化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究在生物制品领域，治疗用生物制品的上市后，需要确保产品的质量、安全性和有效性。
然而，由于生物制品的复杂性和独特性，其制造过程存在一定的变动风险，可能导致药品的CMC（化学、制造和控制）参数发生变化。
因此，在生物制品上市后，需要进行相应的CMC变更评估和可比性研究，以确保治疗用生物制品的质量和效果不会受到不良影响。
为了评估CMC变更的可行性，需要进行可比性研究。
可比性研究是通过比较变更前后的治疗用生物制品关键质量属性的差异，来确定变更对产品质量和效能的影响。
这些研究包括比较药物的生物活性、物理化学性质、结构特征、纯度和稳定性等方面的差异。
可比性研究对于确保治疗用生物制品的一致性、避免生产过程变化导致的潜在风险至关重要。
CMC变更和可比性研究需要遵循相关的法规和指南。
通常，治疗用生物制品上市后，CMC变更需要进行正式的申请和审批流程，包括提交变更申请文件、进行CMC评估和可比性研究、制定变更控制策略，以及获得监管机构的批准等。
这些流程和要求可能因国家和地区的不同而有所差异，因此，制药公司需要熟悉和遵守相关法规和指南，以确保变更和可比性研究的合法性和可靠性。
此外，CMC变更和可比性研究需要综合运用各种工具和技术。
例如，可以利用生物学方法、物理化学分析、生物活性测定、质量控制和质量保证体系等，对治疗用生物制品进行全面的评估和监测。
同时，需要建立相应的变更管理和质量管理体系，确保变更的可控性和有效性。
综上所述，治疗用生物制品上市后的CMC变更和可比性研究是确保产品质量和安全性的重要环节。
通过对变更和可比性研究的充分评估和控制，可以减少变更对生物制品质量和效能的不可预见影响，保证临床治疗的一致性和安全性。
制药公司应遵循相关法规和指南，建立完善的变更管理和质量管理体系，并运用合适的工具和技术进行评估和监测。
只有做好这些工作，才能确保治疗用生物制品的质量可靠、效果持久。
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究治疗用生物制品在上市后需要进行CMC（化学、制造和控制）变更和可比性研究。
这些变更和研究的目的是为了确保产品的质量、安全性和疗效不受到影响，并满足监管机构的要求。
本文将对治疗用生物制品的CMC 变更和可比性研究进行详细的探讨。
首先，治疗用生物制品上市后可能会进行CMC变更。
CMC变更是指对生物制品的化学、制造和控制方面进行任何修改的过程。
这些修改可能涉及到产品的成分、生产工艺、质量控制方法、容器包装、稳定性评估等方面。
CMC变更的目的是提高产品的质量、稳定性和效力，并辅助满足市场需求和监管要求。
CMC变更分为三个等级：1）、重大CMC变更，包括对产品质量、特性或用途的重大改变；2）、显著CMC变更，包括对特定特性或控制参数的显著改变；3）、一般CMC变更，包括对产品的一般特性或控制参数的一般改变。
根据CMC变更的等级，需提供不同程度的数据来支持变更的安全性和可行性。
CMC变更的评估需要进行多个阶段的研究和实验。
首先是进行CMC变更的合理性评估，评估变更是否合理、必要，并能够维持产品的安全性和质量。
然后是进行CMC变更的影响评估，评估变更对产品质量、安全性和疗效的影响。
最后是进行CMC变更的验证，验证变更的可行性和有效性。
在进行CMC变更的研究过程中，可比性研究是非常重要的一部分。
可比性研究是对产品进行变更前后的比较研究，评估变更是否会对产品的特性、效力、安全性和质量产生不良影响。
可比性研究需包括物理化学特性分析、生物活性测定、稳定性评估、毒理学评估等多个方面的研究。
可比性研究的目的是证明变更后的产品与原始产品具有相当的质量、安全性和疗效。
这需要在了解产品的特性和机制的基础上，设计合适的实验方法和数据分析方法，确保可比性研究的科学可靠性和可行性。
总之，治疗用生物制品上市后，CMC变更和可比性研究是必要的。
CMC变更的目的是提高产品的质量和效力，并满足监管要求。
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》
二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。
药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。
本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。
本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。
对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。
二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。
根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。
1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。
此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
中华人民共和国药品管理法试题(含答案)
《中华人民共和国药品管理法》试题姓名：日期：部门：分数：一、填空题：（每题 2 分，共 50 分）1.在中华人民共和国境内从事药品研制、、、使用和管理活动，适用本法。
2.药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括、和等。
3.列入国家药品标准的药品名称为药品名称。
已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品使用。
4.药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、、上市后研究、监测及报告与处理等承担责任。
5.药品上市许可持有人的人、主要负责人对药品全面负责。
6.药品上市许可持有人应当对药品生产企业、药品经营企业的体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。
7.血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得；但是，国务院药品监督管理部门另有规定的除外。
8.从事药品生产活动，应当遵守质量管理规范，建立健全质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
9.中药饮片应当按照标准炮制；国家药品标准没有规定的，应当按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制。
10.直接接触药品的和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。
11.发运中药材应当有。
在每件包装上，应当注明品名、、、单位，并附有质量合格的标志。
12.标签或者说明书应当注明药品的名称、成份、规格、持有人及其地址、生产企业及其地址、批准文号、产品、生产日期、、适应症或者功能主治、用法、用量、、和注意事项。
标签、说明书中的文字应当清晰，生产日期、有效期等事项应当显著，容易辨识。
13.麻醉药品、精神药品、医疗用药品、药品、药品和药的标签、说明书，应当印有规定的标志。
14.药品经营企业购进药品，应当建立并执行进货制度，验明药品合格证明和其他标识；不符合规定要求的，不得购进和销售。
15.药品经营企业零售药品应当准确无误，并正确说明、用量和；调配处方应当经过核对，对处方所列药品不得擅自或者。
生物制品临床申报法规要求及注意事项
7. 杂质谱分析
对存在于药物制剂中的所有已鉴定和未鉴定的杂质的描述。 说清哪些是原材料、工艺带来的，杂质稳定后，再做动物试验
以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在 的遗传毒性杂质。
杂质名称或代号
杂质结构
杂质来源 相对保留时间
——ICH Q3
8. 稳定性
《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号） 2020年7月1日实施
分类及资料要求： • 生物制品注册分类及申报资料要求 （2020年第43号，国家药监局）2020年10月1日实施
《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》
《M4模块一行政文件和药品信息》 （2020第6号，CDE）2020年7月1日实施
尽量选择同一家供应商；
不同风险等级的原材料质量控制要求
原材料风险等级，
5. 标准品/参比物质
标准物质：指检测、工艺、杂质等涉及到的参考品；
要说明来源，制造或纯化方法，质量特性分析、贮存条件等信息；
生产：新城疫病毒标准品 检测：蛋白质标准品、鲎试剂标准品
6. 质量研究
结构确证： 研发早期，应对样品进行初步结构确证，提交研究数据，包括一级结构、二级结构等； 申报新药上市，需完整的结构确证，包括高级结构； 不能完全参考文献，要仪器检测 结构鉴定和确定：氨基酸序列、氨基酸组成、肽图、糖结构、分子量及分子大小、异构体、消光 系数、电泳图谱等；
申报资料的关注点、痛点：法规要求是否清楚？各审评员的尺度？Biblioteka 中外法规、指南审评员
其他公司
申报注意事项
申报临床不需要生产许可证、生产上市需要生产许可证，申报临床：规范管理，亚GMP，GMP-like
化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册
化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册1. 背景在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。
我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。
虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。
严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。
为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。
本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。
2. 研究目的基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。
现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。
因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。
因而，对目前我国的上市后研究的目的应有以下内容：评估药物在普通或特殊人群中使用的获益与风险评价药物广泛使用条件下的有效性评估已知与药物使用有关的严重风险评估与药物使用有关的严重风险信号当数据提示存在严重风险的可能性时，鉴定其是否为非预期的严重风险进一步完善药物上市前的有效性数据完善临床药理学信息3. 研究类型药品上市后研究，是指针对上市后药品的安全性和有效性研究。
研究方法包括临床药理学研究、临床试验、调查（例如观察性流行病学研究）、动物实验以及实验室实验等。
生物制品、化学药品注册分类及申报资料要求2020
附件生物制品注册分类及申报资料要求生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。
为规范生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。
预防用生物制品是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的疫苗类生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。
治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品；人或者动物组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的制品等。
生物制品类体内诊断试剂按照治疗用生物制品管理。
按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。
药品注册分类在提出上市申请时确定，审评过程中不因其他药品在境内外上市而变更。
—1 —第一部分预防用生物制品一、注册分类1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗：1.1无有效预防手段疾病的疫苗。
1.2在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。
1.3含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。
1.4含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。
2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的疫苗，包括：2.1在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。
2.2具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。
（如更换为其他表达体系或细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组分疫苗等）2.3已有同类产品上市的疫苗组成的新的多联/多价疫苗。
化学药品和生物制品说明书规范细则
化学药品和生物制品说明书规范细则;;1．药品名称（2008）通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音。
2．适应症（2008）应当根据该药品的用途，采用准确的表述方式，明确用于预防、治疗、诊断、缓解或者辅助治疗某种疾病（状态）或者症状。
3．规格指每支、每片或其他每一单位制剂中含有主药（或效价）的重量或含量或装量。
生物制品应标明每支（瓶）有效成分的效价（或含量及效价）及装量（或冻干制剂的复溶后体积）。
4．用法用量（2007）应当包括用法和用量两部分。
需按疗程用药或者规定用药期限的，必须注明疗程、期限。
应当详细列出该药品的用药方法，准确列出用药的剂量、计量方法、用药次数以及疗程期限，并应当特别注意与规格的关系。
用法上有特殊要求的，应当按实际情况详细说明。
5．不良反应（2007）应当实事求是地详细列出该药品不良反应。
并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。
6．禁忌（2007）应当列出禁止应用该药品的人群或者疾病情况。
7．注意事项（2009/2008/2007）列出使用时必须注意的问题，包括需要慎用的情况（如肝、肾功能的问题），影响药物疗效的因素（如食物、烟、酒），用药过程中需观察的情况（如过敏反应，定期检查血象、肝功、肾功）及用药对于临床检验的影响等。
滥用或者药物依赖性内容可以在该项目下列出。
8．药物相互作用（2008/2007）列出与该药产生相互作用的药品或者药品类别，并说明相互作用的结果及合并用药的注意事项。
未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明。
9．药物过量详细列出过量应用该药品可能发生的毒性反应、剂量及处理方法。
未进行该项实验且无可靠参考文献的，应当在该项下予以说明。
10．贮藏具体条件的表示方法按《中国药典》要求书写，并注明具体温度。
如：阴凉处（不超过20℃）保存。
生物制品应当同时注明制品保存和运输的环境条件，特别应明确具体温度。
11．包装包括直接接触药品的包装材料和容器及包装规格，并按该顺序表述。
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究PPT课件
21
变更项目 生产场地 原液
生产相关
变更内容 变更产地（原液、制剂） 生产规模
参考分 类
I/II
I/II
减少或增加工艺步骤
II
涉及病毒灭活方法变更
I
培养工艺参数
II
分离纯化方法
III
取消抗生素物质
过程控制方法和标准（提高/完 善）
原液效期
II/III II/III II/III
22
变更项目
Medicinal Products after a change in the Manufacturing
Process - Non-Clinical and Clinical Issues
(EMEA/CHMP/BMWP)
12
可比性：可比性的确定可以基于一系列的 质量分析实验，在有些情况下还包括非临 床和临床数据
III/II
24
六、结语
变更应以提高产品的安全性和有效性为基本出发点 对于每一项变更均应从技术层面给予充分的评估和验
证，即进行可比性研究 可比性研究以质量研究为基础，可比性接受的标准不
等于产品放行的质量标准 可比性研究可包括临床前研究和/或临床研究 由于生物制品的复杂性，可比性研究设计及其结构评
3
改进 变更 变更 改进 举例
细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除） 糖基化（改变ADCC活性，药代） 聚合物（免疫原性） 宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）
4
由于药品上市后的变更可能影响到药品质 量与用药安全，为控制风险，药品注册管 理办法要求，一些变更事项需经申请批准 后方可实施。
三、变更分类管理
《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》
2018年《药事管理与法规》试题含答案(二十六)(西藏自治区)
根据《医疗用毒性药品管理办法》，关于医疗机构使用医疗用毒性药品的说法，正确的是
A毒性药品的年度生产计划由国家药品监督管理部门批准
B生产企业按批准的计划生产
C由医药专业人员负责配制和质量检验
D每次配料必须2人以上复核
【答案】A
【解析】
毒性药品年度生产、收购、供应和配制计划，由省、自治区、直辖市医药管理部门根据医疗需要制定，经省、自治区、直辖市卫生行政部门审核后，由医药管理部门下达给指定的毒性药品生产、收购、供应单位，并抄报卫生部、国家医药管理局和国家中医药管理局。生产单位不得擅自改变生产计划自行销售。药厂必须由医药专业人员负责生产、配制和质量检验，并建立严格的管理制度。严防与其他药品混杂。每次配料，必须经二人以上复核无误，并详细记录每次生产所用原料和成品数。经手人要签字备查。所有工具、容器要处理干净，以防污染其他药品。标示量要准确无误，包装容器要有毒药标志。
【答案】D
【解析】
公民、法人或者其它组织认为具体行政行为侵犯其合法权益，可以自知道该具体行政行为之日起60日内提出行政复议申请。行政复议机关收到行政复议申请后，应在5日内进行审査。
根据《疫苗流通和预防接种管理条例》，下列关于疫苗流通管理的说法，正确的是
A药品零售企业不得零售第一类疫苗，可以零售第二类疫苗
பைடு நூலகம்
消费者权益争议解决的首选方式是
A与经营者协商和解
B提请仲裁
C向有关行政部门投诉
D向人民法院提起诉讼
【答案】A
【解析】
争议解决的途径包括：①与经营者协商和解，是消费者权益争议解决的首选方式；②请求消费者协会或者依法成立的其他调解组织调解；③向有关行政部门投诉；④提请仲裁；⑤向人民法院提起诉讼；司法审判具有权威性、强制性，是解决各种争议的最后手段。
(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿
指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。
变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。
变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。
但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。
生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。
变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
中华人民共和国药品管理法
第三章药品上市许可持有人
第三十条 药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。
药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反 应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法 承担相应责任。
第九章药品储备和供应
第九十二条 国家实行药品储备制度，建立中央和地方两级药品储备。
发生重大灾情、疫情或者其他突发事件时，依照《中华人民共和国突发事件应对法》的规定，可以紧急调用 药品。
第九十三条 国家实行基本药物制度，遴选适当数量的基本药物品种，加强组织生产和储备，提高基本药物 的供给能力，满足疾病防治基本用药需求。
第七十九条 对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程 度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督 管理部门的规定备案或者报告。
药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有 效性和质量可控性的影响。
第八十六条 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当依法向药品价格主管部门 提供其药品的实际购销价格和购销数量等资料。
第八十七条 医疗机构应当向患者提供所用药品的价格清单，按照规定如实公布其常用药品的价格，加强合 理用药管理。具体办法由国务院卫生健康主管部门制定。
第八十八条 禁止药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构在药品购销中给予、收受 回扣或者其他不正当利益。
生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿
指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。
变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。
变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。
但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。
生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。
变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
国家药品临床研究管理规范GCP-太和医院
– 1974 年，美国国会任命了一个国家委员会，以保护参加 临床研究的受试者 – 审核临床研究的伦理原则 ： • 自主性 • 受益性 • 公正性
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注：
•
1974年7月12日美国国家研究法生效，建立了国家 保护生物医药和行为研究受试者委员会。委员会职责 之一是鉴定涉及人类受试者的生物医学和行为研究的 基本伦理原则及制定这类研究应该遵循的符合这些原 则的准则。 委员会要考虑： 生物医学和行为研究与常规医疗的界限 风险/受益评估在确定涉及人类受试者的研究是以性 的作用 选择人类受试者参加该研究的事宜准则 在种种研究情况下知情同意的性质和界定。 经过4年的努力，1978年4月18日发表了伦理研究的 经典文件--《贝尔蒙报告》
1975年，在日本东京召开的第29届WMA对该宣言进行了第一次修
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系列讲座-2
注：
• 1938年，人们发现了磺胺（Sulfanilamide）这一20世纪早期 最神奇的认为它能够治疗任何感染性疾病
商家为增加销量，而将该药剂型由颗粒变为液体以便于儿童服用。在生产 中为了促使颗粒溶解，生产者加入了溶diethylene glycol（二已烯二醇），一种 现在我们常用于汽车防冻液中的工业用强草莓味的粉红色液体。服用后，常引 起恶心、呕吐、严重腹痛、肾脏衰竭而导致服用者死亡。
• 1848年结束的墨西哥战争的死亡人员中，只有9%是因战 争而死亡(1700人)，而高达87%死于疾病的军人(23000 人)，是由于使用了假劣药品。
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GCP管理体系逐步形成过程-5
1938 年 "美国食 品、药物和化妆 品法 "
化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册草案)
化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册(草案）目录1. 背景 (2)2. 研究目的 (2)3. 研究类型 (3)4. 研究方法 (3)4.1 临床药理学研究 (3)4.1.1 药代动力学研究 (3)4.1.2 药物相互作用研究 (3)4.2 随机对照临床试验 (4)4.2.1 规范设计的随机对照临床试验 (4)4.2.2 大规模简单试验 (4)4.3 观察性药物流行病学研究 (5)4.3.1 横断面研究 (5)4.3.2 队列研究 (5)4.3.3 病例-对照研究 (6)4.4 荟萃分析 (6)4.5 动物毒理试验 (7)4.6 体外实验室安全性研究 (7)4.7 药物和生物学质量研究 (7)1. 背景在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。
我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。
虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。
严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。
为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。
本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。
2. 研究目的基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。
现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。
因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草说明
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草背景和目的为加强生物制品全生命周期的管理，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则，作为新修订《药品注册管理办法》的配套文件。
本指导原则起草过程中，参考了国内外相关指导原则，先后召开过两次业界专家咨询会，广泛听取业界意见，并公开征求过意见。
此后，随着一系列法规文件的修订和出台，又进行了调整。
本指导原则并非强制性规定，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。
生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。
二、主要内容说明指导原则从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。
包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。
需要说明的主要问题有：（一）变更分类本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2020年3月发布的《药品注册管理办法》分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA 等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。
为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。
鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。
除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》(上网征求意见稿)
指导原则编号：生物制品上市后药学变更研究技术指导原则（上网征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心二O一九年十一月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、原料药/原液（3.2.S）变更 (9)六、制剂(3.2.P)变更 (31)七、按药品管理的体外诊断试剂变更 (54)八、参考文献 (56)九、名词解释 (57)十、缩写词列表 (59)十一、著者 (59)一、前言1本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简2称持有人）开展生物制品上市后药学的变更研究。
生物制品上市后药学变更是指3已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持4续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证产品质量的重要手段。
变5更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
6为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品7全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中8华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办9法》（修订草案征求意见稿）的规定和要求，特制订本指导原则。
本指导原则涉10及疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞11治疗产品也可供参考。
12本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后药学变更研究的基本思路13和关注重点;例举了常见的生物制品药学变更事项;在基于科学和风险的基础上，14界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使15之与国际生物制品上市后变更指南相协调。
由于生物制品复杂多样，即使相同变16更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更实际开展17变更研究。
为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了18其所涉及的CTD章节，以与CTD申报相衔接。
19本指导原则仅反映了当前对生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水20平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实21施变更。
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化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范
1. 背景
研究药物上市前和上市后的整个生命周期，是有效性和安全性数据不断积累的过程，也是一个动态评估与决策的过程。
药物上市申请的审评审批决策，是药物整个生命周期过程中的里程碑阶段。
药品上市前，虽然对其质量、安全性、有效性和风险/获益进行了充分评估，满足了上市的基本要求，但由于上市前非临床和临床研究的局限性，不能充分反映临床实际应用条件下的有效性和安全性，仍会有一些研究留待上市后继续完善；药品上市后，在临床实践中，也可能会发现新问题，需要新的数据以帮助分析、判断，对其安全性和获益/风险进行再评价。
因而在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制也是审评审批决策的要素，同时上市后研究又是上市前研究的重要延续，是药品全生命周期监管的重要环节。
回顾我国的药物研发和监管历程，一直存在着重上市前、轻上市后的情况。
企业的药物研发不以满足患者的临床需求为中心，而是以市场为导向，以药品的注册上市为目标，研究工作围绕注册要求进行，而忽视上市后研究；长期的“仿制药”监管理念束缚了监管者的行动，未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。
特别是当前我国的创新药物研发日益蓬勃发展，而除了上市前研究本身的局限性外，我国临床研究的水平和质量也相对薄弱，一些临床急需的突破性治疗上市前临床研究还会简化。
因而，我国的上市后研究除了关注安全性以外，也特别需要临床有效性数据的补充。
从临床实践角度，新的临床治疗也需要不断得到循证医学证据的更新。
综上，目前我国药品上市后研究和评价的不足日显突出，药品的上市后研究在我国的药品监管体系中也已经日益重要，急需建立一个完整的药品上市后研究和评价体系。
本规范旨在立足国内药物研发与监管实际，借鉴国际先进监管机构经验，制定我国药品上市后研究的管理与技术规范，初步明确为什么要做上市后研究，由谁来做上市后研究，如何做上市后研究，上市后研究的管理，上市后研究结果的评价和使用等问题。
2. 管理规程
2.1 研究目的
药品注册监管机构，在分析上市前研究数据的基础上，结合上市后研究要求和上市
后风险控制两大要素，作出药品批准与否的审评审批结论。
上市后研究要求是审评审批决策的重要前提和组成部分。
为了加强药品上市后安全性的监管，并进一步完善新药上市前有效性的信息，结合药品研发生命周期的特点以采用动态追踪评估的方法，药政监管部门可以在适当的科学数据基础上，要求注册申请人进行药物批准后的研究或临床试验，以考察新药上市后在广泛使用条件下药物的疗效和新的安全性性问题。
其目的在于：
●评估药物在普通或特殊人群中使用的获益与风险
●评价药物广泛使用条件下的有效性
●评估已知与药物使用有关的严重风险
●评估与药物使用有关的严重风险信号
●当数据提示存在严重风险的可能性时，鉴定其是否为非预期的严重风险
●进一步完善药物上市前的有效性数据
●完善临床药理学信息
药品上市后研究，是指针对上市后药品的安全性和有效性研究，包括临床试验、调查（例如观察性流行病学研究等）、动物研究以及实验室实验等。
根据以上目的，上市后研究可以分为两类：
●上市后要求：依据法规提出要求，包括法规要求必须进行的上市后安全性临床研究和注册批件中要求完成的研究内容。
●其他研究：上市后要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。
本规范所指上市后研究，主要为上市后要求类研究。
2.2 适用范围
本管理规范仅适用于依据《药品注册管理办法》新药申请（NDA）批准的专利期处方药（仅涉及化学药品和生物制品）,不适用于非处方药，也不适用于仿制药。
2.3 流程
✓国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）通常会在新药批准前尽早通知申请人并与之就上市后要求类研究或其他研究进行反馈交流。
✓国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）将向申请人提出一份可能的上市后研究清单，明确指出哪些是必需的，哪些是可以协商的，并对每一项要求的原因进行解释。
清单中还会要求申请人提供一份上市后研究的完成时间表。
✓申请人可通过沟通交流机制与国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）或联合其相关专家或机构组成的专业审评组一起讨论上市后研究的设计和实施。
申请人应当在要求的时间内给出回馈并与审评组进行必要的讨论，以便完成设计良好的明确的书面研究方案。
申请人还应当提供研究的完成时间表。
✓申请人接到书面的上市后研究正式通知后，应当在要求的时间内将确定的研究方案提交给国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）。
国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）相关临床审评项目组对方案进行审核，并将审核意见以书面通知形式送达申请人。
✓申请人只有得到书面认可后方可开展研究。
如方案有重大修订，申请人应将修订后研究方案提交给国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心），由相关临床审评项目组进行重新审核。
若在规定的时间内无异议，申请人可继续进行研究。
✓为了提高上市后研究的透明度，便于药政部门管理和大众监督，申请人在获批上市后、开展相关研究前，将所批准的研究方案在国家相关网站的临床试验登记系统内进行提交备案后，方可进行相关的临床药理学研究、观察性研究或临床试验；如有修订应提交变更后的方案进行备案。
✓在研究实施过程中和结束后，申请人应通过报告制度，来定期或不定期报告上市后研究进展、研究结果和相关事件。
3. 实施
3.1 沟通交流
新药开展上市后研究，必须具有确认后的书面的研究方案。
研究方案应由具有相关学术背景和经验的人员制定，并遵守国家相关要求，以保证受试者健康和权益。
申请人进行上市后要求类的临床研究，在提交书面的临床研究方案前，可以向国家食品药品监督管理总局国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审中心）提出沟通交流申请，以澄清上市后观察性研究或临床试验的特定问题（比如研究目的、人群和疗效的定义等），协助国家食品药品监督管理总局相关部门（如评价中心、药审。