来源于他有多少理论知识,具有多少经验,是否已经是他研发的这个领域的专家,而更主要的是来源于他的研究过程、所采取的措施是否合理。
正如孙子兵法所说的,古之所谓善战者,胜于易胜者也。
故善战者之胜也,无智名,无勇功,故其战胜不忒。
不忒者,其所措必胜,胜已败者也。
就和现在大多数人骑自行车一样,我们很多人都以它作为交通工具,但是我们学会自行车都是自发的行为,真正可以称作会骑自行车的有多少人呢,有几个人因此而受过正规训练呢?科研的训练实际上也一样,回顾我们的科研生涯,发现不论是在哪儿,科研的素质多数还是依靠自己的揣摩与环境的影响自发形成的,零星的训练是有的,但是系统的训练至今没有见过,所以很多人都认为可以找到一个好的导师或在一个好的氛围中工作是极其重要的。
有机化学网的调查显示,大多数科研人员认为做好研发的最主要的因素为:1、查阅资料的能力,2、实验过程中应变的能力,但在研发的学习过程中,对这两项重要素质具体系统研究和训练过的又有几位呢?学校所上的那几堂文献检索课在真正的科研中如果不能经过实战训练又能够起多少的作用呢。
就和“知己知彼”的战争原则几乎所有人都知道,但是能够运用自如以至百战百胜的又能有几人呢。
有一个研究人员曾经问我,“你帮我看看我的实验是怎么回事,前几个月反应还好好的,一天就能完成,这几个月我没做这实验,结果现在做,反应三天仍旧有原料没反应完,工艺条件是完全一样的,重复了几次都是这样。
”我说,你把实验条件跟我说一下,当他说到是室温反应时,我明白了,很可能是温度的问题。
我说,“你把现在反应温度升到当时的室温看看现象。
”结果,问题解决了。
这个问题,对于有一定经验的合成人员来说,可能并不是很困难的,不过,不管合成人员的经验如何,如何通过逻辑性的方法,使问题能够必然快速地被找出,或者如果不是温度的原因,又可以采取哪些措施,使问题必定可以得以发现并解决,却是我所感兴趣的,关于这方面的探讨,我会在后面的篇幅中做一些更详细的介绍。
有机合成反应的工业化放大
浅谈有机合成反应的工业化放大在参照相关化学工业专业书籍及结合自身工作中的经验,介绍一种有机合成釜式反应器工业化放大的方法。
工业化放大的根本目的是在工业化装置上实现小试的收率和质量,可实际上往往达不到理想的程度。
这种偏差就要求我们要研究实验室装置与工业化设备,根据化学反应阶段,关键在:一、温度梯度、浓度梯度宏观上,工业化的温度梯度和加料方式与实验室相同,似乎温度效应、浓度效应也应完全一致,其实不然。
微观上,受混合状态(滴液未及时分散)不同,温度梯度与浓度梯度(滴液点处局部过浓,局部过热)存在着差异。
也就是说,工业化放大的成败很大程度上取决于滴液点处温度梯度和浓度梯度的解决。
必须解决好以下几点:1、良好的搅拌。
使物料浓度、温度均匀分布。
2、将滴液导流至搅拌直径最大处。
在反应釜内不同位置液体的流速不同,其搅拌直径最大处即是流速最大处,也是混合最佳处。
这就要求我们在滴液口一定要设导流管将滴液引至该处或稍偏外一点。
3、减小液滴,实现好的分布。
小试往往优于工业化放大,这是因为在一定扩散速度的流体中,滴入小液滴较滴入大液滴更容易扩散。
因此在工业化装置中往往采用喷雾的方式滴加液体物料。
4、降低滴液温度减小局部过热。
滴液的温度不高于反应温度,较低的滴液温度能吸收一部分反应放热而减轻局部过热,对于避免因放热反应导致的局部过热是非常重要的措施。
5、反应温度实行低限控制。
对于一个具体的化学反应来说,一般有一个最佳温度控制范围(如-95℃~-85℃),假设滴液点温度高于反应主体温度10℃,如在-85℃处滴加,而滴液点温度却达-75℃(过热了),副反应增加。
若反应主体温度控制在-95℃,滴液点处温度也不过是-85℃,仍处于最佳温度控制范围。
两者相比,反应结果差距甚远。
6、增加滴液中的溶剂量,增加热容,减小局部温度。
设滴液A组分稀释一倍,若对组分稀释一倍,若是一级反应的话,则在滴液点处反应速度也将减小一倍,又由于溶剂增加一倍,则滴液点处的热容也是增加一倍,这样理论上滴液点处的温度应为未稀释前的四分之一倍,因而减小了“过热”的可能和程度。
小试,中试到放大生产的常见问题及解决
小试,中试到放大生产的常见问题及解决把处方筛选和工艺参数筛选工作做充足,在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向。
(例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响;关键工艺参数(温度,时间等)的可行性范围,超出范围下限会怎样影响制剂,超出上限会怎样影响制剂等。
)充分了解和掌握原辅料的性质,熟悉小试和生产的设备(小试和生产设备原理最好一致)。
1.原料药待收集2.中药提取待收集3. 片剂片剂的制备方法主要有湿法制粒压片法、干法制粒压片法、粉末直接压片法这三种,最常用的是湿法制颗粒压片法。
主要工艺步骤有粉碎、混合制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。
粉碎:一般不会出现问题粘合剂:粘合剂溶液的加入量,从小试到放大,比例是更大还是更小?例如,小试粘合剂溶液用量是粉末量的10%,放大10倍后,一般是12%,还是8%?因为制粒系统或参数不一致,所以达到相应润湿度,需要溶液不一样,一般放大后需量略小。
如果是粉末添加,建议10%不要改变,根据制粒情况适量变动润湿剂的用量。
否则处方变动,对后续影响较大。
混合制粒:这是比较关键的步骤,也经常出现问题,首先要测试能够混合均匀的时间,混合不均匀,含量会不合格;其次,粘合剂润湿剂的加入量,和小试不是单纯的加倍关系,要摸索,加少了可能会造成细粉多,不成粒,流动性不好,加多了制备的颗粒太硬影响压片,或者物料结块影响收率;机器的搅拌和剪切速度以及时间要摸索,小试中得不到这些参数,这些参数也影响所制备颗粒的质量。
对于制粒完过筛,我遇到过特别腻筛的,因为物料本身原因。
粘合剂是水,比例是物料重的45%(经比例摸索得出较好的),制粒后过筛在中试放大特别堵(正常的24目),解决方式为,先过10目筛把物料颗粒整碎一点,烘干(水分3%以下)后再用24目整粒,效果良好。
目前做的缓控释制剂,由于本身API有液体,加入乙基纤维素后比较黏,用做粘合剂。
小试处方以筛完,放大中试怕粘合剂损失过多,还未找到稳妥的办法。
小试、放大试验与中试的联系与区分
小试、放大试验与中试的联系与区分一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的内容。
如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿,往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础。
二、进入中试阶段要具备要具备的条件1.小试收率稳定,产品质量可靠。
2.造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
三、中试放大的方法1.经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2.相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3.数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。
4.此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。
原料药小试工艺的中试放大
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及
小试工艺考察中对反应液混合要求的认知,初步选择搅拌
的类型和转速,并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确 定搅拌的类型及转速(推进式、涡轮式、桨式、锚式、框 式、螺式)
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符
合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影
安放。放场所。 生产条件的检查:蒸汽、油浴、冷却水和盐水是否通 畅(可用手试一下阀门开启后的前后温差),阀门开
关是否符合要求。
6.
物料是否均相,搅拌是否足以使他们混合均匀,固体 是否沉积在底阀凹处,尤其固体催化剂或难溶原料的 沉积,如何采取避免沉积的措施。
每公斤产品的原料单耗及成本核算 原料名称 规格 来源 单耗(公斤/公斤产品) 单价(元/公斤) 折价 备注
总计
……
……
……
……
……
元/公斤
……
……
为了解决生产工艺和安全措施中的问题,
必须测定某些物料的性质和化工常数,如
比热,黏度,爆炸极限等。
小试中质量标准有欠完善的要根据中试实
验进行修订和完善。
1. 2.
小试收率稳定,产品质量可靠。 工艺条件已经确定,产品,中间体和原理的分析 检验方法已确定。 某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并
3.
有所需的一般设备。
4. 5. 6.
进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。
已提出原材料的规格和单耗数量。
已提出安全生产的要求。
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
中试放大要考虑的实际问题及经验总结建议
中试放大要考虑的实际问题及经验总结建议一、实验室研发到工厂放大要考虑的实际问题1、明确放大目标和安全因素准备工艺放大的第一步是要有明确的目标,知道所需产品的质量和数量以及哪个更重要,该工艺是否满足放大的要求。
为了确保实验室研发和放大的安全性,必须全面评估该工艺过程中化学反应的危险性,并不是所有的反应都需要进行彻底的分析。
例如:脂类的水解反应,在比较的碱性溶液中是不会发生危险,按照测试可以对反应放热多少热以及放大是否会产生危险做出评估。
而还原反应是放热反应,实验室小试没有明显的放热反应,而在放大反应的时候,往往是剧烈的放热反应,若控制不好温度,反应过程中放出的热量会使溶剂剧烈沸腾,甚至由于反应放出的热量不能够及时的传递出去而导致爆炸的危险。
另外,操作工人的安全也是要考虑的一个重要因素,尤其要考虑投料和分离最终产品时操作人员的安全。
比如工业上提取植物碱(例如金雀花碱)用到的醇类往往使用乙醇而不是用甲醇,是因为甲醇对人体的伤害要远远大于乙醇。
2、确定关键工艺步骤在编写工艺规程前,应该与参与工艺研发的研发人员一起讨论。
工艺规程应该考虑工艺过程中的每一个方面。
如果加料的速度很重要,那如何控制加料速度;试剂应该加载反应液的上方还是下方;试剂加到低温的反应中是否会凝固成固体;反应温度、水分应控制在什么范围;反应终点怎么控制,是观察反应现象;TLC监控还是开发终控的HPLC方法;是否可以重结晶对中间体进行严格的控制,建立较为严格合理的质量标准;是否需要分离和干燥最终产品的专用设备等问题都要考虑到并讨论。
3、限定设备的使用范围工厂里大部分用于放大的设备都是多用途的,很少选用专用设备。
事实上,工厂里用于放大的设备都限定了使用范围。
例如,我们在做某个项目中有一步要无水无氧低温操作,而且使用到了正丁基锂,所以我们选用的设备首先要耐低温并耐强碱的腐蚀,所以要用到专用的反应设备,注意:要确保转移正丁基锂溶液的管子,密封塞、探测器能够满足生产的需要;再比如氢化反应往往要用到高压氢化反应釜,强酸体系不能用金属材质的反应釜作反应,否则容易腐蚀。
原料药小试工艺的中试放大
回收副产物并综合利用以及防治三废提供数据
对无分析方法的化学成分要进行分析方法的研究。
对3-5批稳定性试验的数据,每批按每个单元 反应或每个设备体系进行物料衡算,对物料衡 算中出现的不平衡去向作出合理的说明。 物料衡算结果的正确与否将直接关系到整 个工艺设计的可靠程度。
甲苯磺化过程的物料平衡表 物料名称 原料甲苯 输入 浓硫酸 1100 质量/Kg 1000 质量组成/% 纯品量/Kg
中试放大也为政府部门对产品的投产进行审批和验收提
供了有关消防、环保、职业病防治的数据与文件。
小试工艺成熟后,必须完成工艺报告。中试不单是小试 的简单的放大,中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的 过程均与小试不同,小试时尽量摸拟中试的条件去做,
另外,切记每一步须做破坏性试验。弄清中试的设备,
物料的物化特性。安全第一。中试前小试跟踪、过程跟 踪,有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题,你怎么 都凭空想象不出来的,所以要仔细认真的跟踪过程中的 每个细节,尤其是异常情况不要放过,否则非常麻烦。
工艺路线和单元反应操作方法的最终确定
设备材质和型号的选择。
搅拌器型式和搅拌速度的考察。 反应条件的进一步研究。 工艺流程和操作方法的确定。 进行物料衡算。
原材料,中间体的物理性质和化工常数的测定。
原材料、中间体质量标准的制订。 消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定。
① ②
验证小试提供的合成工艺路线,是否成熟、合理。 进一步考核和完善工艺路线,对每一反应步骤和单元操作,均应取 得基本稳定的数据。
甲苯
水 硫酸 水 对甲苯磺酸 邻甲苯磺酸 间甲苯磺酸 甲苯 硫酸 水
99.9
0.1 98.0 2.0 78.70 8.83 8.45 1.05 1.85 1.12 100
小试与放大实验和中试生产三者之间的区别和联系
小试与放大实验和中试生产三者之间的区别和联系小试,放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分。
三者的反应都是同一个反应,也就是说它们的反应原理是一致的。
但是在细微操作上,三者总是有着或多或少的区别。
很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。
其实并非它们反应的过程出现了什么问题,而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候,总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。
其实这些差别也算不得是什么差别,只是在不同的空间内,该反应的传质传热空间不同而已。
由于空间有了细微的差别,导致在细致的操作中,相同的操作实际上也就有了细微的差别,而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。
只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚,这个问题也就不是问题了。
放大实验和中试生产稍微有些不同,因为两者的基础是都是小试的放大,不过由于放大的倍数和区间不同,导致两者表现出来的东西也就不同。
这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。
我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势,从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
总之,三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。
贯穿三者的同一主线就是主反应过程。
当反应被放大时,由于空间的增大,导致物料的传输空间增大,也就是反应物分子的活动空间变大了,导致在反应一旦开始进行后,参加反应的分子碰撞的几率就开始变小,这是个概率学问题,因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的,因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底,但是当反应受动力学控制时,我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行,因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些,以使反应更进一步进行,如回流或蒸出部分溶剂等操作。
有机合成工艺小试到中试放大之关键知识分享
有机合成工艺小试到中试放大之关键有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序,条件(包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等)通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1、小试阶段:开发和优化方法2、中试阶段:验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段:使用方法,并根据变更情况以绝对是否验证注:批量的讨论:中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产等。
1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短,总产率高,设备技术条件和工艺流程简单,原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时,常用试剂规格的原料和溶剂,不仅价格昂贵,也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明,用工业级原料和溶剂对反应有无干扰,对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法,达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂,多数情况下反应前后溶剂没有明显变化,可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物,反应不完全的剩余原料,挥发性杂质,或溶剂的浓度改变,应通过小试研究找出回收处理的办法,并以数据说明,用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生:安全对工业生产至关重要,应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应;避免采用易燃、易爆的危险操作,实属必要,一时又不能解决,应找出相应的防护措施。
小试实验设计、中试放大关键点
小试实验设计、中试放大关键点小试,放大实验和中试生产三者是相互联系非常密切的三个部分。
三者的反应都是同一个反应,也就是说它们的反应原理是一致的。
但是在细微操作上,三者总是有着或多或少的区别。
很多反应稍微一经放大就容易出现这样那样的问题。
其实并非它们反应的过程出现了什么问题,而是在反应的处理上两者应该有着细微的差别。
很多老师或者工程师在放大的时候从200ml的反应瓶放大到500ml的反应瓶中的时候,总是出现反应收率下降或者反应的温度区间跟原来的区间稍微有些差别。
其实这些差别也算不得是什么差别,只是在不同的空间内,该反应的传质传热空间不同而已。
由于空间有了细微的差别,导致在细致的操作中,相同的操作实际上也就有了细微的差别,而这个差别就导致了我们常见的收率下降和温度区间的变化问题。
只要我们能够将这个问题仔细的分析清楚,这个问题也就不是问题了。
放大实验和中试生产稍微有些不同,因为两者的基础是都是小试的放大,不过由于放大的倍数和区间不同,导致两者表现出来的东西也就不同。
这也就是相同的积分元在不同的积分区间积分出来的不同结果而已。
我们只要明了这个积分元在不同积分区间的不同特性就能够得出积分的变化趋势,从而调整各个因素使积分向我们需要的方向转化。
总之,三者的联系就是同一个积分元在不同积分区间积分的结果。
贯穿三者的同一主线就是主反应过程。
当反应被放大时,由于空间的增大,导致物料的传输空间增大,也就是反应物分子的活动空间变大了,导致在反应一旦开始进行后,参加反应的分子碰撞的几率就开始变小,这是个概率学问题,因而放大反应在与实验室相同的时间内是反应不到相同的转化率的,因此我们需要延长反应时间来使反应进行的更加彻底,但是当反应受动力学控制时,我们很容易遇到即使反应很长时间也不能使得反应更进一步的进行,因此我们需要采取一些手段来使得我们的物料浓度变得更大一些,以使反应更进一步进行,如回流或蒸出部分溶剂等操作。
同时,由于空间的增大,导致热量的传输开始变慢,因为在实验室时,物料量比较少,而与外界的加热设施接触比较紧凑,因而热量的传输比较快,只要控制得当,基本不会出现物料温度暴涨或者暴跌的情况,从而出现影响产品质量甚至于产品收率都要受很大影响的状况。
工艺研究和中试放大
例2 铁粉还原岗位多数采用框式搅拌加铁链,推动沉淀箱底的铁粉的翻动, 使其充分与还原物接触,从而达到还原的目的。这种搅拌器转速不高.一般 办60转/min。
另外,在研究某些腐蚀性物料对设备材质的腐蚀情 况时,需要进行腐蚀性实验,以便为选择生产设备提供 数据。
反应条件限度试验
通过上述工艺研究,可以找到最适合的工艺条件(如温 度、压强、PH等),它们往往不是一个单一的点,而是 一个许可范围。有些反应对工艺条件要求很严,超过一 定限度以后,就要造成重大损失,甚至发生安全事故。 在这种情况下,应该进行工艺条件的限度试验,有意识 地安排一些破坏性实验,以便更全面地掌握该反应的规 律,为确保安全和正常生产提供数据。
例3 环化反应岗位多数采用推进式搅拌器,因为反应是在液相中进行,而 环化却是瞬间完成的,所以要求搅拌器的转速快,一般在300转/mm左右, 一旦环台物(固体)生成,会阻止搅拌转动,此时应注意及时停搅拌,否则会烧 毁搅拌器上的电机。如 (TMP)的后一步环合,采用的是推进式搅拌器。随着 反应的进行.即有TMP固体析出,当固体增加到一定程度时应停止搅拌,反应 数小时后再进行后处理。
搅拌对于互不混合的液—液相反应、液—固相反应、固—固相反 应(熔融)以及固—掖—气三相反应等待别重要。在结晶、萃取等 物理过程中,搅拌也很重要。
各反应所要求的搅拌器型式和搅拌速度不尽相同.若反应物料 较桔稠,则搅拌器型式选挥颇为重要。有些反应一经开始,必须 连续搅拌,不能停止,否则很容易发生安全事故和生产事故。如 乙苯的硝化反应中,混酸是在搅拌下加入到乙苯中去的,因两者 互不相溶,故搅拌效果关系很大,若突然停止搅拌,会造成安全 事故。又如抗菌素发酵过程中也是不能停止搅拌的,否则将造成 生产事故。
药品工艺研发小试、中试、放大详解【最新版】
药品工艺研发小试、中试、放大详解什么是工艺过程工艺过程的概念:在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序,条件(包括配料比,温度,反应时间,搅拌方式,后处理方法和精制条件等)通称为工艺条件。
制药通行惯例是:1、小试阶段--开发和优化方法2、中试阶段--验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段--使用方法,并根据变更情况以决定是否验证4、批量的讨论备注:中试批量应该不小于大生产批量的十分之一(√)大生产批量不得大于中试批量的十倍(×)小量试制阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产等。
小试阶段的主要任务:1.工艺:反应参数,工艺过程后处理方式2.物料: 物料属性, 物料控制3.结构确证小量试制阶段的任务:1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短,总产率高,设备技术条件和工艺流程简单,原材料来源充裕而且便宜。
2. 用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时,常用试剂规格的原料和溶剂,不仅价格昂贵,也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明,用工业级原料和溶剂对反应有无干扰,对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法,达到价廉、优质和高产。
3. 原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂,多数情况下反应前后溶剂没有明显变化,可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物,反应不完全的剩余原料,挥发性杂质,或溶剂的浓度改变,应通过小试研究找出回收处理的办法,并以数据说明,用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于三废处理和环境卫生。
药物合成中试放大中的注意事项
药物合成中试放大中的注意事项1.1简介在工艺放大过程中遇到的很多“意外”,都是可以预测的,如果小试时能多注意一些细节,做一些简单的实验,收集一些数据,对以后的工艺放大会有很大帮助。
试验采用的玻璃烧瓶,一般不会有腐蚀问题(玻璃不耐氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱)。
但生产中物料和材质的相容性是必须考虑的,这也是GMP对设备选型的要求。
如果小试时能考虑做一下材质的腐蚀试验(在反应体系中加入不锈钢或其它材质试片)就会节省以后设备选型时的时间。
简单测量一下滤饼的堆密度,有利于今后生产中对于产品滤饼体积的估算和设备选型,过滤的速度和过滤面积、滤饼的厚度都有一定关系。
1.2 典型的放大问题工艺放大中最常见的问题是反应选择性改变,这会影响到产品的产率和纯度,这主要是小试的混合效果和生产不一致。
如果在小试已经评估过转速的影响,在出现问题时,就会快速找到原因,中试车间的反应釜都配有变频调速,可以进行适当的调整以确定合适的转速。
在放大中出现新的晶型也是常见的。
放大中,产品的分离也会出现问题,生产中对于滤饼的洗涤效果达不到小试的水平,杂质不能完全洗去。
带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备,在某些工艺条件下可以代替离心机,使用三合一设备可以过滤后直接加入溶剂洗涤和打浆,洗涤效果要比离心机好。
产生放大问题的另一原因是生产操作时间的影响,小试有必要进行时间延长对产品影响的实验。
在实际生产中,由于蒸馏时间的延长,导致产物分解,发生副反应的情况出现多次。
放大问题产生的原因,对于反应机理不理解,结晶和混合是最常见的三种原因。
在下文中我们可以看到虽然有很多问题是和混合和传热有关,但根本在于对于化学的理解,除了主反应,还会有什么副反应发生?什么条件下会促进副反应的发生?放大中什么会改变?这些改变对反应选择性会有什么影响?在生产实际中,目前反应釜的传热条件基本无法改变(可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差,加热/冷却的速度来减少局部过冷/热),混合可以通过转速和桨型的选择加以改善。
有机合成标准工艺规范小试到中试放大之关键
有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序,条件(包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等)通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1、小试阶段:开发和优化方法2、中试阶段:验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段:使用方法,并根据变更情况以绝对是否验证注:批量的讨论:中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产等。
1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短,总产率高,设备技术条件和工艺流程简单,原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时,常用试剂规格的原料和溶剂,不仅价格昂贵,也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明,用工业级原料和溶剂对反应有无干扰,对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法,达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂,多数情况下反应前后溶剂没有明显变化,可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物,反应不完全的剩余原料,挥发性杂质,或溶剂的浓度改变,应通过小试研究找出回收处理的办法,并以数据说明,用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生:安全对工业生产至关重要,应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应;避免采用易燃、易爆的危险操作,实属必要,一时又不能解决,应找出相应的防护措施。
尽量不用毒性大的有机溶剂,寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。
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有机合成工艺小试到中试放大之关键在生产过程中凡直接关系到化学合成反应或生物合成途径的次序,条件(包括物料配比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法及精制方法等)通称为工艺条件。
一、研发到生产的三个阶段1、小试阶段:开发和优化方法2、中试阶段:验证和使用方法3、工艺验证/商业化生产阶段:使用方法,并根据变更情况以绝对是否验证注:批量的讨论:中试批量应不小于大生产批量的十分之一二、小试阶段对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
小试阶段的研究重点应紧紧绕影响工业生产的关键性问题。
如缩短合成路线,提高产率,简化操作,降低成本和安全生产等。
1、研究确定一条最佳的合成工艺路线:一条比较成熟的合成工艺路线应该是:合成步骤短,总产率高,设备技术条件和工艺流程简单,原材料来源充裕而且便宜。
2、用工业级原料代替化学试剂:实验室小量合成时,常用试剂规格的原料和溶剂,不仅价格昂贵,也不可能有大量供应。
大规模生产应尽量采用化工原料和工业级溶剂。
小试阶段应探明,用工业级原料和溶剂对反应有无干扰,对产品的产率和质量有无影响。
通过小试研究找出适合于用工业级原料生产的最佳反应条件和处理方法,达到价廉、优质和高产。
3、原料和溶剂的回收套用:合成反应一般要用大量溶剂,多数情况下反应前后溶剂没有明显变化,可直接回收套用。
有时溶剂中可能含有反应副产物,反应不完全的剩余原料,挥发性杂质,或溶剂的浓度改变,应通过小试研究找出回收处理的办法,并以数据说明,用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。
原料和溶剂的回收套用,不仅能降低成本,而且有利于三废处理和环境卫生。
4、安全生产和环境卫生:安全对工业生产至关重要,应通过小试研究尽量去掉有毒物质和有害气体参加的合成反应;避免采用易燃、易爆的危险操作,实属必要,一时又不能解决,应找出相应的防护措施。
尽量不用毒性大的有机溶剂,寻找性质相似而毒性小的溶剂代替。
药物生产的特点之一是原材料品种多,用量大,化学反应复杂,常产生大量的废气、废渣和废物,处理不好,将严重影响环境保护,造成公害。
三废问题在选择工艺路线时就要考虑,并提出处理的建议。
三、中试阶段1、中试与小试的区别小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
2、为何要中试(1)规模不同(2)原料来源不同(3)搅拌方式不同(4)热量的传递方式不同(5)反应器的材质不同3、中试放大的目的中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节;在生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡,确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品;是利用在小型的生产设备进行生产的过程,其设备的设计要求,选择及工作原理与大生产基本一致;在小试成熟后,进行中试,研究工业化可行工艺,设备选型,为工业化设计提供依据。
所以,中试放大的目的是验证,复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线,是否成熟、合理,主要经济技术指标是否接近生产要求;研究选定的工业化生产设备结构,材质,安装和车间布置等,为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
4、中试放大的重要性中试就是小型生产模拟试验。
中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案,它进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题,为工业化生产提供设计依据。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变,但各步化学反应的最佳反应工艺条件,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说,中试放大是快速,高水平到工业化生产的重要过渡阶段,其水平代表工业化水平。
中试放大是研发到生产的必由之路,也是降低产业化风险的有效措施。
5、中试放大阶段的任务(1)考核实验室提供的工艺路线在工艺设备、条件、原材料等方面在中试放大时是否有特殊的要求,是否适合工业化生产。
(2)验证小试工艺是否成熟合理,主要经济指标是否接近生产要求。
(3)进一步考核和完善工艺条件,对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据;进行物料衡算。
(4)设备材质和型号的选择。
(5)确定各步反应对传热和传质的要求。
放热反应中的加料方式,加料速度对反应的影响。
(6)搅拌器型式和搅拌速度的考察。
(7)加热/ 冷却载体的类型及要求(蒸汽、热水、冷盐水)(8)提出“三废”的处理方案(9)原材料、中间体的物理性质和化工常数的测(10)根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法(11)确定所用起始原料、试剂或有机溶媒的规格或标准;一般来说,中试所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。
(12)消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定。
(13)提出整个合成路线的工艺流程,各个单元操作的工艺规程。
小试工艺成熟后,必须完成工艺报告。
中试不单是小试的简单的放大,中试搅拌、传热、浓缩、过滤、干燥的过程均与小试不同,小试时尽量摸拟中试的条件去做,另外,切记每一步须做破坏性试验。
弄清中试的设备,物料的物化特性。
安全第一。
中试前小试跟踪、过程跟踪,有时候放大过程中会出现莫名其妙的问题,你怎么都凭空想象不出来的,所以要仔细认真的跟踪过程中的每个细节,尤其是异常情况不要放过,否则非常麻烦。
修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺参数的适用范围,必要时修正或调整相关的工艺过程,严密观察在中试情况下(局部过热、反应介质的不均匀性)各操作单元中副反应及有关物质的变化情况。
6、中试放大的方法(1)经验放大:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
(2)相似放大:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
(3)数学模拟放大:是应用计算机技术的放大,它是今后发展的方向。
7、进行中试要具备的条件(1)小试收率稳定,产品质量可靠。
(2)各步反应的工艺过程及工艺参数已确定(如加料方式、反应时间、反应温度、压力、终点控制,提取、分离、结晶、过滤、干燥等)。
(3)对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定(晶型、溶残)。
(4)小试的3~5批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定。
(5)必要的材质腐蚀性试验已经完成。
(6)已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。
(7)进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
(8)已提出原材料的规格和单耗数量。
(9)已提出安全生产的要求。
8、中试要实现的目标(1)通过中试制订产品的生产工艺规程(草案)(含每个单元反应与单元操作的岗位操作法及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗)。
(2)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程,在使用规定原辅料的条件下在模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性。
(3)产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受。
(4)三废处理的方案及措施能为环保部门所接受。
(5)安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受。
(6)提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。
9、设备的选择和工艺管路的改造(1)根据小试的结果,在多功能、中试车间,对设备进行选择,首先应考虑设备容量是否适宜,设备材质、管路材质与工艺介质的适应性,是否耐腐蚀,加热、冷却和搅拌速度是否符合要求。
(2)物料输送的方法(投料、出料、各步之间的流转),如何防止跑料、凝固和堵塞等。
(3)离心、抽滤、压滤、提取、过柱、蒸馏、精馏等分离条件是否满足。
(4)根据以上情况和其他工艺要求,对设备,管路进行适应性改造。
(5)反应有无气体生成?会否冲料?如有必要,应加气液分离器,安装回流管。
(6)真空度的要求?尾气及有毒气体的吸收?10、搅拌器型式和搅拌速度的考察在实验室中由于物料体积较小,搅拌效率好,传热、传质的问题表现不明显,但是在中试放大时,由于搅拌效率的影响,传热,传质的问题就突出地暴露出来。
因此,中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固-液非均相反应时,要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。
按反应的均相、非均相等反应物料的性质和反应特点及小试工艺考察中对反应液混合要求的认知,初步选择搅拌的类型和转速,并通过中试考察搅拌对反应影响的规律确定搅拌的类型及转速(推进式、涡轮式、桨式、锚式、框式、螺式)11、反应条件进一步研究(1)试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
(2)对热敏反应或对升温、降温时间要求苛刻的反应按中试实际情况,如反应釜釜体传热面积不能满足工艺要求时,则需用反应釜内置排管或蛇管或外接冷却设备的方式来调整传热面,使其尽可能满足相关工艺的要求。
(3)要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生产的要求。
特别注意缩短工序、简化操作、注重安全、提高劳动生产率。
从而最终确定生产工艺流程和操作方法。
12、精制、晶型、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定(1)设备选择和确定的原则是该设备能满足实施工艺要求,得到的中间体/产品能符合相应的质量标准。
这一部分设备的选型将在收率、晶型、有机溶媒残留等方面对质量产生较多的影响。
(2)按FDA相关指导原则的要求下述的任何变动都要向FDA备案原料药制备过程中自最后一个中间体以后制造过程的任何变化,可能对原料中的杂质或其物理、化学或生理学性质有影响的任何变化。
(3)凡在质量标准中对晶型有要求的产品,对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率,乃至结晶釜的底部的几何形状等都应进行研究与验证,以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。
确保小试样品—临床样品/中试样品在晶型上的一致性。
(4)凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药,对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证,以确保中试产品所含的结晶水/结晶溶媒与质量标准相一致。
确保小试样品—临床样品/中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。
该类原料药在小试验时应对干燥时所采用的工艺参数进行考察,并提出所含的结晶水或结晶溶媒会发生变化的相关工艺参数。