【推荐】细菌耐药机制研究进展概述82
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ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类 中属于2be类酶。
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
ESBLs的分类
根据基因同源性不同分为：
– TEM型 80 – SHV型 46 – CTX-M型 37 – OXA型 18 – 其它型 20
CTX-M-1组 CTX-M-2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组
Rapid diffusion due to sm all size
and zw itterionic + /- ch arg e)
OmpC
OmpF
Beta Lactamases
(h ydro lyzin g enzymes)
penicillin binding proteins
PBP2 PBP1a
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
百分比
32家医院 1994-2003年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率
70
60
50
40
30
20
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
亚胺培南敏感及耐药 的产气肠杆菌SDS图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
PCR扩增Omp36全长及序列分析
IS903 98%
（约1000bp)
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌 所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
“后天获得”
一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细 菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，主要是通 过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散进入细菌的，一旦 这一孔蛋白通道消失，则产生耐药性。
细菌耐药机制研究进展
浙江大学医学院附属第一医院 俞云松
Antibiotic interactions with gram negative organisms
Ce pha los porins
slower diffusion due to bulk and ionic charges
Im ipe nem
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
超广谱-内酰胺酶 （extended-spectrum -lactamases，ESBLs）
是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨 基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被 克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺 酶。
细菌产生的灭活酶主要有：
❖ β-内酰胺酶
❖ 氨基糖苷类钝化酶 ❖ 氯霉素乙酰转移酶 ❖ MLS钝化酶
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
-内酰胺酶
➢ 最主要的耐药因素 ➢ 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床上最重要的-内酰胺酶
➢ 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） ➢ 高产AmpC酶 ➢ 碳青霉烯酶
PBP3
PB1b
C BD /R R
一、外膜孔蛋白减少或丢失
• 细胞内抗生素浓度降低 – 膜孔蛋白(OprD):
膜孔蛋白
细胞外膜上的 某些特殊蛋白是 一种非特异性的、 跨越细胞膜的水 溶性物质扩散通 道。
革兰阴性细菌细胞膜
“先天不足”
某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使 一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药” 或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐 药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所 致。
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插入序列引起OprD2缺失（铜绿）
OprD2 ISPa1328
约2000bp
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二、 产生灭活酶
细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解 或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位 之前失去活性
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中国 400株 大肠 埃希 菌和 肺炎 克雷 伯菌 的基 因型 分布
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
基因型
北京
浙江
新疆
郑州 合
EC KP EC KP EC KP EC KP 计
C T X -M -14
23 7 76 3 29 5 37 2 209
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
产气肠杆菌从亚胺培能敏感株变为耐药株
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
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亚胺培南敏感及耐药的 产气肠杆菌PFGE图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
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C T X -M -3
16 16 6 1 3 8 5 2 57
C T X -M -24
55 9 8
2
29
C T X -M -22
26
8
C T X -M -9
3
3
C T X -M -28
11
1
3
C T X -M -13
1
1
C T X -M -27
1
1
C T X -M -29
1
1
SH V -12
31 1 5
11
C T X -M -24+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
未 检 出 ESBLs 基 因 型
78 1 4689
合计
55 43 109 61 42 26 58
1 1 4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 6 400
10
SH V -5
12
1
4
SH V -2
2
2
C T X -M -14+C T X -M -22
4 1344
16
C T X -M -14+C T X -M -3
2
2
C T X -M -14+SH V -12
1
3
4
C T X -M -3+SH V -12
1
1
C T X -M -9+SH V -12
1
1
C T X -M -22+SH V -12
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
ESBLs的分类
根据基因同源性不同分为：
– TEM型 80 – SHV型 46 – CTX-M型 37 – OXA型 18 – 其它型 20
CTX-M-1组 CTX-M-2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组
Rapid diffusion due to sm all size
and zw itterionic + /- ch arg e)
OmpC
OmpF
Beta Lactamases
(h ydro lyzin g enzymes)
penicillin binding proteins
PBP2 PBP1a
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
百分比
32家医院 1994-2003年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率
70
60
50
40
30
20
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
亚胺培南敏感及耐药 的产气肠杆菌SDS图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
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PCR扩增Omp36全长及序列分析
IS903 98%
（约1000bp)
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌 所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
“后天获得”
一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细 菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，主要是通 过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散进入细菌的，一旦 这一孔蛋白通道消失，则产生耐药性。
细菌耐药机制研究进展
浙江大学医学院附属第一医院 俞云松
Antibiotic interactions with gram negative organisms
Ce pha los porins
slower diffusion due to bulk and ionic charges
Im ipe nem
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
超广谱-内酰胺酶 （extended-spectrum -lactamases，ESBLs）
是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨 基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被 克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺 酶。
细菌产生的灭活酶主要有：
❖ β-内酰胺酶
❖ 氨基糖苷类钝化酶 ❖ 氯霉素乙酰转移酶 ❖ MLS钝化酶
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
-内酰胺酶
➢ 最主要的耐药因素 ➢ 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床上最重要的-内酰胺酶
➢ 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） ➢ 高产AmpC酶 ➢ 碳青霉烯酶
PBP3
PB1b
C BD /R R
一、外膜孔蛋白减少或丢失
• 细胞内抗生素浓度降低 – 膜孔蛋白(OprD):
膜孔蛋白
细胞外膜上的 某些特殊蛋白是 一种非特异性的、 跨越细胞膜的水 溶性物质扩散通 道。
革兰阴性细菌细胞膜
“先天不足”
某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使 一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药” 或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐 药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所 致。
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
插入序列引起OprD2缺失（铜绿）
OprD2 ISPa1328
约2000bp
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
二、 产生灭活酶
细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解 或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位 之前失去活性
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
中国 400株 大肠 埃希 菌和 肺炎 克雷 伯菌 的基 因型 分布
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
基因型
北京
浙江
新疆
郑州 合
EC KP EC KP EC KP EC KP 计
C T X -M -14
23 7 76 3 29 5 37 2 209
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
产气肠杆菌从亚胺培能敏感株变为耐药株
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
亚胺培南敏感及耐药的 产气肠杆菌PFGE图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
【推荐】细菌耐药机制研究进展概述8 2
C T X -M -3
16 16 6 1 3 8 5 2 57
C T X -M -24
55 9 8
2
29
C T X -M -22
26
8
C T X -M -9
3
3
C T X -M -28
11
1
3
C T X -M -13
1
1
C T X -M -27
1
1
C T X -M -29
1
1
SH V -12
31 1 5
11
C T X -M -24+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
未 检 出 ESBLs 基 因 型
78 1 4689
合计
55 43 109 61 42 26 58
1 1 4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 6 400
10
SH V -5
12
1
4
SH V -2
2
2
C T X -M -14+C T X -M -22
4 1344
16
C T X -M -14+C T X -M -3
2
2
C T X -M -14+SH V -12
1
3
4
C T X -M -3+SH V -12
1
1
C T X -M -9+SH V -12
1
1
C T X -M -22+SH V -12