四环素类抗生素

2、结构改造：分子中的羟基成酯后，可增加稳定性和改善吸收。
3、主要作用：对各种G（+）菌有强抗菌活性。 （透入G（-）菌的浓度明显高于G（+）菌、约100倍）。 是耐药金葡萄感染的首选药。 4、作用机制：抑制细菌蛋白质合成。
二. 三.
稳定性（270页） 代表药物
红霉素 Erthromycin
结构特征：272页 抗菌成分——红霉素A（即是通常所说的红霉素） 杂 质——红霉素B、红霉素C（271~272页 ），其毒性较大。 作用特点——强抗G（+）菌、易产生耐药（用药不宜超过一周）。 理化性质 ：水溶性小（只能口服；与乳糖醛酸成盐供注射用）， 在酸介质中不稳定（易被胃酸破坏） 稳 定 性：主要不稳定部位——C-9羰基、C-6羟基 结构改造：成酯——增加稳定性和水溶性（273页） 。 保护C-9羰基、C-6羟基——获得半合成红霉素。 （273~274页） 临床应用：耐药金葡菌、溶血性链球菌感染的首选药（273页）。
试 题
1. 青霉素钠具有下列哪些特点
A. 在酸性介质中稳定 B. 遇碱使β-内酰胺环破裂 C. 溶于水不溶于有机溶剂 D. 具有α-氨基苄基侧链 E. 对革兰阳性菌、阴性菌均有效
答案：B、C
2. β-内酰胺酶抑制剂有
A. 氨苄青霉素 C. 头孢氨苄 B. 克拉维酸 D. 舒巴坦 E.阿莫西林
答案：B、D
• （3） 两性化合物 酸性基团：酚羟基、烯醇羟基 碱性基团：二甲氨基（制备成盐酸盐供临床应用）
*（4）
稳定性（266页）
四环素类药物在干燥条件下稳定。 但遇光色加深。在酸性或碱性溶液中不够稳定，或药效显 著降低、或产生毒性（密闭、防潮、避光保存）。
① PH＜2条件下，易发生消除（水）反应，生成无效脱水产物。
4. 作用与应用 （1）对伤寒、副伤寒杆菌作用最强——治疗伤寒的首选药。 （2）对G（+）菌作用不及青霉素和四环素。 （3）不良反应 可逆性白细胞减少（一旦发现， 抑制骨髓造血功能（主要） 立即停药！） 不可逆再障（罕见、但死亡率高） 灰婴综合症（死亡率约40%）——新生儿、早产儿、孕妇及 哺乳妇女禁用。
1. 改造方法：6-去氧（ 稳定性） ；6-去甲基（无用） 5α-羟基可保留（稳定性、降低毒性）。 2. 代表药物： 多西霉素 Doxycycline （强力霉素、6-脱氧土霉素）
作用特点——长效、高效，但消化道反应较大（饭后服）。 口服吸收快而完全、抗菌效力增强2~10倍，特别是 • 对耐药菌仍有效 。是目前最常用的半合成四环素。
OH
CH3
N
CH3 CH3 OH
O
OH
O H2N
OH
O
O
O
③
PH2~6条件下，α-二甲氨基 很易发生差向异构化反应， 生成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。
H3C OH CH3 N CH3 OH H OH O OH O H2N O
OH
H3C
OH
CH3 N CH3 OH OH O H2N
第三节
氨基糖甙类抗生素（掌握通性、结构特点、用途）
氨基糖甙类：
甙 元
+
糖 =
甙
氨基醇 碱性环醇
氨基糖
碱性甙由于结构上的共性来自决定了这类 抗生素有一些共同的特点。
1. 构性关系
① 多 羟 基 —— 极性强，水溶性（口服极少吸收，须注射给药）。 ② 脂肪胺、胍——呈碱性，药品为其硫酸盐。 ③ 甙 结 构——在酸碱性条件下易水解失效。④多手性碳—— 具旋光性
点：可口服、抗菌谱广、毒性小、极少过敏、耐药较严重。 抑制细菌生长、作用较弱（不及青霉素类或链霉素类）。 一. 天然四环素类 1. 结 构： 特
H3C
四环素
H3C
6
OH
N
4
CH3
OH OH O OH O
OH O H2N
土霉素：
(5α - OH-四环素）
H3C
OH
H O N
CH3 CH3 OH O H2N
H3C OH CH3 N CH3 OH H OH O
CH3
-H2O
O
OH OH O
N
H2N
CH3 CH3 OH O H2N
OH OH O H O O
CH3
CH3 N CH3 OH OH O H2N
OH
②
OH
O
O
PH＞9条件下，C环破裂、生成无效内酯型异构体 CH3 N H3C O CH3
OH H OH O OH O H2N O
（微循环障碍、紫绀、呼吸浅表）
脂 肪 肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。
5. 结构改造 目的—— 去除苦味，增强抗菌活性，长效、降毒。 （1）伯-OH成酯——无苦味（适于儿童服用），具长效。 C15H31COOR（棕榈酸酯）：无味氯霉素 丁二酸单酯： 琥泊氯霉素 (277页） （2）强吸电子基——抗菌活性增强。 甲砜基代硝基： 甲砜霉素（278页）
H OH O
O
（267页）
OH
主要毒性： 产生烦渴、蛋白尿、糖尿、低血钾、 高尿酸症和酸中毒等。
药典药检： 由于两种异构体在一定的条件下以动态平衡关系互存， 因此各国药典都对其含量进行不同程度的控制。
土霉素：分子因为有氢键的形成，不易发生4位易构化（可口服）。
H H3C OH O CH3 N CH3 OH H OH O OH OH O H2N O
第二节
四环类抗生素 （并四苯的衍生物）
一类具有并四苯结构的广谱抗生素。 碳 核：
氢化并四苯（四环）
可变部分 基本结构： 7 10 6 H 11 5 12
H3C N
4 OH 1
CH3 OH O
O H2N OH O OH 天然类：土霉素、四环素、金霉素
分 类 半合成类：多西环素、米诺霉素、甲烯霉素
结构通式： 265页
6
H
5
4
OH
OH
O
OH
O
金霉素：
（7-Cl-四环素）
Cl H3C
OH
CH3 N CH3
6
H
4
OH OH O
OH O H2N
OH
O
• 2. 理化性质 • （1） 黄色结晶粉末、味苦。 • 不易溶于水，其盐水溶性也差，故不易配制成注射液。
• （2） 与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 • （吸收受乳制品及二、三价阳离子 影响——配伍禁忌）。
3. 氯霉素具有下列哪些特性 A. 具有旋光性 B. 能引起骨髓造血系统损伤，引起再生障碍性贫血 C. 能被锌和氯化钙还原为羟胺衍生物 D. 与茚三酮试液产生紫红色 E. 性质稳定，耐热，但在强酸强碱溶液中可发生水解 答案：ABCE 4. 下列哪种药物可被水解 A. 青霉素钠 B .环磷酰胺 C. 红霉素 D. 毗哌酸 E. 布洛芬 答案：ABC 5. 甲砜霉素与下列那种药物作用相似 A. 克拉维酸 B. 红霉素 C. 美他环素 D. 头孢菌素 E. 氯霉素 答案：E
苏式- 相同相似的基团位于异恻（赤式-位于同恻）
2. 结构特点
276页
二个手性碳、四个旋光异构体，仅1R，2R（-）具抗菌活性。
酰胺、偕二氯 （可水解）。
3. 理化性质 （1）在中性弱酸性条件下（PH4.5~7.5）较稳定， 特别对热较稳定（水煮5小时不致失效）。 （2）在强碱（PH9以上）强酸（PH2以下）溶液中，分子中的 酰胺键和二氯键都可发生水解。 （3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶）。
金霉素、四环素：分子中无5α-羟基，在酸性条件下易 产生毒性物质，故一般不口服使用， 仅作外用。 （266页） 无 效 基团 —— 6α-甲基 - 不稳定基团 —— 6β-羟基、4α-二甲氨基 稳定性基团 —— 5α-羟基
二. 半合成四环素类
半合成四环素抗菌活性、稳定性、体内吸收等方面均优于 天然四环素。
• 第六节
氯霉素类抗生素
母体：乙酰胺
氯霉素
1 . 结构 • （1）母体、取代基
O
1 2
Cl Cl OH
羟基甲基
ON O
+
HN
α
β
*
OH
*
D-苏式-（-）-N - α-（羟甲基）-β-羟基-对硝苯乙基 -2，2-二氯 乙酰胺
化学名： D -（最下边一个手性碳的构型为分子的构型）
（-）-（旋光方向：左旋）
2、作用特点
童） 第一个抗结核药 毒性更大）等不良反应。
主要抗需氧革兰氏阴性杆菌（速效杀菌剂）；可产生耐药（细菌钝化酶） 性；有肾毒性（代谢不失活、原药肾排出）、耳毒性（不可逆耳聋/对‘儿
第四节 大环内酯类抗生素 一. 通 性： 1、结构特征：含脂氨基——呈弱碱性， 内酯、甙——易被水解失效（对酸碱酶不稳定）， 14元环：红霉素（A） 270页 甙元 16元环：螺旋霉素，麦迪霉素，
4.
A. 更生霉素 B. 阿米卡星 D. 多西环素 E. 阿莫西林 （1） 氨基糖甙类抗生素 （2）四环素类抗生素 （3）大环内酯类抗生素 （4）抗肿瘤抗生素
C. 红霉素
答案：BDCA
5. 下列哪些说法不正确 A. 头孢氨苄不耐酸也不耐酶，易分解失效 B. 多西环素为半合成四环素类抗生素 C. 红霉素因含有内酯结构，对酸不稳定 D. 克拉维酸没有抗菌活性 E. 苯唑西林是第一个发现的耐酸耐酶并可口服可注射的青霉素 答案：AD
（3）减小毒性——无明显改善
1. 掌握内容
小结.重点
（1） 结构通式：青霉素类、头孢菌素类、四环素类。 （2）代表药物：青霉素（青霉素G）阿莫西林，头孢氨苄 ， 四环素，氯霉素，的结构、理化性质、稳定性 （ β-内酰胺类、四环素类）、用途及不良反应 （氨基糖甙类）。 （3） β-内酰胺类的结构改造及构效关系（耐酸、耐酶、广谱）。 （4） β-内酰胺类作用机制。 2. 熟悉内容 （1） 熟悉青霉素类的母核结构（242页）。 （2） 氨苄西林、苯唑西林、头孢噻肟、链霉素，红霉素、克拉 维酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、庆大霉素的结构、 用途。 （3）氨基糖甙类、红霉素类及四环素类的通性。