影响药物代谢的因素药物代谢
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第一节 概 述
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
Baidu Nhomakorabea
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物作用的强弱 药物代谢 持续时间的长短 药物治疗的安全性 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
第五章 药物代谢
第一节 概 述
第二节 药物代谢酶和代谢部位
第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法
第五章 药物代谢
第一节 概 述
定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用 下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的 转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。 又称生物转化（biotranformation）。 代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。
二、药物代谢部位
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
(二) 非微粒体酶 非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄 嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
药物氧化过程中细胞色素P-450的循环
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、 硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
口服药物 消化道 胃酸、消化酶 微生物产生的酶 药物代谢失活 肝脏 代谢反应
吸收药物
门静脉
肝脏药酶转化
组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少
首过效应（first pass effect）：药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。 2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。 3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用比非那西丁明显增强。
第五章 药物代谢
掌握代谢规律
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
少数药物 体 液 自发代谢 细胞内特异酶 内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜 水解反应
大多数药物
代谢反应
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 非微粒体酶系 肝脏 肝脏 血液 其他组织
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。 Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质 参与才能完成。
细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素 蛋白、非血红素铁蛋白等。
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。 2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。 3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。 4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。 5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（二）非微粒体酶
肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。 催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。 非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 (extraction ratio)
C A CV ER CA
CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。
***
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
药物代谢的临床意义
4. 代谢使药理作用激活 有一些药物本身没有药理活性, 在体内经代谢后产 生有活性的代谢产物。— 前体药物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。 5. 代谢产生毒性代谢物 有些药物经代谢后可产生毒性物质。
Baidu Nhomakorabea
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物作用的强弱 药物代谢 持续时间的长短 药物治疗的安全性 给药途径 给药方法 给药剂量 制剂处方的设计 临床应用
第五章 药物代谢
第一节 概 述
第二节 药物代谢酶和代谢部位
第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素 第五节 药物代谢与制剂设计 第六节 药物代谢研究方法
第五章 药物代谢
第一节 概 述
定义： 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用 下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的 转变，这就是药物代谢（drug metabolism）过程。 又称生物转化（biotranformation）。 代谢产物的极性比原药大，以利于从机体排除。 代谢速度快，清除快，疗效不能持久。
二、药物代谢部位
肝脏： 高血流量&含有大部分代谢活性酶。 胃肠道： 水杨酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到结合反应。 利米特罗 , 硫酸化结合物占排出量的 50%, 而静 脉注射给后仅占 2% 。 血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
(二) 非微粒体酶 非微粒体酶主要类型 细胞浆可溶部分酶系：醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄 嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。 线粒体酶系：胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。 血浆中酶系: 酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。 消化道和消化道菌丛产生的酶：结合酶&还原酶。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系
药物氧化过程中细胞色素P-450的循环
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 混合功能氧化酶系统催化药物氧化： 氧化反应特异性不强, 催化多种反应。 N-去烷基、 O-去烷基、芳环和侧链的短基化、 硫氧化、氮羟基化及硫被氧取代等。 催化作用 — 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 — 受药物的诱导或抑制。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
口服药物 消化道 胃酸、消化酶 微生物产生的酶 药物代谢失活 肝脏 代谢反应
吸收药物
门静脉
肝脏药酶转化
组织结合,胆汁排出 进入体循环的原形药量更加减少
首过效应（first pass effect）：药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化过程，使部分药物被代谢， 最终进入体循环的原形药物量减少的现象。
第五章 药物代谢
第一节 概 述
药物代谢的临床意义
1. 代谢使药物失去活性 磺胺类药物，乙酰化反应，生成无活性的代谢物。 2. 代谢使药物降低活性 氯丙嗪的代谢产物去甲氯丙嗪, 药理活性差。 3. 代谢使药物活性增强 非那西丁在体内转化为对乙酰氨基酚, 其药理作用比非那西丁明显增强。
第五章 药物代谢
掌握代谢规律
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
少数药物 体 液 自发代谢 细胞内特异酶 内微溶胞胞核 质粒酶液浆膜 网体体 膜 水解反应
大多数药物
代谢反应
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 非微粒体酶系 肝脏 肝脏 血液 其他组织
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位 肠道内的菌丛 使药物产生还原、水解、乙酰化、脱烷基、脱 CO2, 生成亚硝胺和硫酸结合等反应。 Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水杨酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治疗溃疡性结肠炎的作用。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（一）微粒体药物代谢酶系 存在：肝细胞或其他细胞的内质网的亲脂性膜上。 最重要的氧化酶 — 肝微粒体混合功能氧化酶。 药物体内代谢的主要途径（大多数药物）。 催化药物氧化反应的过程中, 需要体内重要物质 参与才能完成。
细胞色素 P450（3A4） 、还原型烟酰胺腺嘌呤二 核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黄素 蛋白、非血红素铁蛋白等。
二、药物代谢部位
常见药物代谢酶及其存在部位
1. 混合功能氧化酶系 肝内质网, 氧化和还原反应。 2. 葡萄糖醛酸转移酶 肝内质网, 结合反应形成葡萄糖酸苷。 3. 醇脱氢酶 肝细胞液, 醇氧化反应。 4. 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经组织细胞中线粒体, 内源性胺类氧化脱胺 醛 氧 化灭活。 5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血浆 & 组织； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。 6. 各种功能基的转移酶 肝细胞浆、内质网、线粒体。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
（二）非微粒体酶
肝内和血浆、胎盘、肾、肠粘膜、其它。 催化: 在体内除与葡萄糖醛酸结合外的其他缩合, 以及某些氧化、还原及水解反应。 非微粒体酶代谢：阿司匹林及磺胺类。
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
一、药物代谢酶系统
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
避免首过效应方法 舌下 直肠下部给药 经皮给药的贴剂 经呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的气雾剂和粉雾剂 经口腔粘膜吸收的口腔粘附片
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率
肝提取率 (extraction ratio)
C A CV ER CA
CA 和 CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。 ER: 指药物通过肝脏从门脉血清除的分数, 介于 0~1 之间。
***
第五章 药物代谢
第二节 药物代谢酶与代谢部位
三、首过效应与肝提取率