炎症介质(研究生)新

前列腺素分成多种.
PGE2、PGD2、PGF2、PGI2(前列环素)和 TXA2(血栓素-2)。它们分别由特异性酶合成，且 有些酶的释放具有组织局限性。
血小板含有血栓素合成酶，因此，TXA2主要由 血小板产生，这是一种有效的血小板凝集激活物 和缩血管因子。 血管内皮含有前列环素合成酶，它能合成PGI2 及其稳定的终产物PGF2。
二、主要炎症介质的作用及其作用机制 (一)血管活性胺 血管活性胺(vascular amines) 组胺和5—羟色胺， 存在形式 炎症过程中第一批释放的介质。 1．组胺(histamine)主要存在于肥大细胞，嗜碱 性粒细胞和血小板胞质的颗粒内。 以脱颗粒的形式释放出来。
生物学活性
细动脉扩张
血管通透性增加
3．脂毒素(1ipoxins，LX) 由AA产生的活性物质。 转细胞生物合成机制(transcellular biosynthetic mechanism)形成。 血小板与白细胞相互接触并由嗜中性粒细胞 内衍生的中间介质LTA4转入后，由血小板内 的12-脂氧化酶作用LTA4所形成的代谢产物。
脂毒素--抑制嗜中性粒细胞的粘附及趋化作用；
非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子： 主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、 成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、 SCF、内皮细胞源性 IL-8和IFN-β等。
根据细胞因子主要的功能不同分类：
分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激 因子、生长因子、趋化性细胞因子和其它细胞因子等 七类。 其它细胞因子 如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生 的生长因子(PDGF)、 成纤维细胞生长因子(FGF)、 肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGFⅠ)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子 (LIF)、神经生长因 子 (NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞 生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血 管内皮细胞生长因子(VEGF)等。
LTC4、LTD4和LTE4--血管收缩、支气管痉挛和血 管通透性升高(仅限于小静脉)。 类固醇药物能抑制花生四烯酸（AA）从膜磷 脂中释放，从而减轻炎症反应； 下调COX2、细胞因子(IL-1、TNF-α )和NO 合酶(iNOS)等的基因表达； 上调编码有效抗炎蛋白(如lipocortin)基 因的表达等机制来实现其抗炎作用。
LTB4—对嗜中性粒细胞有趋化作用和活化作用； 能促进白细胞与血管内皮的凝集和粘附、
氧自由基的产生和溶酶体酶的释放；
多种免疫调节功能；
LTB4--增强T细胞的抑制功能。
增强CD8+T细胞的增殖。
促进NK细胞与靶细胞的结合并增强其细
胞毒作用。
促进CD4+T细胞产生γ-干扰素和IL-2。 促进单核细胞产生IL-1。
PGI2--血管扩张
抑制血小板凝集
增强血管通透性和其它介质的趋化作用。
PGE2是痛觉过敏物质，致疼痛。 是强致热剂，致热原即是通过它们发挥作 用的。阿司匹林和消炎痛等药物通过抑制环氧 合酶阻止PG的合成而发挥解热镇痛作用。 PGD2、PGE2和PGF2均可引起血管扩张和充 血性水肿。
2．白细胞三烯(1eukotrene，LT)又名白三烯，是 AA通过脂质氧化酶(LD)途径生成。 LD有3种，分别存在于不同类型细胞中。 5-LD是嗜 中性粒细胞中的主导性酶，细胞活化时，5-LD移位 至核膜上并与膜相关调节蛋白(5-LD活化蛋白)相作 用，形成活性的酶复合物(5-HPETE)，其主要产物 为5-羟基花生四烯酸（5-HETE），对嗜中性粒细胞 有趋化作用。此外，5-HPETE也可转化为一类称作 白三烯的化合物，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4等。
第一节 炎症介质
具备以下条件可认为是炎症介质 用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应. 炎症时介质能从组织中释放. 炎症组织中存在该介质生成的酶, 当介质增加时酶活性增强. 体内存在该介质分解,吸收or脱敏的机制. 该介质过多or缺乏时对炎症反应有预见的影响.
能证明在靶细胞上存在相应的介质受体, 并可触发or调节特
细胞因子的作用特点: 众多的细胞因子有以下共同的作用特点。 (1)绝大多数细胞因子为分子量小于25kDa的糖蛋 白，分子量低者如IL-8仅8kDa。 多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以双体形式发挥生物学 作用。 大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFN-α除 外)，并由4～5个外显子和3～4个内含子组成。
(5)存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在 10～10000/每个细胞。 近年来，细胞因子受体的研究进展相当迅速， 根据细 胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、 同源性和结构，可分为四个类型: 免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因 子受体超家族和趋化因子受体。
(6)多种细胞产生，一种IL可由许多种不同的细胞在不 同条件下产生， 如IL-1除单核细胞、巨噬细胞或巨噬 细胞系产生外，B细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮 细胞、 表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL-1。
(二)花生四烯酸的代谢产物 花生四烯酸( arachidonic acid，AA)是二十碳 不饱和酸，广泛存在于多种器官. 正常细胞内无游离的AA存在，而是以脂化的形 式与细胞的膜磷脂结合。 在致炎因子(化学、物理因子及C5a等)作用下，细胞 的磷脂酶被激活，使AA从膜磷脂中释放。炎症时， 磷脂酶主要来源于嗜中性粒细胞的溶酶体。 AA本身无炎症作用，当AA释放后经不同代谢途 径生成前列腺素、白细胞三烯和脂毒素等代谢产物， 从而发挥介质作用。
激活的内皮细胞分泌IL-6和IL-8的量也显著增多。 IL-6也参与引起血管通透性升高，而IL-8对嗜中性 粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞均有趋化活 性。
组织分布 H1受体 H2受体 H3受体 支气管、胃肠、子宫等 平滑肌，皮肤血管 胃壁细胞，血管 中枢外周神经末梢
Байду номын сангаас
阻断剂 苯海拉明
雷尼替丁
2. 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又 名血清素(serotonin)，人类的5-HT存在于血小 板和肠嗜铬细胞内。 血小板与胶原、凝血酶、ADP和抗原-抗体复合 物等结合引起血小板凝集后释放 血小板激活因子(PAF)诱导发生--PAF来源于 IgE介导的免疫反应过程中的肥大细胞。 5-HT的作用与组胺相似，主要与血管通透性升 高有关。
对嗜酸性粒细胞的趋化作用
与不同的受体结合产生不同的作用
组胺被释放后很快就会被组胺酶灭活。
由肥大细胞释放的组胺可与3种受体(H1、H2 和H3)特异性结合并产生不同的效应。 与H1受体结合后主要作用于微循环，引起小 动脉扩张和小静脉内皮细胞间隙增大和通透性增 高(大动脉则为收缩作用)。
组胺直接作用于内皮细胞后可使其瞬间表达选择 素-P，并释放脂性介质，如前列腺素I2(PGI2)、血 小板激活因子和白三烯B4(LTB4)。
炎症介质
重庆医科大学病理学教研室 张 徽
炎症 最常见而复杂的病理过程，可以发生 于机体的任何部位和任何组织。 概念: 炎症反应过程中的很多现象如血管反应和通 透性改变，特别是白细胞的游出和吞噬作用以 及再生修复过程等都涉及大量的分子机制。
许多炎症反应过程实质上主要是由一系列 被称作炎症介质的内源性化学因子(或生物大 分子)介导实现的，它们影响到整个炎症过程。 应用分子生物学理论和技术，研究和掌握 炎症过程的分子机制有助于精确地引导或控制 炎症过程的发生、发展，是防治炎性疾病重要 的理论基础。
从不同的角度，细胞因子有多种其他的名称 单核因子(monokine)。 淋巴因子(1ymphokine)。 集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)--可刺
激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子。
根据产生细胞因子的细胞种类不同分类：
单核因子(monokine)， 主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。 淋巴因子(1ymphokine)。 T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子 有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、 IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GMCSF和神经白细胞素等。
③激活炎症细胞的CK：如IFN、MAF、IL-8、 IL-10、IL-12和MIF(巨噬细胞移动抑制因子) 等主要功能是激活非特异性效应细胞及介导细 胞免疫效应过程；（激活巨噬细胞的CK）
④刺激造血的CK：能强烈刺激造血干细胞增生、 分化成各种成熟的血细胞，并形成细胞集落。 如IL-3、IL-7、集落刺激因子(CSF)和干细胞 因子(SCF)等
促进单核细胞的粘附；
刺激血管扩张作用，从而削弱LTC4引起
的血管收缩作用。
(三)血小板激活因子 血小板激活因子(platelet-activating factor，PAF)是一类来源于磷脂的生物活性物质。
血小板、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、嗜中性 粒细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞合成。
PAF能激活血小板使其凝集和释放； 参与和影响炎症过程中一些重要的特征性 反应，包括： ①引起血管和支气管的收缩； ②强烈的血管扩张和通透性升高作用，其 作用也比组胺强100～1000倍；
细胞因子的分类：根据其作用的靶细胞及主要功能 可分为下列类型： ①介导天然免疫的CK：参与抗病毒感染和激发抗菌 性炎症反应。这类CK多为由单核巨噬细胞产生的单 核因子，如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白介素1(IL-1)、IL-6、IL-8等趋化因子和a-干扰素、 IFN-β 等。
②介导特异性免疫的CK：介导淋巴细胞活化， 增生并分化成抗原特异性效应细胞；（调节淋 巴细胞活化，增生分化的CK）。如IL-2、IL-4、 IL-5和转化生长因子-a(TGF-a)等。
异性炎症反应.
一、炎症介质的一般特点
①炎症介质来自细胞和血浆
②大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体结 合发挥生物学效应，但也有某些炎症介质本身具有酶 活性(如溶酶体蛋白酶)或能介导氧代谢产物造成组织 损伤等效应； 防御为主, 造成组织损伤
③炎症介质作用于靶细胞可使其产生次级炎症 介质，后者的作用可以与原炎症介质相同或相 似，也可以截然相反，因而发生放大或拮抗效 应； ④一种炎症介质可作用于一种或多种靶细胞， 有时可产生不同的效应； ⑤炎症介质一旦被激活或由细胞释放，存在时 间很短暂； ⑥大多数炎症介质具有潜在的致损伤能力。
③通过提高白细胞整合素的活性，增强白细胞与 内皮细胞的粘附； ④白细胞的脱颗粒和趋化作用； ⑤刺激白细胞及其它细胞合成前列腺素和白三 烯。 动物实验证明PAF的拮抗剂可抑制炎症反应。
(四)细胞因子和趋化性细胞因子
1.细胞因子(cytokine，CK) 是指由免疫细胞和某些其他细胞经刺激而合成及 分泌的一类生物活性物质。
花生四烯酸的代谢是通过2条途径实现的： 环氧化酶途径——合成前列腺素和血栓素。
脂氧化酶途径——生成白三烯和脂毒素。
细胞质膜磷脂 磷脂酶 （受类固醇抑制）
花生四烯酸
脂氧化酶 环氧化酶 (受阿司匹林、消炎痛抑制）
5HETE
(趋化作用） LTB4 (趋化作用) (收缩血管）
5HPETE
PGC2
PGH2
LTA4
合成酶 PGI2
合成酶 TxA2 （ 血管收缩， 血小板聚集）
LTC4
(血管扩张，抑制 血小板聚集）
(支气管痉挛） LTD4 PGD2 (通透性升高） LTE4 PGE2 PGF2
(血管扩张，水肿加剧）
1. 前列腺素(prostaglandin, PG) PG是AA通过 环氧合酶途径生成的代谢产物。 环氧合酶(cyclooxygenase，COX)有两类，即 COX-1和COX-2。
(2)主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有 关。 (3)通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine) 形 式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状 态下，绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用。 (4)高效能作用，一般在pM(10－１２M)水平即有明显 的生物学作用。