异基因骨髓移植后慢性移植物抗宿主病的高危因素分析

异基因骨髓移植后慢性移植物抗宿主

病的高危因素分析

慢性移植物抗宿主病(GVHD)是异基因骨髓移植后的主要并发症，是导致移植晚期失败的主要原因之一。因此，探讨慢性GVHD的高危因素，对慢性GVHD的治疗和预防有重要意义。现将57例白血病患者异基因骨髓移植治疗后

发生慢性GVHD的高危因素分析如下。

病例和方法

1 病例1987年11月至1995年12月，57例患者均为白血病接受异基因骨髓移植治疗后生存期3个月以上者。其中男性37例，女性20例。中位年龄31岁(13～44岁)。急性髓系白血病(AML)26例，急性淋巴细胞白血病(ALL)11例，

慢性粒细胞白血病(CML)20例；第1次缓解(CR

）或慢粒慢性期移植43例，第

1

）或慢粒加速期移植11例，复发期移植3例。供者均为HLA相合

2次缓解(CR

2

患者同胞。供受者性别相同28例，不同者29例；ABO血型相同者43例，不同者14例。

2 预处理方案除1例用马利兰(Bu)加环磷酰胺(CTX)预处理外，余均为CTX

加全身照射(TBI)方案。Bu为4mg*kg-1*d-1×4天，CTX 60mg*kg-1*d-1×2天，TBI 3.3Gy/d×3天 31例，4.0Gy/d×3天 24例，每次2.0Gy，每日2次×3天 1例。照射剂量率为0.03～0．05Gy/min，肺部照射剂量?7.5Gy。

3 骨髓采集和输注均在硬膜外麻醉下采集供者骨髓，采集部位为双髂骨后，采集量400～1200ml。输注骨髓有核细胞数为(1.8～3.2)×108/kg，平均

2.8×108/kg。血型次要不合者离心去除血浆，主要不合者用羟乙基淀粉或羧甲基淀粉去除红细胞，主、次要均不合者用上述方法去除血浆和红细胞。

4 移植物抗宿主病的防治采用小剂量环孢霉素A(CsA)加短疗程甲氨喋呤(MTX)。 CsA 1.5mg/kg 从 -1天开始24小时持续静滴至造血完全恢复后改为

口服，逐渐减量至骨髓移植半年后停用。移植后定期监测血CsA浓度(维持在200～400μg/L)，并随时调整CsA剂量。MTX 15mg共4天(+1、+3、+6、+11天)。发生慢性GVHD后，加用泼尼松60mg或与CsA交替使用，症状控制后逐渐减量至停用。

5 感染的防治移植前7～10天行全环境保护(100级无菌层流病房，无菌饮食，口服肠道不吸收抗生素及皮肤、五官消毒等)。移植后常规应用抗生素预防感染。白细胞降至0时，给予丙种球蛋白1周并应用1周无环鸟苷预防病毒感染。

6 统计学方法用χ2检验，对例数少于40例的，用Fisher精确检验。P

值?0.01被认为有显著意义。

结果

1 慢性GVHD 所有患者均获造血重建，经ABO血型、性染色体及DNA指纹检测证实全部植入。57例患者中，20例发生慢性GVHD(占35.1%)，其中局限型11例，广泛型9例。12例经口服泼尼松60mg治疗后症状消失；6例经CsA和泼尼松交替治疗后症状得以控制；2例经各种治疗效果不佳，1例死于合并感染，另1例死于间质性肺炎。发生慢性GVHD患者，1例死于(移植后13个月)白血病复发。GVHD发生时间平均在移植后5.45个月(3～13个月)。

2 急、慢性GVHD的关系57例患者中，27例发生急性GVHD，其中17例患者随后发生了慢性GVHD；30例未发生急性GVHD的患者中，只有3例发生慢性GVHD，经统计学分析，两组差异十分显著(χ2=8.38,P?0.01)；12例Ⅱ度以上急性GVHD患者中，除3例死于急性GVHD相关病外，其余9例均发生了广泛型慢性GVHD；15例Ⅰ度急性GVHD患者中8例发生慢性GVHD(局限型)。经统计学处理P值为0.17，两组无显著差异。

3 慢性GVHD的其它相关因素供受者ABO血型相同的43例患者中15例发生了慢性GVHD；ABO血型不同的14例患者中5例发生了慢性GVHD；供受者性别相同的28例和性别不同的29例中，各有10例发生了慢性GVHD。经统计学处理后，ABO血型相同与否及性别相同与否P值分别为0.07和0.90，差异不显

著。另外，对白血病类型、供受者年龄及移植时疾病状态(CR

1或CR

2

或复发)也

进行了统计学分析，结果显示与慢性GVHD的发生均无明显影响。

讨论

1 近年来，随着新型和更强的免疫抑制剂的使用，GVHD的发生率和病死率已明显降低，移植成功率已显著提高，但目前GVHD仍是导致移植失败的主要原因之一。发生慢性GVHD的原因可能与次要组织相容性抗原有关。国际骨髓移植登记处(IBMTR)报告［1］，骨髓移植后急、慢性GVHD的发生率分别为59.0%和

38.0%，本组57例白血病患者骨髓移植后急、慢性GVHD的发生率分别为47.4%和35.1%，与文献报告［1］相似。

2 研究发现，急、慢性GVHD有密切关系。有急性GVHD的患者发生慢性GVHD 的可能性较无急性GVHD的患者明显增加［2］。本组20例慢性GVHD患者中17例曾有急性GVHD(85%)，而无急性GVHD的30例患者中，只有3例发生了慢性GVHD，说明有无急性GVHD对发生慢性GVHD有重要影响。12例Ⅱ度以上急性GVHD患者中，除3例死于急性GVHD相关疾病外，其余9例均发生了慢性广泛型GVHD。提示急性GVHD的严重程度对发生慢性GVHD有重要的影响。

3 目前研究认为急、慢性GVHD是不同的疾病，但有相似的高危因素，即两者在发病机制上可能有共同之处。值得注意的是，3例无急性GVHD的患者发生了慢性GVHD的男性患者，均为接受了受孕的女性异基因骨髓移植者，提示男性患者接受受孕女性供者异基因骨髓有可能是发生慢性GVHD另一高危因素。

4 CsA停药时间与慢性GVHD的发生是否有关，尚不清楚。为减少慢性GVHD的发生，除加强组织配型技术外，对有发生慢性GVHD高危因素的患者，应严密随访，加强对急性GVHD的治疗，是否应延长免疫抑制剂的使用时间或预防性应用免疫抑制剂，尚有待进一步研究。

作者单位:100039 北京,军事医学科学院附属医院