杂质谱的分析
轮环藤宁 杂质谱
轮环藤宁 杂质谱
轮环藤宁是一种生物碱，主要存在于防己科植物轮环藤中。
它具有镇痛、抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性。
在药物研究和质量控制过程中，杂质谱分析是非常重要的一环。
杂质谱是指药物中除主成分外的其他成分的集合，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂等。
对于轮环藤宁的杂质谱分析，主要包括以下几个方面：
1. 有机杂质：有机杂质主要包括合成过程中的副产物、降解产物、异构体等。
这些杂质可能对药物的安全性和有效性产生影响，因此需要进行严格的控制。
2. 无机杂质：无机杂质主要包括重金属、无机离子等。
这些杂质可能对人体产生毒性作用，因此需要进行严格的控制。
3. 残留溶剂：在药物的合成和制备过程中，可能会使用到一些有机溶剂。
这些溶剂在使用过程中可能会残留在药物中，因此需要进行检测和控制。
4. 残留农药和重金属：在药材种植过程中，可能会使用农药和化肥。
这些物质可能会残留在药材中，进而影响药物的质量。
因此，需要对这些残留物进行检测和控制。
5. 微生物污染：药物在生产、储存和使用过程中，可能会受到微生物的污染。
这些微生物可能对人体产生危害，因此需要进行检测和控制。
轮环藤宁的杂质谱分析是药物质量控制的重要环节，需要对各种潜在的杂质进行全面、准确的检测和控制，以确保药物的安全性和有效性。
化学药品杂质谱的研究及控制
化学药品杂质谱的研究及控制化学药品的质量是保证药物疗效和安全性的重要因素，其中杂质是影响药品质量的一个重要指标。
研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、本文将从杂质的概念、类型、研究方法以及控制措施等方面进行详细探讨。
研究药物的杂质谱是了解药品质量的基础性工作。
该研究工作可以通过药品的物理化学性质、质谱分析、红外光谱、核磁共振等技术手段进行。
其中，质谱分析是辨别和定量分析药物杂质的重要手段。
质谱技术通过对样品中的分子进行加热裂解或电离，然后对产生的离子进行质量-电荷比的分析，可以得到杂质的质谱图谱信息，从而确定其结构和含量等特征。
质谱分析技术主要包括质谱仪、质谱数据分析系统和质谱数据库等。
质谱仪主要有质量分析仪、离子阱质谱以及飞行时间质谱等，其中质量分析仪和离子阱质谱在药物杂质分析中应用较为广泛。
杂质的控制措施主要包括以下几个方面：一是优化合成工艺，减少杂质生成的机会。
合成过程中需要选择适当的原料和辅料，高效地控制反应条件，避免副反应的发生。
二是加强工艺研究，确保产物的纯度和杂质水平。
特别是要关注易生成的杂质，制定合理的探测方法。
三是改进贮存和包装条件，及时清除药品中的氧和水分等引发药品降解和产生杂质的因素。
四是建立完整的质保体系，强调杂质控制的重要性，制定严格的质量标准，落实质量管理的责任制。
五是加强检测手段的研究，提高杂质分析的准确性和灵敏度。
总之，研究和控制化学药品的杂质谱是提高药品质量的重要手段之一、减少杂质的产生和控制杂质水平对于保证药品的疗效和安全性有着重要的意义。
在药物研发的不同阶段都应该重视杂质的研究，并制定相应的控制措施，为合理使用和临床应用提供高质量的药物。
氢原子光谱杂质谱线的分析
氢原子光谱杂质谱线的分析
氢作为宇宙中最简单的元素，在宇宙中有着极为重要的地位，它被当作主要构成星系和宇宙中其它天体的原料之一。
在研究宇宙中大量元素的分布情况时，氢原子光谱中杂质谱线的分析尤其重要。
氢原子谱线的分析是全宇宙定性和定量研究的核心技术，它可以解释空间中大量元素组成的变化以及来自宇宙中更复杂的物质的组合构型。
氢原子谱线分析中杂质谱线是其核心，有效地辨认和分析氢原子谱线中杂质谱线是构成氢原子光谱的基础。
若是不能有效地识别和分析氢原子谱线中杂质谱线，那么就不可能对宇宙中大量元素组成有一个定量的分析，进而严重地影响研究者对宇宙中元素分布的研究。
一般来说，氢原子谱线的分析可以采用化学激发、固定相提取以及复合光谱技术等方法。
其中，化学激发法是解析宇宙中大量元素的主要技术。
这种方法能够更有效地揭示出宇宙里大量元素组成的细微变化，也能够更好地把握氢原子谱线中杂质谱线的分析结果。
另外，固定相提取是将混合物在固定的介质中提取成单体的一种技术，它能够更有效地分离出不同物质，并有助于进一步分析混合物中的成分。
同时，复合光谱技术能够更有效的分析杂质谱线，弥补了单纯的化学激发法和固定相提取方法在分析杂质谱线等方面的不足。
此外，氢原子光谱杂质谱线的分析也可以通过其它新型技术来完成，如X射线光谱衍射技术，有助于进一步地推动氢原子光谱杂质谱线的研究。
总之，氢原子光谱杂质谱线的分析对于宇宙中大量元素的研究非
常重要，它能够定量提供有关宇宙中大量元素组成的信息，帮助我们更好地了解宇宙的结构和变化规律。
同时，发展新型的技术也可以进一步推动氢原子光谱杂质谱线的分析，为宇宙研究提供更多的有用信息。
塞来昔布合成工艺及杂质谱分析
英文化学名 4-[5-(3-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-
结构式
yl]benzenesulfonamide. CH3
分子式 分子量 CAS.NO.
C17H14F3N3O2S 381.37 170570-01-1
N
S NH2
N
OO
F3C Celecoxib杂质A
H3C
O
O
Hale Waihona Puke H2C C C CF3H2NO2S
NHNH2.HCl
O H2N S
O
H3C
NN CF3
OH
5、降解产物
C17H14F3N3O3S=397.36
End
分子结构
分子式 分子量
C6H9N3O2S.HCl 223.68
CAS 登录号 17852-52-7
物化性质 土黄色或红棕色鳞片状晶体。熔点 217-219℃。
2、中间体--三氟甲苯丁二酮
英文名 别名
产品名称
分子结构
l-(4-Methylphenyl)-4,4,4-trifluorobutane-1,3-dione
C17H14F3N3O2S 381.37 331943-04-5
N N F3C
Celecoxib杂质B
NH2 S
OO
4、副产物-1
通用名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
其他名 塞来昔布副产物
中文化学名 3-三氟甲基-5-(4-甲基苯基)吡唑
H3C
O
O
CH3ONa
C CH3 + CH3CH2O C CF3
间甲基苯乙酮，邻甲基苯乙酮
化学药品杂质谱研究及控制
化学药品杂质谱研究及控制引言：化学药品杂质谱研究及控制是药品研发与生产过程中非常重要的一环。
杂质谱研究主要包括杂质的定性与定量分析，以及杂质分析结果的解释及控制策略制定。
本文将从杂质谱分析的基本理论、实验方法、分析结果解读及控制策略制定等方面进行探讨。
一、杂质谱分析的基本理论1.分离原理杂质的分离主要通过色谱技术实现，常用的色谱方法包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳等。
根据样品和杂质特性选择合适的分离方法，并进行样品前处理，如样品提取、前柱净化等，以提高分离效果。
2.检测原理杂质的检测主要通过检测器实现，常见的检测器包括紫外-可见吸收光谱仪、荧光检测器、质谱仪等。
根据杂质的性质选择合适的检测器，并进行杂质的信号放大、增强等处理，以达到检测的灵敏度和准确性要求。
3.定性原理杂质的定性主要通过对比标准品和未知样品的杂质特征，如保留时间、色谱峰形状、质谱碎片等进行对比分析，并结合文献和数据库的资料进行确认。
4.定量原理杂质的定量主要通过对样品和标准品进行浓度比较，如峰面积比较、标准曲线法等进行定量分析，并根据药典中的要求和规定进行计算和判定。
二、杂质谱分析的实验方法杂质谱分析的实验方法主要包括样品制备、色谱条件的选择、检测器的调节和分析方法的验证等。
1.样品制备样品制备是杂质谱分析的重要环节，主要包括样品的提取、纯化和浓缩。
根据不同杂质的性质选择合适的提取溶剂和方法，如溶剂萃取、固相萃取等。
2.色谱条件选择色谱条件的选择主要包括选择合适的色谱柱、流动相和流速等。
根据杂质的性质和分离要求进行优化，保证分离和检测结果的准确性和可靠性。
3.检测器的调节检测器的调节包括检测器参数的设置和优化。
根据杂质的特性选择合适的检测器类型，如紫外-可见吸收光谱仪的波长选择、荧光检测器的激发波长和发射波长选择等。
4.分析方法的验证分析方法的验证主要包括方法的准确性、灵敏度、重现性、特异性等方面的验证。
通过合理的实验设计和数据处理，保证分析结果的可靠性和有效性。
如何做好化学合成原料药的杂质谱分析
如何做好化学合成原料药的杂质谱分析摘要：药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。
因此，对药物的杂质进行充分的研究和控制，是确保药品安全性的必要环节。
对原料药中的杂质进行研究，对保证原料药的质量至关重要。
本文对如何做好化学合成原料药的杂质谱分析进行了探讨。
关键词：化学合成原料药；杂质谱；分析中国的原料药处于世界领先的地位，虽然原料药不是药，但是他却是保证制剂质量的重要前提之一。
药物杂质与药物的临床使用安全性、药品的稳定性密切相关。
因此，对药物的杂质进行充分的研究和控制，是确保药品安全性的必要环节。
对原料药中的杂质进行研究，对保证原料药的质量至关重要。
一、药品杂质概述杂质是指药物在生产或贮藏过程中引入的，无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。
杂质谱（Impurity Profile）是药品中有机杂质、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其他杂质、外来物质的总称。
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
杂质作为药物的一项关键质量属性，是研发工作的一项重要研究内容。
按杂质的化学类别和特性，可分为有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。
杂质谱分析是对药品中各种可能存在的杂质的概貌掌握，通过全面的杂质谱分析，可指引药品制备工艺的开发和优化、质量控制策略的制定；可使杂质检查工作有的放矢，根据不同杂质的特性来针对性的建立检查方法，有助于检查方法的建立和验证。
杂质影响药品安全，尤其是高毒性杂质，必须对杂质进行充分的研究和控制。
杂质充分研究，是以杂质谱为基础，针对工艺中的每个杂质，以科学合理的理论基础来进行风险评估，针对评估结果，再进一步进行研究。
杂质谱是杂质的总档案。
有经验的合成研发人员，只要看到路线，可能就知道终产品中可能最会产生哪些杂质，这凭的是对工艺深刻认知的基础上，知道其中的风险，能够很快的做出评估，尤其是经过对工艺详细的考察和优化之后，对于风险认识的更加深刻。
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇
头孢菌素类仿制药的杂质谱研究共3篇头孢菌素类仿制药的杂质谱研究1头孢菌素类仿制药的杂质谱研究随着国内外药品市场的竞争日益激烈，仿制药的研发和生产已逐渐成为一种重要的药品开发途径。
头孢菌素类仿制药作为一种广泛使用的抗生素，在临床上应用广泛。
然而，在生产过程中可能会产生一些不纯的杂质，这些杂质可能对药物质量和药效产生影响。
因此，对头孢菌素类仿制药的杂质进行研究是非常重要的。
本文结合国内外相关研究，对头孢菌素类仿制药的杂质谱进行研究。
一、头孢菌素类仿制药的杂质头孢菌素类抗生素是一种广泛使用的药物类别，包括头孢菌素、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁等。
这些药物的结构特点为：它们的化学结构中含有3,4-二氧代呋咱环（β内酰胺环），又称为头孢菌素核心结构，具有较广的抗菌谱，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的杀菌作用。
在头孢菌素类抗生素的生产中，可能会产生一些杂质。
常见的杂质有：对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、脲酸、头孢西丁胺、3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素、头孢菌素-S等。
其中，对羟基苯甲酸酯是一种比较常见的持久性有机污染物，因此在头孢菌素类仿制药中受到广泛关注。
二、头孢菌素类仿制药的杂质谱杂质谱对药物质量的控制有着非常重要的作用。
通过对药物中杂质的检测和分析，可以大大提高药品的质量和药效。
在头孢菌素类仿制药的杂质谱中，常用的检测技术包括高效液相色谱（HPLC）、毛细管电泳和质谱分析等。
其中，HPLC检测技术是最为常用的一种，它可以检测出头孢菌素类药物中的多种杂质，如对羟基苯甲酸酯、头孢西丁胺等。
同时，在HPLC检测中，还可以采用紫外检测器和荧光检测器等不同的检测方法。
另外，质谱分析技术也是一种非常有效的检测手段。
通过质谱分析技术，可以准确地分析出药物中的各种杂质，如3-acetylthioacetone、亚硝基头孢菌素等。
常用的质谱技术包括高分辨质谱（HRMS）、电喷雾质谱（ESI-MS）和飞行时间质谱（TOF-MS）等。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定2 克/天结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO 2OH N OC 22H 19N 3O 7S MW: 469.47NON OH SOOK C 16H 17KN 2O 4S MW: 372.48Br2+NON OH SOONO 2C 23H 23N 3O 6S MW: 469.51C 7H 6BrNO 2MW: 216.03PAA22N OH NOH S OONO 2OC 23H 23N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOO23H 21N 3O 5S N S N H HOH OO2OC 22H 19N 3O 6S MW: 453.47CH 2Cl 2/CH 3OHO 3, TMPCH 2Cl 2/TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO 2OOC 26H 26N 4O 6S MW: 522.571) Br 2-pyrindineCH 2Cl 2N SCl OO2O2NC 14H 1235MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)3P/CH 2Cl 22) N,N-dimethyl aniline, PCl 5 i BuOHNa 2S 2O 42N SOHOCl OH 2NH C 7H 7ClN 2O 3S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
金属或合金中杂质元素的原子发射光谱定性分析
实验金属或合金中杂质元素的原子发射光谱定性分析一、实验目的1．学习原子发射光谱分析的基本原理和定性分析方法。
2．掌握发射光谱分析方法的电极制作、摄谱、冲洗感光板等基本操作。
3．掌握铁光谱比较法定性判别未知试样中所含杂质元素。
4．学会正确使用摄谱仪和投影仪。
二、实验原理各种元素的原子被激发后，因原子结构不同，可发射许多波长不同的特征光谱谱线，因此可根据特征光谱线是否出现，来确定某种元素是否存在。
但在光谱定性分析中，不必检查所有谱线，而只需根据待测元素2~3条最后线或特征谱线组，即可判断该元素存在与否。
所谓元素的最后线是指当试样中元素含量降低至最低可检出量时，仍能观察到的少数几条谱线。
元素的最后线往往也是该元素的最灵敏线。
而特征线组往往是一些元素的双重线、三重线、四重线或五重线等，它们并不是最后线。
例如，镁的最后线是285.2nm一条谱线，而最易于辨认的却是在277.6 ~ 278.2nm之间的五重线。
此五重线由于不是最后线，在低含量时，在光谱中不能找到。
但由于特征谱线组易于辨认，当试样中某些元素含量较高时，就不一定依靠其最后线，而只用它的特征谱线组就足以判断了。
表1-1列出了各元素在228.0 ~ 460.0 nm范围内的重要分析线，供光谱定性分析时使用。
但必须注意，判定某元素时，如果最后线不出现，而较次灵敏线反而出现，则可能是由其他元素谱线的干扰而引起的。
事实上，由于试样中许多元素的谱线波长相近，而摄谱仪及感光板的分辨率又有限，在记录到的试样光谱中，谱线会相互重叠，发生干扰。
当需要确证某一元素的分析线是否受到干扰时，首先要判明干扰元素是否存在（检查干扰元素的最后线存在与否）。
当一条分析线确实受到干扰时，可以根据别的分析线来确定该元素的存在与否。
在光谱定性分析中，除了需要元素分析线表外，还需要一套与所用的摄谱仪具有相同色散率的元素标准光谱图。
图1-1为波长范围在301.0~312.4nm的元素标准光谱图。
杂质谱分析模板的整理
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述：1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA 引入的杂质）N SOH OONO OH N OC H N O S MW: 469.47NON OH SOOK C H KN O S MW: 372.48BrNO +NON OH SOONO C H N O S MW: 469.51C H BrNO MW: 216.03N OH NOH S OONO OC H N O S MW: 485.51TMP toluene N S NH HOOOH N O S N S N H HOH OOOC H N O S MW: 453.47CH Cl /TEBAC TsClmorpholineN S N HHN OONO OOC H N O S MW: 522.571) Br -pyrindineCH Cl N SCl OOONC H MW: 406.00HClHCl 1) (PhO)P/CH Cl 2) N,N-dimethyl aniline, PCl i BuOHNa S O N SOHOCl OH NH C H ClN O S MW: 234.661、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
药品杂质谱判断标准
药品杂质谱判断标准药品杂质谱的判断标准是根据药品的质量标准和相关的法规要求来确定的。
以下是一些基本的判断标准：1. 质量标准规定：药品生产厂商需要遵守国家或国际药品监管机构发布的质量标准。
这些标准通常详细说明了药品中允许存在的杂质种类和数量上限。
例如，中国药典、美国药典（USP）、欧洲药典（EP）等都有对药品杂质的具体规定。
2. 杂质种类：药品杂质可以分为多种类型，包括工艺杂质（如未反应完全的反应物、中间体、副产物等）、降解产物（如因存储条件不当或时间延长而产生的）、残留溶剂（如有机溶剂等）等。
不同类型的杂质可能有着不同的限值要求。
3. 毒性分类：杂质按照其毒性可以被分为毒性杂质和普通杂质。
毒性杂质可能会对人体健康造成严重影响，因此其限值通常要严格控制。
4. 来源分析：判断杂质来源是制定控制策略的基础。
通过对生产工艺、起始物料、中间体和副产物的分析，可以初步预测产品的杂质谱，并制定相应的控制措施。
5. 检测方法：有效的杂质检测方法也是判断标准的一部分。
常用的检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
这些方法的灵敏度和精确度直接影响到杂质谱的准确判断。
6. 风险评估：对杂质进行风险评估是重要的判断依据。
评估包括分析杂质的可能性、毒性、暴露量以及对药品疗效和安全性可能产生的影响。
7. 控制策略：根据杂质的判断结果，制定相应的控制策略，包括工艺改进、杂质去除步骤的优化、质量控制点的设置等。
8. 持续监控：药品生产过程中需要持续监控杂质的生成和控制效果，确保药品质量始终符合标准要求。
综上所述，药品杂质谱的判断标准是一个综合考量药品质量、安全性、有效性以及生产过程的复杂性等多个因素的体系。
药品生产厂商必须遵循严格的质量控制流程，确保其产品符合所有相关的标准和法规要求。
P杂质谱分析的
格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）1、无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。
比如上述列表中的钯元素控制。
2、普通有机杂质。
3、对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。
4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。
这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、步骤1引入的杂质。
2、步骤2引入的杂质。
3、步骤3引入的杂质。
以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……4、精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
化学合成原料药的杂质谱研究
化学合成原料药的杂质谱研究作者：李媛媛来源：《中国化工贸易·下旬刊》2019年第10期摘要：杂质谱分析是化学药品研发的重要内容，它对于优化药品研究工艺及原料配比等具有重要实践意义。
在此之上，本文简要分析了化学合成原料药的杂质分类及要求，并分别从采用产物降解试验、分析杂质引入情况、科学了解工艺杂质、确定物质杂质限度等方面论述了化学合成原料药的杂志谱分析要點。
关键词：化学合成原料药;杂质谱分析技术;工艺杂质杂质对于药品的纯度会造成一定的影响，而在化学合成原料药中杂质是指化学结构与原料药存在差异的成分。
通常情况下，药品在临床试验中常会发生一些不良反应，这与其自身药理活性以及杂质都有很大的关联。
所以杂质谱分析技术在药品研发中具有较强的应用优势，进而体现化学合成原料药的实用价值。
1 化学合成原料药的杂质分类及要求根据相关法律规定，药品研发企业需遵循一定的化学合成原料药杂质分析要求才可进一步实施大量生产。
具体包括：①药品研发企业需要根据药用产品的成分结构等陈列出其中所含有的所有杂质，并对杂质来源给出详细的分析报告，以便用药群体合理借助药品达到治愈目的;②药品研发企业需要对已知杂质进行细致分析，并将与化学结构有关的资料进行归纳上报，进而为药品杂质分析提供重要的数据资料;③在分析杂质时需要包含杂质的具体名称、化学结果、杂质来源以及适当的控制限度、质量标准范围的界定结果等，这样才能保证化学合成原料药杂质分析更加准确。
在化学合成原料药中杂质主要包含以下类型：①工艺杂质，它主要是指起始原料、药用试剂、中间体、催化剂等;②有机杂质，它是药品研发阶段中实际出现的杂质或者潜在杂质等，它往往来源于工艺杂质或是降解环节中的降解产物;③原料杂质，它是经由原料中所出现的杂质，是根据合成工艺的杂质分析结果对后续化学反应中产生的潜在杂质。
2 化学合成原料的杂质谱分析要点2.1 采用产物降解试验产物降解试验是化学合成原料杂质谱分析工作中的重要组成部分。
杂质谱研究策略
杂质谱研究策略
杂质谱研究策略一般包括以下几个方面：
1. 采集样品：选择适当的样品进行研究，确保样品的纯度和可重复性。
2. 谱图解析：根据杂质谱图的各个峰的强度、相对分子质量等信息，结合已知化合物或者数据库的信息，进行谱图解析，确定杂质的结构。
3. 杂质定性：通过谱图解析，确定杂质的结构，并进行杂质的定性分析，即确定杂质的分子式和化合物种类。
4. 杂质定量：根据谱图中峰的强度，利用内标法或者外标法等方法，进行杂质的定量分析，确定杂质的含量。
5. 杂质来源分析：通过杂质谱研究，结合样品制备和贮存等过程中的条件，分析杂质的可能来源，确定杂质的形成机制。
6. 控制策略：根据杂质研究的结果，制定相应的控制策略，改进制备过程，降低杂质的形成和含量，确保产品的质量。
综上所述，杂质谱研究策略主要涉及样品采集、谱图解析、杂质定性、杂质定量、杂质来源分析和控制策略等方面，能够帮助人们理解杂质的结构、含量和来源，并制定相应的控制措施。
化学药品杂质谱研究及控制
如果主药以及各降解产物的色谱行为相 差较大，可以选择两种或两种以上的色谱 条件分别检查不同的降解产物，并分别对 这些色谱条件进行详细完整的方法学验证， 在测定条件方面，应该保证主药在检测 波长条件下与各降解产物均能较好分离， 并具有较好的检出限和定量限。
4、杂质谱分析方法验证
指导原则
药品质量标准分析方法验证 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导 原则 药物稳定性试验指导原则 缓释、控释制剂指导原则 微囊、微球与脂质体制剂指导原则 细菌内毒素检查法应用指导原则
3、杂质谱研究检查方法
检测波长的选择 a. 对产品中可能存在的杂质（合成原料、中间体、副产物 以及降解产物）的紫外吸收特性进行研究。 --- 已知杂质的紫外吸收特性可采用对其流动相溶液直接 进行扫描的方法考察; --- 未知杂质（如未知降解产物等）可通过二极管阵列检 测器考察其紫外吸收情况。 b. 根据各主要杂质及主成分的紫外吸收特性，选取响应 值基本一致的波长作为有关物质的检测波长。 若对不同杂质难于找到均适宜的检测波长： ---- 可选择在不同波长下分别测定， ---- 或采用加校正因子的主成分自身对照法。
在此研究或调研的基础上: ---- 对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采 用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。 如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒 性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚的检查作 为已知杂质严格的控制。 ---- 对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查 对象。 如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生 产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质 进行检查。
药物晶型 • 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 (polymorphism)。 降解产物degradation product • 有机化合物在辐照或化学试剂作用下引起分解或产生化学反应，形成较小分 子的过程称为降解，降解生成的物质称为降解产物。 前体药物（prodrug） 也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作 用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为 有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性， 降低药物的毒性和副作用。目前前体药物分为两大类：载体前体药物 (carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。此外农药中也有许多前体药 物。
3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
32P.5.5 杂质谱分析模板的整理格式模板首先列出产品的杂志谱列表，比如：****产品杂质情况分析表反应过程的描述:1、详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。
）。
3、起始物料说明。
起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原贝V;还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。
比如头抱克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头抱克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。
第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。
但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A （R2）到ICHQ3D的相关规定阈值（原料药）au ICH刮订的杞学廉料药中有关物康的鉴定、报吿和质控限度< 2ft0 10%应i omgf in舖小佈0 IS% ■< 1 .Omg f 呪圮小朗，-■2g0,0^.0 05%1-2 ICH^J订的化学药制珮杂质限度*4jft大日削柠« )>限廈Od%0M%1 + lOmg>2g|g 戎■ JUW0.5 Tj i或2U]ug0.2 .4Mi星小傭】OLIO%<IOmj10 - IDO THF>l(X)TTip * 2g1.0 i 或SOpg『皿竝小恒】0 5召或200跑0.2 1 2 3 jjJEo r%结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头抱克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）4、非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
原料药的杂质谱分析技术要点
原料药的杂质谱分析技术要点来源：煤炭与化工引言杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
1、杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
2、杂质分类及应对策略2.1 有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
2.1.1 工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
2.1.2 降解产物2.1.2.1 研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
2.1.2.2 强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：（1）了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；（2）验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；（3）为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；（4）为选择包装材料提供依据。
丙烯酰胺中痕量杂质色谱分析
测柱长 ， 明所设条件是苛刻 的 ， 问题是 只要制 说 关键 备 出总 柱效 高 达 １万 以上 塔 片 数 的柱 子 ， 可 将 ７ 即
３％的丙烯酰胺中２ １－％的－羟基丙腈分离。 ０ ０２ ２２２ ０ ．． ３％丙烯酰胺水溶液中有机杂质的色谱分
参
考
文
献
１ 张 宇． 第九次全国 色谱学术报告会文集， 青岛 １９， ９３
沈阳 ： 辽宁科学技术出版社 ，９３４９ １９ １ ２ ｕ ｓｎ Ｋ ａ．Ｊ ｒｍ ｔｇ Ｓｉ ９４（２ ：３ Ｂ ｉｏ Ｒ ｅ ｌ Ｃ ｏ ａ ｒ ， ８ ；２）３９ ｓ Ｓ ｔ ｈ ｏ ｃ１
Ｃ ｒｍａｏ ｒｐ ｉ Ａ ａｙｉｏ Ｔ ａｅ ｕｉｅ ｉ Ａ ｒｌｍｉ ｈｏ ｔｇａ ｈ ｎ ｌｓ ｆ ｃ Ｉ ｒ ｉ ｎ ｙａ ｄ ｃ ｓ ｒ ｍｐ ｔ ｓ ｃ ｅ
２ 号样品１Ｌ于Ｘ －０ 柱温１０ 时， Ｅ６柱、 ５ 从色谱图中
可得到 的信息见表１ 。
表１ 丙烯酰 胺与 － 羟基 丙腈 的色谱分离结果
２ 实验部分
２ １ 仪器和样品 ． 上海分 析仪器厂１３ ０型毛细管气相色 谱仪 ， 火 氢 焰离子化检 测器 。 １ 样 品： ０ 号 ３ ％丙 烯 酰 胺 水 溶 液 ， 含 １６ 内 ．× １－％丙烯醛 、． １－％乙腈 、． １－％丙烯 ０３ １７ ０ ３ ３２ ０ ３ 腈 ２ １－％ ０２ － 基丙 腈 ２ 样 品 ：． ％丙烯 酰 羟 号 ０１ 胺 水溶 液 ， 内含 ．５ ０％ － 羟基 丙腈 １ 号和 ２ 号样 品 均 由中科院 长春应 用化学 研 究所 提供 。 以上 样品 中
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杂质谱的分析
在药品研发及药品评价的过程中，杂质研究是一项非常重要的内容。
因为药物在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。
众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。
2005年SFDA颁布的《化学药物杂质研究技术指导原则》中明确说明任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
具体的解释就是指药物中所含有的没有治疗作用、可能影响药物的稳定性和疗效，甚至是对人体健康有害的物质。
杂质的来源有工艺杂质和降解产物等，工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程中所使用的试剂及催化剂等。
降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。
由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障公众的用药安全，因此，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。
在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一。
一、杂质研究的总体原则
杂质研究的总体原则就是要结合在研产品具体的工艺以及产品的特点开展研究。
首先，要结合具体工艺及产品特点来分析产品中可能产生什么样的杂质，通过杂质谱的分析对产品中杂质的来源及结构情况有较为全面的了解；然后，在杂质谱分析的基础上，有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出及控制；最后，需综合药学、药理毒理及临床研究结果确定合理的杂质限度，从而保证药品的质量及安全性。
二、杂质谱的分析
前已提及，对于杂质谱的分析需结合具体的工艺及产品特点展开，下面简要
介绍关于杂质谱分析的若干途径。
1．对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质。
例如：抗心绞痛药物盐酸曲美他嗪质量标准中哌嗪的检查，曲美他嗪的合成路线如下所示：
由上式可见，哌嗪是曲美他嗪的反应物之一，即哌嗪是盐酸曲美他嗪的一个工艺杂质。
2．基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物。
例如，中国药典2005年版二部收载的抗高血压药物依那普利质量标准中依那普利拉和依那普利二酮哌嗪的检查，下式为依那普利、依那普利拉及依那普利二酮哌嗪的结构。
由于降解产物主要与药物的结构特征密切相关，下面来分析依那普利的结构特征，从依那普利的结构可见，依那普利的结构中含有羧酸乙酯基，该基团易发生水解反应，生成羧基，即产生依那普利拉；此外，依那普利的结构中含有一个羧基，同时还含有一个氨基，它们易发生酰化反应生成内酰胺结构，即产生依那普利二酮哌嗪。
通过上述分析可见，依那普利拉和依那普利二酮哌嗪是依那普利的降解产物。
3．对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物。
首先，可以通过调研了解已明确存在的主药与辅料/包材间的相互作用情况。
以乳糖为例，乳糖的结构中含有半缩醛羟基，它可以转化成醛式，这一结构特征可与含有伯胺类结构的化合物如苯胺类、氨基酸等发生缩和反应，生成腙与糖脎等衍生物，可见，乳糖与含有伯胺类结构的药物存在着配伍禁忌。
对于缺乏相关研究资料的情况，可以考虑进行主药与辅料/包材之间的相容性试验，例如，口服固体制剂，可以将主药和辅料按一定比例混合后，进行影响因素试验。
4．通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。
可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。
对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。
必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。
例如，维生素K的人工合成品甲萘氢醌二磷酸酯钠，在一定pH值水解条件
下，首先生成甲萘氢醌；进而在氧化条件下，甲萘氢醌发生氧化反应，生成甲萘醌，反应过程如下所示：
5．考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物。
根据在研产品的性质，确定适宜的贮藏条件，在稳定性研究中，考察产品在一定温度、湿度、光线等实际保存、运输、使用过程中随时间产生的降解产物。
三、杂质的结构确证
在上述杂质谱分析的基础上，可以较为充分地了解产品中杂质的来源情况，对于超过ICH相关指导原则中规定的鉴定限度的杂质需进行结构确证。
可采用合成或分离技术来获得杂质，然后，通过各种结构测试手段，如IR、NMR、MS 等对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构。
综上所述，在药品杂质研究工作中，结合具体的工艺及产品特点进行的杂质来源和结构分析具有至关重要的意义。
通过上述杂质谱的分析，可以对产品中的杂质全貌情况有比较充分的了解，从而使得分析方法的建立及验证具有一定的针对性，以确保杂质检测结果的可靠性。
通过杂质的合理控制，最终实现药品的质量可控、安全有效的目的。