大环内酯类抗生素ppt
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1、结构特征
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱 性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯 结构的14元或16元大环。
通过在大环上的羟 基和1-3个去氧氨 基糖缩合碱性苷。 此类药物的碱性较 弱 ， 大 约 为 pH8， 游离的碱不溶于水， 其葡糖糖酸盐和乳 糖酸盐的水溶解度 较大，其他盐的水 溶性降低。
将红霉素5位的氨基糖的2``氧原子上制成各种酯的 衍生物，如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童 服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的 衍生物，具有良好的药代动力学性质，作用时间较 长。
依托红霉素（Erythromycin Estolate）为红霉 素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉 素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。
琥乙红霉素（Erythromycin Ethylsuccinate） 的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放 出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定， 可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。
对红霉素的结构改造的另一方面——提高 其稳定性和抗菌活性——关键问题是解决 红霉素分子内环合降解。
红霉素在酸催化的降解反应中，参与的基团 有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因此结构修 饰主要在这些部位进行。对9位酮羰基的结 构改造比较成功。
2、理化性质
大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物，易 溶于有机溶剂。可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸 盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。
大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，在酸性条件 下易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破 裂。
大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产 生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或 生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有 明显不同，影响产品的质量。
将C-9的肟羟基进行取代，可明显改变药物的 口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较 好，毒性也较低。
红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰 期是1-2小时，而且在酸中不稳定，易被胃酸破
坏，易分解迅速失去活性。
因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定 性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的 前药。
1、红霉素酯的衍生物
如红霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性，得到红霉 素乳糖醛酸盐，可供注射。
罗红霉素（Roxithromycin）
9位羰基与羟胺 形成红霉肟，再 与侧链缩合得到 罗红霉素。
本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略 有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚， 不溶于水；[α]-82o-87o (无水乙醇)。
研究过程发现若将9位的羰基改换成肟或腙后， 可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，增加其 稳定性，但体外抗菌活性比较弱；
本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于 水。
无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为-710— -78O。
由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位 上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳 定，易发生分子内的脱水环合。
反应过程：在酸性液中，红霉素C-6上的羟基 与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上 氢消去一分子水，生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍 生物。然后C-12上的羟基与C-10上的氢消去一 分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种 降解反应使红霉素失去抗菌活性。
化学名：3-[(2,6-二脱氧-3-甲基 –3-O-甲基-α-L-吡 喃核糖)氧]-13-乙基-6,11,12,-三羟基- 2,4,6,8, 10,12六甲基-5-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木吡喃 糖基]氧]氧杂环十四烷-1,9-二酮
Байду номын сангаас
本品为白色或类白色的结晶或粉末；无 臭，味苦，微有引湿性。 本品的水合物熔点为135-140℃，熔融后 又固化的无水物熔点为190-193℃。
大环内酯类抗生素
(Macrolide Antibiotics)
阿木尔林业局职工医院 段贲佳
大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics)
大环内酯类抗生素的应用仅次于β-内酰胺类抗 生素
▪ 对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 ▪ 特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣
原体、弯曲菌等感染有特效。
C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去 一分子水，
8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物
C-12上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，
红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、 脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏 阴性杆菌无效。红霉素为耐药金黄色葡萄球菌 和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。
红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定 糖缩合而成的碱性苷。
o
红霉内酯环为14原子的大环，环中无双键，偶数C原子上共 有 6 个 甲 基 （ C-2、C-4、C-6、C-8、C-10、C-12 位 ） ， C-9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5 个羟基，内酯环上的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5 通过氧原子与脱氧氨基糖连接。
▪ 为治疗军团病的首选药 ▪ 还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。
一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作 用机理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）
3、作用机理
大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的 50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和 mRNA转位，从而抑制细胞的蛋白质合 成。
二、临床常用的大环内酯抗生素
（ 一 ） 红 霉 素 及 其 衍 生 物 （ Erythromycin and Derivatives）
红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链 丝菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素， 包括红霉素A、B、C三种组分。红霉素A为抗菌 主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而 毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常 说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视 为杂质。
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱 性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯 结构的14元或16元大环。
通过在大环上的羟 基和1-3个去氧氨 基糖缩合碱性苷。 此类药物的碱性较 弱 ， 大 约 为 pH8， 游离的碱不溶于水， 其葡糖糖酸盐和乳 糖酸盐的水溶解度 较大，其他盐的水 溶性降低。
将红霉素5位的氨基糖的2``氧原子上制成各种酯的 衍生物，如红霉素碳酸乙酯，可配制混悬液供儿童 服用。还有硬脂酸红霉素是一种无苦味，毒性低的 衍生物，具有良好的药代动力学性质，作用时间较 长。
依托红霉素（Erythromycin Estolate）为红霉 素的丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在酸中较红霉 素稳定，为红霉素的前体药物中最出色的。
琥乙红霉素（Erythromycin Ethylsuccinate） 的特点是在水中几乎不溶。到体内水解后释放 出红霉素而起作用。因其无味，且在胃中稳定， 可制成不同的口服剂型，供儿童和成人应用。
对红霉素的结构改造的另一方面——提高 其稳定性和抗菌活性——关键问题是解决 红霉素分子内环合降解。
红霉素在酸催化的降解反应中，参与的基团 有C-9酮，C-6羟基，C-8氢，因此结构修 饰主要在这些部位进行。对9位酮羰基的结 构改造比较成功。
2、理化性质
大环内酯类抗生素一般均为无色的碱性化合物，易 溶于有机溶剂。可与酸成盐（葡萄糖酸盐、乳糖酸 盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐），其盐易溶于水。
大环内酯类抗生素的化学性质不稳定，在酸性条件 下易发生苷键水解，在碱性条件下其内酯换环易破 裂。
大环内酯类抗生素在微生物合成过程中往往产 生结构近似、性质相仿的多种成分。当菌种或 生产工艺不同时，常使产品中各成分的比例有 明显不同，影响产品的质量。
将C-9的肟羟基进行取代，可明显改变药物的 口服生物利用度，口服给药时体内抗菌活性较 好，毒性也较低。
红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰 期是1-2小时，而且在酸中不稳定，易被胃酸破
坏，易分解迅速失去活性。
因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定 性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的 前药。
1、红霉素酯的衍生物
如红霉素与乳糖醛酸成盐，增加水溶性，得到红霉 素乳糖醛酸盐，可供注射。
罗红霉素（Roxithromycin）
9位羰基与羟胺 形成红霉肟，再 与侧链缩合得到 罗红霉素。
本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味苦，略 有吸湿性；易溶于乙醇或丙酮，溶解于甲醇或乙醚， 不溶于水；[α]-82o-87o (无水乙醇)。
研究过程发现若将9位的羰基改换成肟或腙后， 可以阻止C-6羟基与C-9羰基的缩合，增加其 稳定性，但体外抗菌活性比较弱；
本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于 水。
无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为-710— -78O。
由于红霉素的结构中存在多个羟基，在其9位 上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳 定，易发生分子内的脱水环合。
反应过程：在酸性液中，红霉素C-6上的羟基 与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上 氢消去一分子水，生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍 生物。然后C-12上的羟基与C-10上的氢消去一 分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种 降解反应使红霉素失去抗菌活性。
化学名：3-[(2,6-二脱氧-3-甲基 –3-O-甲基-α-L-吡 喃核糖)氧]-13-乙基-6,11,12,-三羟基- 2,4,6,8, 10,12六甲基-5-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木吡喃 糖基]氧]氧杂环十四烷-1,9-二酮
Байду номын сангаас
本品为白色或类白色的结晶或粉末；无 臭，味苦，微有引湿性。 本品的水合物熔点为135-140℃，熔融后 又固化的无水物熔点为190-193℃。
大环内酯类抗生素
(Macrolide Antibiotics)
阿木尔林业局职工医院 段贲佳
大环内酯类抗生素 (Macrolide Antibiotics)
大环内酯类抗生素的应用仅次于β-内酰胺类抗 生素
▪ 对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 ▪ 特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣
原体、弯曲菌等感染有特效。
C-6上的羟基与C-9上的羰基形成半缩酮的羟基再与C-8上氢消去 一分子水，
8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物
C-12上的羟基与C-10上的氢消去一分子水，
红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、 脑膜炎球菌等也有效，而对大多数肠道革兰氏 阴性杆菌无效。红霉素为耐药金黄色葡萄球菌 和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。
红霉素是由红霉内酯环、脱氧氨基糖和克拉定 糖缩合而成的碱性苷。
o
红霉内酯环为14原子的大环，环中无双键，偶数C原子上共 有 6 个 甲 基 （ C-2、C-4、C-6、C-8、C-10、C-12 位 ） ， C-9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有5 个羟基，内酯环上的C-3通过氧原子与克拉定糖相连，C-5 通过氧原子与脱氧氨基糖连接。
▪ 为治疗军团病的首选药 ▪ 还可以治疗爱滋病患者的弓形虫感染。
一、大环内酯类抗生素的结构特征、理化性质和作 用机理（Structural Characteristics、Physicochemical Properties and Action Mechanism of Macrolide Antibiotics）
3、作用机理
大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的 50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和 mRNA转位，从而抑制细胞的蛋白质合 成。
二、临床常用的大环内酯抗生素
（ 一 ） 红 霉 素 及 其 衍 生 物 （ Erythromycin and Derivatives）
红霉素（Erythromycin）是在1952年由红色链 丝菌（Streptomyces erythreus）产生的抗生素， 包括红霉素A、B、C三种组分。红霉素A为抗菌 主要成分，C的抗菌活性较弱，只有A的1/5，而 毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常 说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视 为杂质。