药代动力学PPT课件
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dt
CX0 V
ek
t
C0ek
t
取对数
VX C
C0
X0 V
lnClnC0kt
.
3
2．血管外途径给药的药物代谢动力学
dX a dt
ka X a
dX dt
kaX a kX
解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：
C FX0 (ek tekat) V(kka)
存在一滞后时间（lag time, t0）
MAT：平均吸收时间 MAT＝1/Ka
3.短时间静脉滴注给药
MRTMRivTT2
T为滴注时间
.
13
三、稳态表观分布容积
Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时 间积进行计算
VssC•lMRTA Xi.U v. •C MRT
k Cl V ss
.
14
非房室模型和房室模型的优缺点比较
统计矩的优点： 1.不依赖动力学模型，只要求药物的 体内过程属线性动力学 2.解决了不能用房室模型拟合的问题 3.可取代房室模型分析
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 fss) 0.693
静脉滴注给药存在下列特征：
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx )dt 0 dt
Cdt
X0 AUC
0
对于血管外途径给药，则：
Cl FX0 AUC
.
12
二、MRT与半衰期关系
1. i.v.给药
MRi.Tv.
1 k
t1/2 0.693
2. 血管外给药
11 MR ex.eTkka MR ivTMAT
time，VRT) .
10
统计矩的优点： 不依赖动力学模型
用统计矩的条件： 药物的体内过程属线性动力学
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT0
tC(t)dt
AUMC
AUC AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
.
11
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
EH =
Cin-Cout Cin
CLH = QH × EH FH=1-EH
EH
Cin
QH：肝血流量 Cin ：肝入口处血药浓度 Cout ：肝出口处血药浓度 EH ：肝摄取比 FH : 肝生物利用度
Cin=Cout Cout=0
EH=0 EH=1
CLH=0 CLH= QH
EH>0.5 高肝摄取药物
EH<0.3 低肝摄取药物
.
18
肝血流、药物的肝摄取.比与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLHQfu(QC fuL intCLint)
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。
k12
k21
周边室
中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺， 脾、肾
周边室 血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等
假定：药物仅从中央室. 消除
7
logC A 实测值
分布相(a相）
残差法
Ba
b
消除相（b相） t
药物
中央室 Xc，Vc
Ke(k10)
k12
k21
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
C F0 X (ek(tta)e ) ka(tt0) V(kka)
.
4
3．静脉滴注药物代谢动力学
假定静脉滴注给药速率为k0, 得到体内药量的速率方程
dX dt
k0
k
X
解方程
C k0 (1ekt) kV
血药浓度-时间曲线方程
当时间t 趋于无穷大时
C ss
k0 kV
.
5
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
统计矩的缺点： 不能提供血药浓度-时间曲线的细节，
只能提供总体参数。
.
15
第3节 生理药物代谢动力学模型
一、生理药物代谢动力学模型的基础
性质：建立在机体的生理、 生化、解剖和药物热力学 性质基础上的一种整体模型
.
16
二、药物在组织中的命运
基于生理特性的组织 房室模型
药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率 血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited)
第3章 药代房室动模型力的学判定模型
.
1
第1节 房室模型
一、药物浓度－时间曲线（药时曲线）
血
最低中毒浓度
药
达峰时间
药峰
浓
浓度 安全范围
度
最低有效浓度
吸
收
分
布
代谢排泄过程
过
程
潜伏期 持续期 残.留期
时间
2
二、房室模型理论 （一）开放式一室模型
1.静脉注射给药
K：消除速率常数
dX kX 积分后 Xt=X0 e-kt
概述
统计矩(Statistical Moment)的概念： 是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理 论基础，对数据进行解析一种方法。
统计矩的特征参数***
1.零阶矩 AUC
反映体内药物量
2.一阶矩
MRT (mean residence time) 平均驻留时间
反映速度的参数
3.二阶矩 方差(variance of mean residence 反映MRT的差异
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制
膜限制模型(membrane limited)
毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。
如脑、睾丸等
.
17
肝清除率(Hepatic clearance,CLH )
概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当
时血浆药物浓度的比值。
Cout
CLH = QH (Cin-Cout) Cin
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
k0 Cssk.V
6
（二）开放式二室模型
药物
Ke(k10) 中央室
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
.
Leabharlann Baidu
8
a bk10k21 abk21k12k10
A X0(ak21) VC(ab)
B X0(k21b) VC(ab)
V c
X0 A B
.
9
第2节 统计矩理论为基础的非房室模型
CX0 V
ek
t
C0ek
t
取对数
VX C
C0
X0 V
lnClnC0kt
.
3
2．血管外途径给药的药物代谢动力学
dX a dt
ka X a
dX dt
kaX a kX
解上述微分方程，得到给药后的血药浓度时间曲线：
C FX0 (ek tekat) V(kka)
存在一滞后时间（lag time, t0）
MAT：平均吸收时间 MAT＝1/Ka
3.短时间静脉滴注给药
MRTMRivTT2
T为滴注时间
.
13
三、稳态表观分布容积
Vss可在药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时 间积进行计算
VssC•lMRTA Xi.U v. •C MRT
k Cl V ss
.
14
非房室模型和房室模型的优缺点比较
统计矩的优点： 1.不依赖动力学模型，只要求药物的 体内过程属线性动力学 2.解决了不能用房室模型拟合的问题 3.可取代房室模型分析
f ss
C C ss
从而可以计算血药浓度达到稳态浓度的某一分数fss所需要的时间长短。
假定该时间相当于nt1/2，由3-19式得到： n ln(1 fss) 0.693
静脉滴注给药存在下列特征：
1) 按恒速滴注给药， 血药浓度随时间递增，当时间趋
无穷大时， 血药浓度达稳态。对于同一药物，稳态浓度
大小取决于滴注速率。
是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉。
Cl
( dx )dt 0 dt
Cdt
X0 AUC
0
对于血管外途径给药，则：
Cl FX0 AUC
.
12
二、MRT与半衰期关系
1. i.v.给药
MRi.Tv.
1 k
t1/2 0.693
2. 血管外给药
11 MR ex.eTkka MR ivTMAT
time，VRT) .
10
统计矩的优点： 不依赖动力学模型
用统计矩的条件： 药物的体内过程属线性动力学
各阶统计矩的计算
1.零阶矩
AUC c(t)dt
0
2.一阶矩
MRT0
tC(t)dt
AUMC
AUC AUC
3.二阶矩
误差大、结果不肯定、应用价值小，故不用
.
11
用统计矩计算药代动力学参数
一、清除率
EH =
Cin-Cout Cin
CLH = QH × EH FH=1-EH
EH
Cin
QH：肝血流量 Cin ：肝入口处血药浓度 Cout ：肝出口处血药浓度 EH ：肝摄取比 FH : 肝生物利用度
Cin=Cout Cout=0
EH=0 EH=1
CLH=0 CLH= QH
EH>0.5 高肝摄取药物
EH<0.3 低肝摄取药物
.
18
肝血流、药物的肝摄取.比与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLHQfu(QC fuL intCLint)
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。
k12
k21
周边室
中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺， 脾、肾
周边室 血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等
假定：药物仅从中央室. 消除
7
logC A 实测值
分布相(a相）
残差法
Ba
b
消除相（b相） t
药物
中央室 Xc，Vc
Ke(k10)
k12
k21
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
C F0 X (ek(tta)e ) ka(tt0) V(kka)
.
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3．静脉滴注药物代谢动力学
假定静脉滴注给药速率为k0, 得到体内药量的速率方程
dX dt
k0
k
X
解方程
C k0 (1ekt) kV
血药浓度-时间曲线方程
当时间t 趋于无穷大时
C ss
k0 kV
.
5
定义任意时间血药浓度与稳态浓度比为fss, 即：
统计矩的缺点： 不能提供血药浓度-时间曲线的细节，
只能提供总体参数。
.
15
第3节 生理药物代谢动力学模型
一、生理药物代谢动力学模型的基础
性质：建立在机体的生理、 生化、解剖和药物热力学 性质基础上的一种整体模型
.
16
二、药物在组织中的命运
基于生理特性的组织 房室模型
药量变化速率=进入速率-输出速率-消除速率+合成速率 血流灌注速率限制性模型(perfusion-rate limited)
第3章 药代房室动模型力的学判定模型
.
1
第1节 房室模型
一、药物浓度－时间曲线（药时曲线）
血
最低中毒浓度
药
达峰时间
药峰
浓
浓度 安全范围
度
最低有效浓度
吸
收
分
布
代谢排泄过程
过
程
潜伏期 持续期 残.留期
时间
2
二、房室模型理论 （一）开放式一室模型
1.静脉注射给药
K：消除速率常数
dX kX 积分后 Xt=X0 e-kt
概述
统计矩(Statistical Moment)的概念： 是以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理 论基础，对数据进行解析一种方法。
统计矩的特征参数***
1.零阶矩 AUC
反映体内药物量
2.一阶矩
MRT (mean residence time) 平均驻留时间
反映速度的参数
3.二阶矩 方差(variance of mean residence 反映MRT的差异
药物进入组织中的速率主要受组织血流灌注速率的控制
膜限制模型(membrane limited)
毛细血管膜的通透性成为药物进入组织的主要限制因素。
如脑、睾丸等
.
17
肝清除率(Hepatic clearance,CLH )
概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当
时血浆药物浓度的比值。
Cout
CLH = QH (Cin-Cout) Cin
2) 达到稳态某一分数所需要的时间长短取决于半衰期，
而与滴注速率无关。当时间相当于3.32t1/2,时，血药浓度 相当于稳态浓度的90%， 当时间相当于6.64t1/2时，血药 浓度相当于稳态浓度的99%。
3)已知期望血药浓度，可以确定静脉滴注速率k0
k0 Cssk.V
6
（二）开放式二室模型
药物
Ke(k10) 中央室
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
.
Leabharlann Baidu
8
a bk10k21 abk21k12k10
A X0(ak21) VC(ab)
B X0(k21b) VC(ab)
V c
X0 A B
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9
第2节 统计矩理论为基础的非房室模型