从作用机制看抗血小板药物的发展历程

活化/释放
稳定连接/血栓形成
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
不同抗血小板药物治疗靶点不同
阿司匹林
凝血
凝血酶
PAR4
血栓素A2
5HT
5HT ADP ADP ATP
P2Y 1
胶原
GPVI TP a 5HT 2A
ADP
ATP
P2Y12 受体和血小板活化
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• 活化的血小板释放ADP1 • ADP 与P2Y12 受体结合
– – – – 血小板表面的G-蛋白-偶联受体2 促进ADP进一步分泌1 招募更多的血小板2 促进血小板黏附2
未来的挑战： 研发更加强效抑制血小板聚集但不增加出血风险的药物
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
蛋白酶激活受体-1拮抗剂的作用机制
活性药物
30分钟 3-4天
大手术前 停药时间
5天
7天
5天
不可逆 前体药物 起效慢 作用持续时间长
Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011; 32(23): 2999-3054.
可逆 活性药物 起效快 作用持续时间短
替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合的临床意义
• 替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停药，可以迅速恢复血小板 的正常聚集生理功能，对于外伤止血、急诊PCI手术至关重要 • 氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停药后，必须经过7-10天的血小板 寿命周期，才能由新生产的血小板发挥正常的聚集生理功能
aIIb b3
纤维蛋白原
x
aIIb b3
GP IIb/IIIa拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
FDA批准的口服抗血小板药
1988
1961
噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性代谢物
VORAPAXAR
产生凝血酶
x
变形
PAR1
x
血小板
活化
P2X 1
致密颗粒
P2Y 12
x
替格瑞洛 坎格雷洛
扩增
α颗粒
x
西洛他唑 双嘧达莫
聚集
aIIb b3
凝血因子 炎症介质
Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2008, 23:302–308.
起效较快 失效较快 血小板抑制强
三种P2Y12受体拮抗剂的比较
氯吡格雷 类别 可逆性 噻吩并吡啶 不可逆 普拉格雷 噻吩并吡啶 不可逆 替格瑞洛 环戊三唑吡啶(CPTP) 可逆
激活
起效时间 作用持续 时间
前体药物， 受肝脏代谢限制
2-4小时 3-10天
前体药物， 不受肝脏代谢限制
30分钟 5-10天
促进作用
阿司匹林的优势与劣势
•使血小板的COX-1乙酰化，抑制TXA2的合成而发挥抗血小板作用1
•作用机制不可逆，抗血小板作用恒定，个体间变异较小1
•间接抑制TXA2的潜在劣势：TXA2受体可通过其他途径被激活1
1. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2011; 25(5): 564-571.
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
谢 谢！
1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275. 2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.
不同P2Y12受体拮ห้องสมุดไป่ตู้剂作用机制
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛 肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷 肠道吸收 酯酶
双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定
1991
1997
氯吡格雷 西洛他唑
2009
2009
普拉格雷
2011
替格瑞洛
?
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
三种P2Y12受体拮抗剂的优势和劣势
• 氯吡格雷抗血小板作用较弱，且其药效学反应不可预测 • 新型的强效P2Y12受体拮抗剂( 普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用 更强，但伴随着更高的出血风险 • 替格瑞洛较噻吩并吡啶类更具优势，由于其失效更快，潜在的大出血 风险被较低的操作相关出血的发生率所抵消
从作用机制看 抗血小板药物的发展历程
北京协和医院 赵永强
血小板与血栓形成 抗血小板药物的作用靶点 不同时期口服抗血小板药物的作用机制 抗血小板药物未来的发展方向
血小板激活的血栓形成过程
粘附
1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2010; 74(4): 597-607.
IPA (负荷剂量后时间) [ % (h) ] 69 (6) 91 (2) 88 (2)
IPA (维持剂量时稳态) [ % ]
P2Y12受体亲和力 (体外试验) IC 50 (nmol/L)
56
300
>75
300
93
5
起效较慢 失效较慢 血小板抑制弱
Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442
稳定血小板聚集
三种P2Y12受体拮抗剂的比较
氯吡格雷 600 mg/75 mg (LD/MD) 药效学评价 普拉格雷 60 mg/10 mg (LD/MD) 替格瑞洛 180 mg/90 mg (LD/MD)
维持剂量达到稳态IPA的时间 (天)
达到正常IPA的时间 (天)
5
7
3
7
<5
5
药效学反应 (ADP 20 μmol/L)
• 替格瑞洛每天2次可能降低了用药依从性
Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2012; 51(7): 429-3442
目前标准抗血小板疗法的局限
• 阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板治疗是目前的标准治疗 • 阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂分别作用于血小板的血栓素A2和P2Y12 受体活化途径，而对其他活化途径的影响较小；因此，强效血小板激 动剂如凝血酶仍可激活血小板而导致血栓形成 • 因为血栓素A2和ADP受体途径对于止血非常重要，因此阿司匹林和 P2Y12受体拮抗剂均可增加出血风险
目前有两种蛋白酶激活受体-1拮抗剂正处于研发中
Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2010; 31(1): 17-28.
临床研发中的蛋白酶激活受体-1拮抗剂
一些临床前试验和小规模的临床试验显示，抑制凝血酶的蛋白酶激活 受体-1(PAR-1)可以抑制凝血酶介导的血小板活化，且不增加出血风险 事实上，抑制PAR-1并不影响凝血酶依赖的纤维蛋白形成和凝结，这 对于止血非常重要 因此，PAR-1拮抗剂与目前的双联抗血小板治疗一起，有可能在不增 加出血风险的前提下，进一步增强抗血小板聚集作用
经肝脏CYP 代谢
活性代谢 产物
无活性代 谢产物 经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414.
阿司匹林和双嘧达莫、西洛他唑的作用机制
血小板
PGI2 PGE1
促进 腺苷酸环化酶 膜磷脂
P2Y12受体 拮抗剂
阿司匹林
PDE
ATP
Ca2+
cAMP
Ca
5’AMP
Ca2+
双嘧达莫 西洛他唑
花生四烯酸
环氧化酶
血栓素 合成酶
PGG2(H2) TXA2
贮藏颗粒
抑制作用 诱导血小板聚集 引起血管收缩 释放ADP，5－羟色胺等 二次聚集