【推荐】细菌耐药机制研究进展概述82
沈继录细菌耐药机制研究新进展
• ampC是AmpC酶的结构基因，编码产生AmpC酶蛋白 • 基因ampR、ampD、ampE、ampG 是AmpC酶的调节基因
，参与调控AmpC酶的合成过程。
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AmpC酶的基因构成
• ampR是AmpC的转录调节因子，属于LysR调节 子家族。AmpR在非诱导状态下作为ampC转录 的抑制因子，而在诱导状态下作为转录激活 因子存在。
• ESBL + AmpC • ESBL + 孔蛋白突变 – 除大肠杆菌，克雷伯菌和奇异变形杆菌外，肠杆菌科其 它细菌中也存在ESBLs ，这使确证实验更加不可靠 – 在有些实验室不能实施
• MIC与“预后”的相关性优于“耐药”机制
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CLSI 对肠杆菌科细菌的ESBL 检测和报告的建议
细菌耐药的基因机制
根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类
1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上 的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异 性。
2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中 ，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐 药性表型
CLSI有关于固有耐药的内容
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获得性耐药产生类型： 1.染色体介导的耐药性
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新折点和ESBLs的关系
• 不是所有的产ESBLs酶的菌株使用新折点 时均被检测为耐药
• 关注的是抗菌药物的MIC和药代动力学，而 不是耐药机制
• 抗菌药物的MIC是产酶菌株感染治疗预后的 最佳指标
• 采用新折点时，假如一株产ESBLs的菌株 对头孢他啶或头孢噻肟或头孢曲松敏感， 则不需要将“敏感” 修改为“耐药”
细菌耐药性机制研究进展
破 坏细菌细胞膜结构［8］。
2 细菌耐药性机制
耐药性可能是基因水平转移的结果，也可能是 病原菌基因组上的不相邻点突变引起的。 抗生素 作用于病原菌可以被视为一种环境压力，含有突变 基因的细菌得以生存和复制，并将导致抗性超强的 子代。 2．1 药物钝化或修饰 β－内酰胺是结构类似于细 胞壁前体肽聚糖肽酰 D－丙氨酰基－D－丙 氨 酸 末 端 的类似体，能与青霉素结合蛋白（PBP）和 β－内 酰 胺 酶互相反应。 耐 β－内酰胺类药物的细菌主要是通过 基因编码诱导产生 β－内酰胺酶使药物钝化或者失 活。 如 S． aureus 耐青霉素是由编码 β－内酰胺酶的blaZ 基因介导的。当 S． aureus 暴露在 β－内酰胺类抗生素 环境中，这种胞外酶大量合成并水解 β－内酰胺环以 钝化其活性。 最近的研究显示 blaZ 基因由另外两个 相 邻 调 控 基 因 blaR1 和 blaI 控 制 ，还 有 研 究 证 明 了 β－ 内 酰 胺 酶 合 成 信 号 通 路 需 要 蛋 白 BlaR1 和 BlaI 连续地断裂 。 ［9，10］ 此外，近期出现的超级细菌 NDM-1 产生的金属－β－内酰胺分解酶能分解 β－内酰胺环结 构，因此可使任何含 β－内酰胺环结构的抗生素失效。 研究还发现表达该酶的基因 blaNDM-1 不只存在于单个 质 粒 上 ，并 且 容 易 在 细 菌 间 转 移 和 重 组 ［7］。
在革兰阴性细菌中， 质粒介导的耐药基因可以 表达与 DNA 促旋酶结合的蛋白，以保护其免受喹诺 酮的作用。 最终，DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 关键 位点的突变能减弱它们与喹诺酮的结合亲和力，降 低药物的作用效果 。 ［15］ 拓扑异构酶 IV 和促旋酶亚单 位是耐药性突变的重要位点，其中拓扑异构酶 IV 的 突变最为关键。 有研究显示，细菌蛋白 LexA 在获得 耐喹诺酮和利福霉素的突变中起着关键作用 。 ［16］
细菌耐药机制的研究进展
细菌耐药机制的研究进展在生物学领域内，细菌是一类十分尤为重要的微生物。
生活在各个角落中的细菌既可以对人类的健康构成致命威胁，还能够对地球生态系统带来一系列影响，而人类对细菌的研究一直都是一个十分重要的领域。
而在最近几年的研究中，细菌耐药机制的探究尤为受到了关注，各种各样的耐药细菌不断的对生物学领域内的学者们进行挑战，而耐药机制的深入探究显得尤为迫切。
一、酶解和泵输机制细菌耐药机制主要是指细菌通过一系列的机制而摆脱抗生素的药物作用。
一个比较重要的机制是酶解和泵输机制。
细菌在遭遇抗生素之后，其通常采取转录和翻译一些具有特殊功能的酶去改变抗生素的化学结构，从而实现对它的抵抗。
例如，β-内酰胺酶可以将某些抗生素中的拉曼基底水解而归来逃避药物的作用。
而泵输机制的概念也和酶解相似。
细菌通过一系列泵输系统将抗生素回推或者将其导出，从而摆脱药物的作用。
Haemophilus influenzae和Pseudomonas aeruginosa的多重药物泵输机制正是广泛研究的一个例子。
二、基因拼接另一个细菌抵御抗生素的常规技术是基因重组或拼接。
根据一项研究，70％的抗生素耐受性延续了其在基因重组中发生的基因突变。
此外，大量的文章也指出，基因拼接甚至可以在不同物种之间引起抗药性基因的传递。
某些耐多种药物的菌株可以携带至少5种大小不等的普通质粒，其中经常携带抗药性基因，这些质粒以不同的速率变异和演化，从而形成了相应的抗药性。
三、生物膜另外一个比较常见的机制是生物膜。
细菌通常通过形成生物膜来防御外来的抗生素，从而使抗生素无法渗透到生物体内。
生物膜常由胞外聚合物和蛋白质构成，无法被典型的抗生素穿透。
顺便说一句，生物膜的形成也可能是细菌病毒的关键防御机制。
四、生长状态在细菌的生长状态等方面也是十分有意思的一个领域。
一些细菌最初是无害的，然后在穿透社区而感染别人之前发展成耐药性菌株，产生持久的抗药性，这就像是细菌的身体进化了一刀，在对抗抗生素方面具有攻击性。
细菌耐药机制研究进展
REPORTING
2023 WORK SUMMARY
细菌耐药机制研究进 展
汇报人：XX
XX
目录
• 引言 • 细菌耐药机制概述 • 细菌耐药机制的研究进展 • 细菌耐药性的影响因素 • 细菌耐药性的应对策略 • 总结与展望
PART 01
引言
细菌耐药性的现状
01
细菌耐药性普遍存在
随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性已经成为一个全球性的问题。许多
天然耐药性
某些细菌本身对某些药物具有抵抗力 ，这种耐药性是由细菌基因决定的。
获得性耐药性
细菌在接触药物后，通过基因突变或 获得外源性耐药基因等方式，获得对 药物的抵抗能力。
细菌耐药机制的研究方法
基因组学方法
通过分析细菌基因组序列，寻找与耐药性相 关的基因和突变。
蛋白质组学方法
分析细菌蛋白质组成和功能，寻找与耐药性 相关的蛋白质及其相互作用。
基于细菌耐药机制的研究成果， 优化了感染性疾病的诊疗策略， 提高了治疗效果和患者生存率。
未来研究方向展望
深入探究细菌耐药机制 随着研究的深入，将进一步揭示 细菌耐药的复杂性和多样性，为 新型抗菌药物的研发提供更多思 路。
完善诊疗策略 在深入了解细菌耐药机制的基础 上，进一步完善感染性疾病的诊 疗策略，提高治疗效果和患者生 活质量。
转录组学方法
研究细菌在药物作用下的基因表达变化，揭 示耐药性的调控机制。
代谢组学方法
研究细菌在药物作用下的代谢变化，揭示代 谢途径与耐药性的关系。
PART 03
细菌耐药机制的研究进展
药物外排泵的研究进展
外排泵的种类与功能
细菌通过外排泵将药物从细胞内排出，降低药物浓度，从而导致耐药。目前已知的外排泵 主要包括ABC转运蛋白、MFS转运蛋白等。
细菌耐药性机理及其研究进展
细菌耐药性机理及其研究进展细菌耐药性是指细菌对普通抗生素产生的抵抗力，使得治疗感染疾病的药物失去效力。
这是医学领域一个长期而又严峻的难题。
细菌耐药性机理细菌耐药性机理相当复杂。
铜锌超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和过氧化氢酶（catalase, CAT）等抗氧化酶是耐药细菌必须的基因编码酶。
耐药细菌常通过编码不同的GFT酰转移酶、DNA甲基化酶、脱氧核苷酸三磷酸酶、二磷酸核糖转移酶、磷酸酰基转移酶和酯酶等酶来破坏常规抗生素，使得抗生素失去效力。
此外，耐药细菌还通过肽链释放酶、β-内酰胺酶和其他肽酶类酶破坏抗生素类药物。
细菌抗药性的研究现状近年来，细菌耐药性的研究越来越受到科学家的关注，已经有不少研究成果问世。
例如，最近的一项研究发现，细菌耐药的原因主要是细胞膜上核胞外多肽结构的改变，反过来导致细胞外多肽使肽链释放酶不能通过，从而破坏常规抗生素。
另一项研究发现，通过特定表面可达性的改变，耐药菌群可以免于常规抗生素和铜锌超氧化物歧化酶等抗氧化酶的影响。
不过，对于细菌抗药性的研究，尚未有一个明确的、通用的理论模型。
这意味着我们的研究仍处于基础性、探索性的阶段，必须积极寻求创新的研究思路。
例如，利用深度学习等人工智能技术对微生物耐药基因序列和形态特征进行分析，比传统的实验检测手段更加快速和高效。
细菌耐药性的挑战细菌耐药性对人们的健康产生了巨大的威胁。
根据美国CDC的数据，自2013年起，每年约有248万人因细菌耐药性导致的感染而死亡。
世界卫生组织预测，到2050年，抗菌药物耐药性可能导致每年1000万人死亡。
针对细菌耐药性的挑战，医学、科学和政府各方都在积极行动。
尤其是近年来，随着新技术和新药的应用，敏感性细菌的发现增多，抗菌药物的发展也更加稳步。
而对细菌耐药性的有效抵制，也需要全球的合作和提高对该问题的关注。
比如建立针对特殊细菌群的严格医疗管理制度，加强全球抗菌药物的共享，促进人们的环保意识发展等。
细菌耐药性及其研究进展
细菌耐药性及其研究进展细菌耐药性是目前全球公共卫生面临的重大挑战。
随着药物抗菌剂的长期使用，越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性，严重威胁着人类健康。
据世界卫生组织估计，到2050年，耐药菌感染将成为全球死亡原因排名第一的疾病。
一、细菌耐药性的原因细菌耐药性的形成与传播有多个原因。
其中，最主要的原因是过度、滥用抗生素导致细菌对药物产生适应性。
此外，不文明的生活习惯和环境卫生条件恶劣也是导致细菌耐药性的机制之一。
此外，一些特殊人群，比如长期使用免疫抑制剂、接受化疗和手术患者等，更容易感染耐药菌株。
二、临床表现和治疗困难耐药菌感染的临床表现各不相同，早期症状大都类似于普通细菌感染，如发热、咳嗽、胃肠道症状等。
随着病情加重，患者会出现呼吸困难、呕吐、腹泻等症状。
由于耐药性病菌的特殊性质，传统的抗菌药物往往难以发挥作用，治疗困难，甚至威胁患者的生命安全。
目前，尽管科技进步使得一些新型药物问世，但是治疗难度仍然很高，而且成本也很高。
三、治疗方面的研究进展治疗方面的研究进展也是引人注目的。
为了对抗耐药菌株，科学家们研究了一系列新型抗生素。
比如，链锁霉素具有高度选择性、强效性和可控性，可以有效对抗病原菌感染。
此外，科学家们还研究了多个细胞通量系统，加速新型药物的药效学评估和体内体外试验的开展。
同时，免疫治疗也成为治疗耐药菌感染的一种重要手段，其中包括单克隆抗体、干细胞和细胞因子等。
四、预防措施的研究进展预防也是治疗耐药性的一种重要手段。
除了加强环境卫生、控制细菌传播等基本措施外，还需要加强疫苗的研究和开发。
目前，有一些疫苗已经问世，如帕瑞克思肺炎球菌疫苗和流感疫苗，且效果不错。
此外，研究机构正在开展基因工程细菌的研究，以便更好地了解细菌的耐药机制，并提出更加有效的预防策略。
五、个人预防鼓励个人卫生是耐药菌感染预防的重要手段。
为了有效防范耐药性病菌的侵袭，我们应当养成良好的生活习惯，如勤洗手、保持身体清洁、少接触生病人群等。
细菌耐药机制汇总
二、细菌药物作用靶位变化
因为抗菌药作用旳靶位发生突变或被 细菌产生旳某种酶修饰而使抗菌药物 无法结合或亲和力下降，这种耐药机 制在细菌耐药中普遍存在。
主要有三种种方式：
1. 变化细菌靶蛋白 抗生素结合位点旳蛋白质构造发生 变化或被修饰，均可造成亲和力旳降 低
2. 产生新旳靶位 细菌遗传物质变异产生新旳低亲和 力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌 药物作用
细菌耐药旳生化机制
一、灭活酶或钝化酶旳产生 1.β-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：
磷酸转移酶：核苷转移酶）
β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内
酰胺环旳酰胺键断裂而失去抗菌活性。 分类： A组活性部位为丝氨酸残基 B组为金属酶，活性部位为硫巯基 C组水解头孢菌素 D组为邻氨西林酶，水解苯唑西林
R因子决定旳耐药性：
R因子又称耐药性传递因子。R因子 与细菌旳染色体无关，具有质粒旳特 征，是一种传递性质粒。质粒 (P1asmld) 是细菌染色体外具有遗传 功能旳双链去氧核糖核酸，携带有耐 药性基因旳质粒称为耐药性质粒，耐 药质粒可经过细菌之间旳接合作用进 行传递，故称传递性耐药质粒，简称 R质粒。
3.接合 由接合传递旳耐药性也叫感染性耐药， 主要是经过耐药菌与敏感菌菌体旳直 接接触，由耐药菌将耐药因子转移给 敏感菌。接合转移不但可在同种菌之 间进行，也可在属间不同种菌之间进 行，经过接合方式，一次可完毕对多 种抗菌药耐药性旳转移。这种方式主 要出目前革兰氏阴性细菌中，尤其是 在肠道菌中。
4.转座子
细菌耐药旳生化机制
1. 产生灭活酶或钝化酶； 2. 抗菌药物作用靶位变化； 3. 影响主动流出系统； 4. 细菌生物被膜旳形成； 5. 细菌生物被膜旳形成； 6.交叉耐药性。
浅谈细菌多重耐药性的研究进展
浅谈细菌多重耐药性的研究进展革兰阴性杆菌耐药性产生的主要机制为：细菌可以自身产生灭活酶，改变抑菌药物的结合位置的结构，并且降低细菌外膜的通透性，使得进入细菌内的抗菌药物被排出等等。
结核分枝杆菌中并没有质粒存在，只存在含有遗传基因的染色体。
inhA、gyrA、rrS、KatG、gyrB等基因突变会导致PZA、INH、乙硫异烟胺以及RFP耐药性主要原因。
染色体基因变异会导致耐药性产生。
细菌多重耐药性产生的防治对策包括以下几种：严格控制抗菌药物的使用、建立并完善耐药监控机制、改善抗生素的治疗措施以及积极研发新的抗耐药抗菌药物等等。
抗生素的长期作用，可以杀死大量的细菌，但是部分变异的优势菌会生存下来，这是细菌产生耐药性的主要原因。
该文在文献回顾的基础上，分析常见多重耐药菌的耐药机制，并综述了防治对策。
标签：细菌多重耐药性；研究进展细菌耐药性之所以产生，主要是因为细菌基因发生突变。
抗生素的长期作用，可以杀死大量的细菌，但是部分变异的优势菌会生存下来，这是细菌产生耐药性的主要原因。
患者使用一种抗生素，会导致细菌产生对这种抗生素甚至与之相似的抗生素的耐药性，并且一种细菌可以通过基因重组、整合子、质粒的交换等多种机制对抗生素产生耐药，细菌还可以通过遗传、多菌种播散等方式将耐药性基因传递、扩散，从而增加了耐药细菌的数量。
随着免疫抑制剂、抗生素等药物的广泛使用，细菌可以出现多种耐药性，并且其性质不断增强，趋于形成多重耐药、高度耐药的形势。
因此，细菌多重耐药性的研究对降低多重耐药性的发生率、提高药物的治疗效果具有至关重要的作用。
1 常见多重耐药菌耐药机制分析1.1 常见革兰阴性杆菌耐药机制革兰阴性杆菌耐药性产生的主要机制为：细菌可以自身产生灭活酶，改变抑菌药物的结合位置的结构，并且降低细菌外膜的通透性，使得进入细菌内的抗菌药物被排出等等。
①ECO：其所产生的ESBLs以及整合子等机制在一定程度上对于多重耐药性的产生具有促进作用。
细菌耐药机制研究进展
细菌耐药机制研究进展近年来，随着人们生活水平的提高和医疗技术的进步，抗生素成为临床上较常用的药物之一。
人们常常认为使用抗生素能快速治愈疾病，但是抗生素的滥用和滥用会导致严重的细菌耐药问题。
细菌耐药机制是细菌抵御抗生素的能力，在临床应用中愈来愈受到重视。
本文将对细菌耐药机制的研究进展进行讨论。
一、抗菌药物的分类及作用原理一般来说，抗菌药物可分为以下几类：β-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基呋喃系列、糖肽类、半合成大环内酯类、乙酰氨基糖苷类等。
不同类型的抗生素有着不同的作用机制。
β-内酰胺类抗菌素具有干扰细菌细胞壁生物合成的作用。
氨基糖苷类抗菌素通过干扰细菌蛋白质的合成而产生杀菌作用。
磺胺类抗菌素通过与细菌代谢过程中的底物竞争结合，从而影响细菌代谢并迅速杀菌。
四环素类抗菌素通过干扰细菌核糖体的功能而发挥作用。
青霉素类抗菌素通过抑制细菌细胞壁的生物合成，从而引起杀菌效果。
大环内酯类抗菌素是常用的治疗青霉素过敏者，在细胞质膜中与青霉素相似的结合位点相互作用，干扰细菌蛋白质的合成。
硝基呋喃系列通过杀死革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的过程来治疗呼吸道感染。
糖肽类抗菌素可识别并消除感染的并发症。
半合成大环内酯类抗菌素可有效杀死革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，而乙酰氨基糖苷类抗菌素只能消灭革兰氏阴性菌。
抗生素的作用原理对于了解细菌耐药机制和抗生素的副作用有重要意义。
二、细菌耐药机制的基础抗生素在细菌体内产生杀伤作用的过程是多种多样的。
细菌的耐药机制体现在它们不同于正常细胞的特点上。
细菌会通过改变细胞壁、改变细胞膜、改变细胞代谢等方式来抵御抗生素。
在细菌体内氧化应激可能是细菌致死的原因之一，因此，细菌可以通过氧化还原反应等手段来保护自己，如产生一些抗氧化酶等。
另一个重要的抗菌药物耐受性机制是细菌分泌抗性蛋白，这些蛋白具有抗菌药物降解和泵出抗菌药物的功能。
三、细菌耐药机制的影响因素细菌的耐药机制受到一些因素的影响，包括抗菌药物的种类、剂量和使用时间等。
细菌耐药机制
细菌耐药生化机制
1. 产生灭活酶或钝化酶； 2. 抗菌药品作用靶位改变； 3. 影响主动流出系统； 4.细菌细胞膜渗透性改变； 5. 细菌生物被膜形成； 6.交叉耐药性
细菌耐药机制
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细菌耐药生化机制
一、灭活酶或钝化酶产生
细菌产生灭活抗菌药品酶使抗菌药品 失活是耐药性产生最主要机制之一， 使抗菌药品作用于细菌之前即被酶破 坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由 质粒和染色体基因表示。
细菌耐药机制
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流出系统有三个蛋白组成，即转运子、 附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可， 又称三联外排系统。
外膜蛋白类似于通道蛋白，位于外膜 （G-菌）或细胞壁（G+菌），是药品 被泵出细胞外膜通道。
转运子位于胞浆膜，它起着泵作用
附加蛋白位于转运子与外膜蛋白之间， 起桥梁作用，。
细菌耐药机制
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细菌耐药机制
细菌耐药机制
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细菌耐药性 (Resistance to Drug)：
又称抗药性，是指细菌对于抗菌药品 作用耐受性，耐药性一旦产生，药品 化疗作用就显著下降。
细菌耐药机制
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细菌耐药基因机制
细菌耐药性可分为两类 1. 固有性/天然耐药：起源于该细菌本身染
色体上耐药基因,代代相传,含有经典种属 特异性。 如：链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药；Leabharlann 细菌耐药机制31/34
细菌耐药机制
主要抗菌药品作用机制和细菌耐药机制
抗菌药品
-内酰胺类 万古霉素
主要靶位
作用机制
细胞壁 PBPs
抑制细胞壁 交叉连接
细胞壁
干扰新细胞壁 亚单位加入 (胞壁酰五肽)
细菌耐药机制研究进展
耐药机制跨学科研究的合作与交流
耐药机制研究需要跨学科的合作和交流，例如与化学、物理学、数学等领域的学 者合作，共同研究耐药机制的分子基础和细胞生物学过程。
通过国际合作和交流，加速耐药机制研究的进展，提高抗菌药物的研发水平和治 疗效果，对抗菌治疗具有重要意义。
基于耐药机制的抗菌治疗新策略探讨
基于耐药机制的研究成果，可以开发新型抗菌药物和抗菌治 疗策略，以克服细菌耐药性的挑战。
药物泵出系统
药物泵出系统可以将进入细菌内的 抗生素泵出细胞，从而降低抗生素 在细菌内的浓度，增强细菌对抗生 素的抵抗能力。
03
耐药机制研究方法
传统生物学研究方法
显微镜观察
通过显微镜观察细菌形态、大小、染色特性等，初步判断细 菌是否耐药。
生理生化实验
通过生理生化实验检测细菌对不同药物的敏感性，如TTC法、 纸片扩散法等。
细菌耐药机制研究进展
xx年xx月xx日
contents
目录
• 引言 • 细菌耐药机制概述 • 耐药机制研究方法 • 耐药机制的具体研究内容 • 耐药机制研究的意义与影响 • 研究展望与未来趋势
01
引言
研究背景与意义
细菌耐药性现象日益严重，对抗生素治疗产生巨大挑战
细菌耐药机制研究有助于揭示耐药本质，为新型药物研发和治疗方法提供理论支 持
要点一
免疫逃避机制
研究细菌如何通过改变自身抗原性、 抑制免疫细胞活化等方式，逃避免疫 系统的攻击。
要点二
免疫应答的负调节机 制
探究细菌如何通过分泌免疫抑制物质 、激活免疫细胞凋亡等方式，负调节 免疫应答。
要点三
免疫细胞的疲劳与凋 亡
研究细菌如何通过诱导免疫细胞的疲 劳与凋亡，以抵抗免疫应答。
细菌耐药机制研究进展
耐药基因的调控
细菌通过复杂的调控网络来控制耐药基因的表达。这些调控网络主要包括转录调控、翻译调控和代谢调控等。
耐药菌株的传播途径
耐药菌株可以通过多种途径传播，如医院感染、社区感染、动物和人之间的传播等。其中，医院感染是耐药菌株传播的主要途径之一。
耐药菌株的控制策略
为了控制耐药菌株的传播，需要采取一系列的控制策略，如抗生素的管理、消毒和隔离措施的落实、手卫生和呼吸道卫生等。此外，疫苗也是控制耐药菌株传播的重要手段之一。
耐药机制可根据作用方式的不同分为两类：非特异性耐药和特异性耐药。
由于耐药机制的存在，抗生素的治疗效果逐渐下降，甚至无效，导致临床上的“超级细菌”越来越多。
研究细菌的耐药机制有助于了解细菌对抗生素的耐受机制，为抗生素的研发和合理使用提供理论依据。
耐药机制与感染治疗
03
耐药机制研究进展
药物耐受性的普遍存在
耐药机制是细菌为适应环境压力而产生的一种自我保护机制，其本质是细菌与抗生素之间的相互作用过程。
细菌耐药机制定义
耐药机制分类及特点
非特异性耐药是指细菌对多种抗生素产生耐受性，通常是由于抗生素在细菌体内的积累受到抑制或被分解，导致抗生素无法发挥抗菌作用。
特异性耐药是指细菌仅对一种抗生素产生耐受性，通常是由于细菌产生了一种能分解抗生素的酶或改变了抗生素的作用靶点。
研究局限性与建议
缺乏临床应用转化
02
虽然该研究为新型抗菌药物的研发提供了理论基础，但是其临床应用尚需进一步验证。
建议后续研究方向
03
进一步深入研究不同细菌耐药机制的特性和作用机理，探究更多有效的抗菌治疗方法，同时加强临床试验和药物研发工作，以推动抗菌药物的更新换代和细菌耐药性问题的解决。
细菌的耐药性机制研究
细菌的耐药性机制研究引言：细菌耐药性已成为全球性的公共卫生问题，威胁到世界各地人们的健康。
耐药性的发展不仅缩小了抗生素治疗的选择范围，而且也增加了治疗感染疾病的难度。
因此，研究细菌的耐药性机制显得至关重要。
1.遗传变异：细菌的遗传变异是其适应快速变化环境的一种机制。
通过突变或水平基因转移，细菌可以获得耐药基因。
突变是细菌在繁殖过程中发生的自然变异，可能会导致细菌对抗生素产生耐药性。
水平基因转移通常通过质粒或转座子载体，使细菌之间传递耐药基因。
2.质粒介导的耐药：细菌通过质粒介导的耐药性机制来获得抗药基因。
质粒是环状DNA分子，可以独立复制和转移给其他细菌。
质粒上携带的抗药基因编码产生抗生素降解酶或调控抗生素靶点以减少抗生素的效果。
细菌通过质粒介导的耐药性机制可以横向传播抗药性。
3.靶点变异：细菌可以通过改变抗生素的靶点来获得耐药性。
例如，靶点变异包括靶点酶的结构改变，抗生素进入细菌的通道受阻或改变细菌与抗生素之间的相互作用。
这些变化使细菌对抗生素具有较低的敏感性。
4.抗生素的灭活：一些细菌可以通过酶活性来轻松地降解抗生素，使其失去药效。
例如，β-内酰胺酶就是一种常见的细菌酶，可以降解β-内酰胺类抗生素，如青霉素，使之无法抑制细菌的生长。
5.多药耐药泵：细菌可以表达多药耐药泵以将抗生素从细胞内排出，从而减少细菌对抗生素的敏感性。
这些多药耐药泵可以排出多种抗生素，使细菌获得耐药性。
这也是细菌产生耐药性的一个重要机制。
结论：细菌的耐药性机制包括遗传变异、质粒介导的耐药、靶点变异、抗生素的灭活以及多药耐药泵等。
理解这些机制对于开发新的抗生素以及控制细菌感染非常重要。
此外，细菌耐药性也需要更加严格的使用和管理抗生素，以克服这一全球性的公共卫生问题。
在未来，我们还需要继续研究和了解细菌耐药性机制，以应对不断出现的新问题。
细菌耐药机制研究进展
细菌耐药机制研究进展发表时间：2013-01-08T13:58:09.640Z 来源：《中外健康文摘》2012年第42期供稿作者：黄碧娇[导读] 药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制黄碧娇 (井冈山大学附属医院江西吉安 343000)【中图分类号】R915 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）42-0085-02【摘要】了解细菌对β—内酰胺类，喹诺酮类及大环内酯类等临床常用抗菌药物耐药机制的研究进展，有助于抗菌药物的正确使用，尽量减少抗菌药物的耐药出现，为新的抗菌药物的开发及利用打下坚实的基础。
【关键词】细菌耐药性抗菌药物细菌耐药，为人类战胜病原菌提出了一个严峻的挑战，细菌耐药机制非常复杂，通常认为涉及到以下几个方面：1 细菌对抗菌药物产生耐药性的可能性机制主要有四种：①产生灭活酶和钝化酶，细菌能产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效；②抗菌药物渗透障碍，细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要的作用，膜上有亲水性的药物通过蛋白，称外膜蛋白，主要有两种分子较大的为ompf和分子较小ompc，最近又发现了第三种蛋白phoe，外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，在某些药物的外膜上含有特殊药物泵出系统，使菌体药物的浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药；③药物作用靶位的改变，菌体类有许多抗生素结合的靶位，细菌可以通过靶位的改变使抗生素不易结合是耐药发生的重要机制；④代谢途径的改变绝大多数细菌不能利用已有叶酸及其衍生物必须自行合成四氢叶酸，肠球菌属等某些营养缺陷细菌能用外源性胸苷或胸腺嘧啶，表现对磺胺和甲氧嘧啶等药物的耐药。
从分子生物学角度认识细菌的耐药机制过去主要集中在基因突变的研究中，认为基因突变的积累使细菌产生耐药性的重要机制，但近来研究发现，没有接触过抗生素的病原菌，对抗生素也有抗药性，耐药性具有转移的特点，螯分子被认为是抗性基因在水平传播的重要因子，由两部分组成，5’与3’端保守区域（简称cs）以及中间的基因簇，选择性的整合到螯分子上面获得耐药性，通过螯合子的螯合作用，抗性基因之间能够互相转换，再借助于转化，转导与结合作用，使得耐药性在畜禽与畜禽，畜禽与人类，人类与人类之间的病原菌广泛传播，给人类健康造成严重威胁。
针对细菌耐药性机制的新药研发进展
细菌对抗 菌药物产 生耐受性 的机制 主要有 四种 ： 一 林 、 唑西林 、 唑西林 、 苯 氯 双氯西林 、 氟氯 西林 、 恶唑青 异
是细菌产生一种或 多种水解酶或钝化酶 ，来水解 或修 饰 霉素等半合成青霉素 ，亚胺培南 和美 洛培南等碳 青霉烯
及不 同作 用机制 的抗菌药物 的联合使用 ，已经能够非常
的新药酮发进展
王 雨
成功地控制 具有第 一和第二种耐药机制 的细菌所 引起的 感染 ：而对 于具 有第三或第 四种耐药机制 的细菌所引起
的感 染则进 展较为缓慢。
一
、
针对 细 菌产 生钝化 酶 的耐药 机制 的新药 研发
（ 南京农 业 大学生命 科 学学 院）
膜的形成而使抗菌 药物无 法进入胞 内：四是细菌具有 一 胺酶抑制剂有棒酸 、 巴坦和抑酶谱较广 的他佐 巴坦等。 舒 种依赖 于能量 的主动转运机制 。即它能够将 已经进入胞 ２ 基糖苷类抗 生素钝化酶 与半合 成氨基糖 苷类 药 ． 氨
或者缺位 。
省重 点建设 的 １３个园区 中， ３ 只有南京傅家边 、 西现代 华
ｉ
物
Ｉ村 社 发 园 农 与会展地
白的合 成。这类 药物 的开发成功可能使 临床上 已经很少 合物（０７ ） ３ ： 对耐药菌有效 ． ０ 因为进入细 菌胞 内的 Ａ组分
氨基糖 苷类抗生素钝化酶 的作用机制是对这 些抗 菌 使用 的四环素类抗菌药物重见天 日。链 阳性菌 素 Ａ、 Ｂ混 药物分 子 中某些保 护抗菌 活性所必须 的基 团进 行修饰 。 使其与作用 靶位核糖体 的亲和力大 为降低 。
农 与 会 展 地 面 村社发 园 Ｉ 诖
细菌耐药机制研究进展王睿
VanA：对万古霉素和替考拉宁高度耐药 VanB：对万古霉素和替考拉宁中度耐药 VanC：对万古霉素耐药，对替考拉宁敏感
抗生素作用靶位变化
喹诺酮类——DNA旋转酶变异
DNA旋转酶包括gyrA亚基和gyrB亚基，gyrA 亚基的超螺旋作用需要利用gyrB亚基水解ATP所产 生的能量。
确定试验：PEN 低耐：0.12~1 g/ml, 高耐：≥2 g/ml
药物治疗
•PSSP：青霉素G、阿莫西林、 第一、二代头孢菌素、 大环内酯类等。
•PISP：加大剂量选用上述药物， 或选用第三代头孢菌素 如头孢曲松和头孢噻肟。
•PRSP：第三代头孢菌素+万古霉素、 第四代头孢菌素、 碳青霉烯类
VRE 特点
1、天然染色体遗传基因介导耐药性 2、后天获得性耐药性 1）染色体基因突变：理化因素（X线、氮芥等），
突变率较低;但不少见，如MRSA、PRSP等 2）质粒耐药基因介导：质粒是染色体外DNA,是最主要的传播途径
转化（transformation) 耐药菌溶解后释出DNA进入敏感菌内； 转导（transduction) 耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌； 接合（conjugation) 耐药菌与敏感菌菌体直接接触转移耐药因子； 易位（translocation)或转座transposition) 可使耐药基因从质粒到
gyrB变异引起的耐药程度低于gyrA变异，临 床分离菌中也不常见。gyrB蛋白中394~805间的氨 基酸通过羧基与gyrA蛋白结合，该区域关键氨基酸 的改变会影响两亚基的结合，从而影响A亚基对B 亚基水解ATP能量的利用或直接影响B亚基水解 ATP活性。另一种观点则认为gyrB中也存在QRDR， gyrB的改变直接影响药物与酶的结合。
细菌耐药性及其机制的研究进展
细菌耐药性及其机制的研究进展随着抗生素的广泛使用，许多细菌已经进化出了耐药性。
这对人类健康构成了威胁。
细菌耐药性的机制涉及多个方面，包括基因突变、基因水平的水平转移以及环境和生态因素。
研究细菌耐药性及其机制的进展，对于发掘新药物，并打击细菌，有着非常重要的意义。
基因突变细菌通过基因突变来获得耐药性是一种常见的机制。
这个过程涉及到细菌自身的基因组。
利用基因突变，能够抑制细胞与抗菌剂结合的一些目标受体上的结构性变化，从而减轻药物的作用。
例如，对于广谱β-内酰胺类药物，耐药性的机制是通过失去单纯端水解酶，或者是β-内酰胺类酶的某些域或减慢其基因表达来实现的。
通常，细菌会选择后一种机制，从而保留自身解决抗药性`机制。
基因水平的转移除了基因突变之外，一些可移动元素也可以促进细菌间的基因水平转移。
资源共享的概念被证实是不可避免地促进了多种细菌的耐药性的出现。
水平基因转移机制包括转型、转化和质粒转移等过程。
这些过程加强了细菌的生态学进展，从而使得耐药性带到可能会传播到全世界。
环境和生态因素环境和生态因素也对细菌耐药性的机制有着重要作用。
例如，近代的工业、农业活动以及医院等环境中，通常都会产生细菌耐药性。
具体来讲，一方面是因为废弃物处理不当，导致大量抗生素催生物质生产贡献到生态系统，从而继续存在。
另一方面，环境中的微生物种群也会影响到细菌耐药性的出现，这一点也值得重视。
接下来展望了解细菌耐药性以及其机制的进展，对于控制细菌的传播和拓宽我们的药物开发领域具有重要的意义。
只有我们从多角度去探索和发掘抗菌药物，才能在日益增加的病原体中以最快的速度打击新的细菌。
深入了解机制，打造充足的新药研究贡献，并确保能够达到我们的目标。
细菌耐药性领域仍有许多探索和发掘的空间。
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10
SH V -5
12
1
4
SH V -2
2
2
C T X -M -14+C T X -M -22
4 1344
16
C T X -M -14+C T X -M -3
2
2
C T X -M -14+SH V -12
1
3
4
C T X -M -3+SH V -12
1
1
C T X -M -9+SH V -12
1
1
C T X -M -22+SH V -12
细菌耐药机制研究进展
浙江大学医学院附属第一医院 俞云松
Antibiotic interactions with gram negative organisms
Ce pha los porins
slower diffusion due to bulk and ionic charges
Im ipe nem
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插入序列引起OprD2缺失（铜绿）
OprD2 ISPa1328
约2000bp
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二、 产生灭活酶
细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解 或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位 之前失去活性
Rapid diffusion due to sm all size
and zw itterionic + /- ch arg e)
OmpC
OmpF
Beta Lactamases
(h ydro lyzin g enzymes)
penicillin binding proteins
PBP2 PBP1a
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产气肠杆菌从亚胺培能敏感株变为耐药株
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亚胺培南敏感及耐药的 产气肠杆菌PFGE图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
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C T X -M -3
16 16 6 1 3 8 5 2 57
C T X -M -24
55 9 8
2
29
C T X -M -22
26
8
C T X -M -9
3
3
C T X -M -28
11
1
3
C T X -M -13
1
1
C T X -M -27
1
1
C T X -M -29
1
1
SH V -12
31 1 5
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超广谱-内酰胺酶 （extended-spectrum -lactamases，ESBLs）
是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨 基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被 克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺 酶。
细菌产生的灭活酶主要有：
❖ β-内酰胺酶
❖ 氨基糖苷类钝化酶 ❖ 氯霉素乙酰转移酶 ❖ MLS钝化酶
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-Байду номын сангаас酰胺酶
➢ 最主要的耐药因素 ➢ 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床上最重要的-内酰胺酶
➢ 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） ➢ 高产AmpC酶 ➢ 碳青霉烯酶
11
C T X -M -24+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
未 检 出 ESBLs 基 因 型
78 1 4689
合计
55 43 109 61 42 26 58
1 1 44 6 400
ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类 中属于2be类酶。
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ESBLs的分类
根据基因同源性不同分为：
– TEM型 80 – SHV型 46 – CTX-M型 37 – OXA型 18 – 其它型 20
CTX-M-1组 CTX-M-2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组
PBP3
PB1b
C BD /R R
一、外膜孔蛋白减少或丢失
• 细胞内抗生素浓度降低 – 膜孔蛋白(OprD):
膜孔蛋白
细胞外膜上的 某些特殊蛋白是 一种非特异性的、 跨越细胞膜的水 溶性物质扩散通 道。
革兰阴性细菌细胞膜
“先天不足”
某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使 一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药” 或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐 药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所 致。
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百分比
32家医院 1994-2003年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率
70
60
50
40
30
20
如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌 所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。
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“后天获得”
一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细 菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，主要是通 过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散进入细菌的，一旦 这一孔蛋白通道消失，则产生耐药性。
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亚胺培南敏感及耐药 的产气肠杆菌SDS图
C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
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PCR扩增Omp36全长及序列分析
IS903 98%
（约1000bp)
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中国 400株 大肠 埃希 菌和 肺炎 克雷 伯菌 的基 因型 分布
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基因型
北京
浙江
新疆
郑州 合
EC KP EC KP EC KP EC KP 计
C T X -M -14
23 7 76 3 29 5 37 2 209