5药物评价概述2012

¾历史教训：
• 2000年7月21日，SDA印发了《关于加强对胃肠动力
药西沙必利管理的通知》。 2000年9月1日起，全国各 零售药店停止销售西沙必利，西沙必利可以在医院医 生处方下由医院药房发售。为保证安全有效地使用西 沙必利，国家药品监管局将组织专家对西沙必利使用 说明书进行研究修改。……
• 西沙必利作为胃肠动力药，自1998年上市以来，已在
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大量临床观察逐渐发现，反应停对结核、红斑狼疮、艾 滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的 移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定 的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。虽有推 测反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作 用的，但无实验证实。
• 1991年，美国洛克菲勒大学的一项研究发现，发生过度
¾评价过程是对事物的认识过程，药物评价
则是对药物的认识过程。
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1.1 药物评价的发展概况
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• 古代的药物评价：靠人尝试，由经验而积
累；
• 近代的药物评价：用理化方法与实验动物
模型进行的实验室评价；
• 现代的药物评价：管理上突出法制，强调
规范。技术上使用细胞、受体、酶及DNA分 子或片断等细胞生物学或分子生物学技术。
1.2 药物评价在药学科学中的作用
¾ 历史教训： • 1937-1938年，美国Massengill公司主任药
师瓦特金斯以乙二醇代替丙二醇作溶剂制 备磺胺酏剂，未经动物试验即用于临床， 仅2个月，因乙二醇中含二乙烯乙二醇，使 用药者肾功能衰竭，死亡107人，中毒358 人。 瓦特金斯自杀。
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免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子 (TNF—α)含量很高，推测反应停对此种反应的良好疗 效就是因其对TNF—α有作用。1992年，试验终于证实 反应停确实能够减低机体合成这种免疫调节因子的能力。
• 1995年，美国的两家制药公司在联合研究反应停对一种
名为“多型性成胶质细胞瘤”的脑瘤的治疗效果时发现， 反应停还具有抗血管生成的作用，而已知丰富的血液供 应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件，所以，又推测反 应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生 成作用。
'R' Optical Isomer
The R(+) enantiomer has a sedative effect and the S(-) enantiomer is teratogenic. Terator is a Greek word that means monster. Teratogenic compounds are those that cause abnormalities that arises during embryonic development. 17
近百个国家中广泛使用。我国1994年正式批准进口西 沙必利片剂，1995年批准进口西沙必利混悬剂，1996 年批准西安杨森制药有限公司在国内生产片剂。美国 等国家在使用西沙必利时发生严重不良反应和死亡病 例（有延长Q-T间期、引起心率失常的危险） ，部分 国家药品监督管理当局对其采取了限制或暂停销售的 措施。
• (事后的研究显示，小鼠、大鼠和狗身上
的实验时，服药时间不是反应停作用的敏 感期，试验方法存在缺陷。以后的猴子试 验也发现了致畸性。)
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• 当时的广告用语：反应停，“孕妇的理想选择”。 • 在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量
用于孕妇妊娠呕吐的治疗。1959年，仅在联邦德 国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销 量达到了1吨，在联邦德国的某些州，患者甚至不 需要医生处方就能购买到反应停。
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¾历史教训： • 1994年我国卫生部药品不良反应监测中
心报告，1990年我国有聋哑儿童182万， 其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿 逾百万，并以每年2-4万人递增；
• 我国住院病人中，每年有19.2万人死于
药疗事故，其数目是传染病死亡人数的 10倍以上。
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• 1970年4月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了
和解，Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付 总额1.1亿德国马克的赔偿金。1970年12月18日， 法庭作出终审判决，撤消了对Chemie Gruenenthal公司的诉讼，但法庭同时承认，反应 停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品 研发过程中，应以此为鉴。
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• 研究表明，反应停具有手性结构，两种构型中S型构型可以
引起出生缺陷，而R型构型则致畸作用。
• (为此，美国FDA于1992年立法禁止手性药物以两种对映异构
体的混合物形式出售。此结果也导致手性合成、手性分离及ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物体内过程立体选择性评价成为药学科学的重要内容)
'S' Optical isomer
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• 此后陆续发现了1万到1.2万名
因母亲服用反应停而导致出生 缺陷的婴儿!其中，有将近4000 名患儿活了不到一岁就夭折了。 而且，因为在此后一段时间 里，Chemie Gruenenthal 公司 一直不肯承认反应停的致畸 性，在联邦德国和英国已经停 止使用反应停的情况下，爱尔 兰、荷兰、瑞典、比利时、意 大利、巴西、加拿大和日本等 国家仍继续使用了一段时间， 导致了更多畸形婴儿出生。
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1.1 药物评价的发展概况
• 经验→科学 • 主观→客观 • 外观→内在 • 片面→全面
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1.1 药物评价的发展概况
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• 如中药制剂优劣的评价： • 如片剂质量优劣的评价： • 诺氟沙星含量测定方法：非水滴定→HPLC • ……
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• 1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全
球第一例控告反应停生产厂家Chemie Gruenenthal公司的案件。Chemie Gruenenthal 公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没 有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向 公众隐瞒相关信息而受到指控。兰兹博士在作为 控方证人提供证言时，将自己的观察结果和其他 学者的病例报告汇总后提供给了法庭。1969 年10 月10日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹 博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来 证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度。 但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。
• (后来的追踪调查显示，早在
1956年12月25日，世界上第一 例因母亲在怀孕期问服用反应 停而导致耳朵畸形的婴儿就出 生了，但当时并未引起人们足 够的注意)
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• 1961年，澳大利亚的麦克布雷德医生发现，他治疗
的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期 间服用过反应停有关。于是他将自己的发现和疑虑 以信件的形式发表在英国著名的医学杂志《柳叶刀》 上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家! 此后 不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士通过 临床观察并于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告，提醒反应停可能具有致 畸胎性。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生 部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。 最后，因为发现越来越多类似的临床报告，Chemie Gruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从 联邦德国市场上召回。
¾历史教训： • 澳大利亚抗癫痫药苯妥英钠胶囊中毒事
件，是由于生产厂家将苯妥英钠胶囊中填 充剂硫酸钙改为乳糖，导致药物吸收增 加，血中苯妥英钠浓度过高造成中毒，原 因是硫酸钙具有表面吸附作用使药物释放 缓慢，血药浓度增加缓慢，而乳糖无此作 用。
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¾历史教训： • 药物评价在药学科学中作用的一个最典型
• 英国的统计结果表明：每8个住院患者中，
至少有1个是因为错误用药或药物毒副反 应；每年因错开处方而丧生的人数达6000 多……
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¾历史教训：
• 1998年Lazarou等人研究表明，住院病人中严重药
物不良反应的发生率为6.7%，致死药物不良反应 的发生率为0.32%；另据国外报导，1994年致命药 物不良反应居社会人口死因第 4 位（按均值）或 第6位（按下限），由此推算，美国1994年3300万 入院患者中有221.6万例发生严重不良反应，10.6 万例发生致死不良反应。又据报导，美国每年因 药物不良反应而住院的直接治疗费用高达200亿美 元。
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• 药物评价不仅是药物研制与应用全过
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五. 药物评价概述
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1、药物评价在药学科学中的作用
¾评价：“评论货物的价格，也泛指衡量人 物、事物的作用或价值”。
¾Evaluation: “find out , decide, the amount or value of.” 求出……的数量或价 值；决定……的数量或价值；估计。
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• 然而，联邦德国一家名为Chemie
Gruenentha的制药公司尝试将反应停用做 抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳；又 尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人 失望。但在这两项研究过程中发现，反应 停具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇 怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在 老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应 停有明显的副作用。Chemie Gruenenthal 公司于1957年10月1日将其正式推向市场。
事例是沙利度安（Thalidomide）的研究应 用历程。
• 1953年，瑞士Ciba药厂(现药界巨头瑞士诺华的前
身之一)首次合成了一种名为“反应停”的药物。此 后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确 实的临床疗效，便停止了对此药的研发。（现有 试验证明，Ciba药厂对反应停的初步实验结论是 不恰当的）。
• 在我国，沙利度胺在临床医生的严格指导下，应
用于皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者的治疗。
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¾历史教训： • 20世纪90年代，美国的统计结果表明，住
院病人 的约30%是由于药物不良反应； 18%-30%住院病人产生药物不良反应；医 院中死亡病人的6%以上是由于药疗事故造 成。
• 在美国，因为有兔子、猴子在怀孕期内服用反应
停会导致胎儿畸形的报道 ，美国FDA的评审专家 极力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有 批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究 人员对其进行更深入的临床研究。
(事实证明，这是一顶明智的决定!)
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• 1960年，欧洲开始发现，本地
区畸形婴儿的出生率明显上升。 有四肢畸形、腭裂、盲儿、聋 儿以及内脏畸形。
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• 虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重
威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停 那令人恐怖的副作用，美国FDA一直未批准反应 停的临床应用。为此，各国科学家以及美国国内 反应停生产厂家塞尔基因公司进行了不懈的努力。 终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强 烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反 应停用于治疗麻风病的皮肤损害。
• 至此，反应停似乎彻底结束了它为人类服务的使
命。
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• 然而，早在1965年，一位以色列医生在尝试把反
应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑 (为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的 结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫 反应)而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反 应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之 前，虽然有可有效杀灭麻风杆菌的药物，但一直 未找到缓解麻风患者此种过度免疫反应的方法。 这位以色列医生将自己的发现公之于众，并同时 提醒医学界人士，在对反应停的副作用保持高度 警惕的同时，也应该想到反应停可能对其他由免 疫反应异常引起的疾病也有治疗效果。时至今 日，对反应停的临床研究一直没有放弃。