已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》是根据国家药品监督管理局制定的指导原则，旨在规范已上市化学药品的变更研究工作，确保药品变更不会对药物的质量、安全性和疗效产生不良影响。
下面将从原则的背景、目的、适用范围和具体内容等方面详细阐述。
一、背景随着科学技术的进步和医药领域的发展，药品的生产和使用技术也不断更新和改进。
已上市的化学药品也需要进行变更，以达到更好的疗效和药品质量。
然而，任何形式的变更都可能对药品的安全性和质量产生潜在的影响。
因此，为了确保变更的安全有效性，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》具有重要意义。
二、目的该指导原则的目的是为制药企业提供明确的技术指导，以规范已上市化学药品的变更研究工作。
通过科学严谨的研究，评估药品变更对药物质量和安全性的影响，为药品监管部门制定决策提供科学依据，保证药品变更的安全有效性。
三、适用范围该指导原则适用于已上市化学药品的变更研究，包括但不限于以下内容：原料药源自不同供应商、制剂成分和配方变更、工艺和装置变更、包装和包装材料变更等。
四、具体内容该指导原则具体包括以下几个方面的内容：1.变更研究的评估方法：对于不同类型的变更，制药企业需要制定相应的变更研究方案和评估方法。
方法应采用科学、可靠的原则和技术手段，确保能够准确、全面地评估药品变更对质量和安全性的影响。
2.变更研究的参数和判据：根据药品变更的实际情况，制定相应的评估参数和判据。
参数可以包括药物成分的含量、纯度、稳定性等。
判据则根据药物的临床疗效、不良反应和药物规定的合理标准来确定。
3.变更研究的测试方法和数据分析：制药企业需要选择适合的测试方法和工具来进行实验，对实验数据进行全面、客观的分析。
数据的统计学处理和评估将决定药品变更的结论和结果。
4.变更研究的报告：研究完成后，制药企业需要整理和归纳研究成果，编写报告。
报告应包括变更的背景、研究目的和方法、结果和结论等。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明药学变更是指已上市的化学药品在其上市后的药学研究中，对原有药物的性能、质量、有效性或安全性的任何有利或不利改变。
药学变更是不可避免的，是药物上市后推动药物性能持续改进的重要手段之一、为了指导药学变更的研究工作，制定和实施合理的技术指导原则是非常必要的。
首先，药学变更研究技术指导原则应包括以下几个方面的内容：1.变更的药性评价：主要评估药物的物化性质、药代动力学、药效学以及毒理学等方面的变化，确保变更后的药物疗效和安全性没有明显变化。
2.变更的质量评价：主要评估药物的质量属性是否发生变化，包括药品的物理性质、化学性质、微生物污染等方面的变化，确保药物的质量稳定和一致性。
3.变更的生产过程评价：主要评估药物生产过程的变化对药品质量的影响，包括生产设备的变更、操作规程的变更、原辅材料的变更等方面的变化，确保药物的生产过程稳定和一致性。
4.变更的配方评价：主要评估药物配方的变化对药效和安全性的影响，确保配方的变更不会改变药物的疗效和安全性。
其次，药学变更研究技术指导原则的起草过程应遵循以下几个原则：1.立足于科学性和可行性：药学变更研究技术指导原则应以科学为基础，确保指导原则的可行性和可靠性。
在制定过程中应充分考虑科学研究的最新进展和技术的可行性。
2.注重可操作性：药学变更研究技术指导原则应注重实践操作性，明确研究的方法和步骤，为相关研究人员提供具体的操作指南，以确保研究的可操作性。
3.公开透明：药学变更研究技术指导原则应在充分听取相关各方意见的基础上，公开透明地制定和发布，以确保指导原则的客观性和公正性。
4.应与国际接轨：药学变更研究技术指导原则应与国际化的药学变更研究标准与指南相一致，有助于提高我国药学变更研究水平和国际竞争力。
最后，药学变更研究技术指导原则的起草和实施需要各方的共同努力和支持。
政府、药品监管部门、药品生产企业、科研机构和药学专业人员等都应积极参与其中，共同制定和实施合理可行的技术指导原则，以推动我国药学变更研究的发展，提高药物的质量和安全性，更好地服务于人民健康。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则已上市药物的药学变更研究技术指导原则是为了确保化学药品在上市后的变更工作能够科学进行，保证药品的质量、安全性和疗效的主要依据。
本文将详细介绍已上市化学药品药学变更研究技术指导原则。
首先，药品的质量变更是指对生产工艺、原辅料、药品规格、生产设备、包装材料等方面的变更。
在进行质量变更时，应该根据变更的具体情况进行科学合理的评估。
如果变更可能对药品的质量特性产生显著影响，或者变更可能对药品的有效性、安全性、适应症、治疗方案等方面产生重要影响，那么就需要进行药学变更研究，以保证药品变更后的质量和疗效仍然符合要求。
其次，药学变更研究应该根据变更的具体情况和变更的风险进行合理安排。
根据药品的变更类型和可能的风险程度，可以采用不同的变更研究策略。
例如，对于一些风险较小的变更，可以采取文献研究、模型建立、数据回顾等方法进行研究。
而对于风险较大的变更，可能需要进行人体试验、临床研究等更严格的研究方法。
另外，药学变更研究应该具备科学性和可靠性。
这意味着研究应该符合科学原理和研究方法，确保研究过程准确、可重复。
研究的结果应该具有一定的预测能力，能够合理评估药品变更后的质量和疗效。
为了确保研究的科学性和可靠性，研究应该具备严谨的实验设计、合适的样本量、科学合理的分析方法等。
最后，药学变更研究应该及时有效地汇报研究结果，确保研究结果得到及时应用和评估。
研究报告应该详细描述研究方法、样本量、分析方法等，并提供充分的数据支持。
同时，研究报告应该对研究结果进行准确评估和分析，给出合理的结论和建议。
综上所述，已上市化学药品药学变更研究技术指导原则是为了确保药品变更后的质量、安全性和疗效仍然符合要求。
研究应该根据变更的具体情况，采用科学合理的研究方法，具备科学性和可靠性。
研究结果应该及时有效地汇报，以供药品监管部门和临床医生参考。
这些原则的实施将有助于保证药品变更后的质量和疗效，提高药品的临床应用价值和安全性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则一、引言本指导原则旨在规范已上市化学药品药学变更的研究技术，确保安全、有效的药物使用和监测。
变更是指对已上市药品的质、量、效进行修改的活动。
药学变更研究技术是对药品变更的安全性和有效性进行评估和验证所采用的方法和原则。
本指导原则的目的是提供一套标准化的变更研究技术，从而为保证已上市化学药品的质量和使用安全性提供科学依据。
二、适用范围本指导原则适用于所有已上市的化学药品药学变更研究技术的规范化和统一三、研究内容1.质变更研究（1）理化性质变更：研究药品关键理化性质变更对其药效带来的影响。
（2）外观形态变更：研究药品外观形态变更对其药效带来的影响。
2.量变更研究（1）剂量变更：研究药品剂量变更对其药效带来的影响。
（2）药品浓度变更：研究药品浓度变更对其药效带来的影响。
3.效变更研究（1）药物疗效变更：研究药物疗效变更对患者治疗效果的影响。
（2）药物安全性变更：研究药物安全性变更对患者用药安全的影响。
四、研究方法1.动物实验：通过动物模型进行实验，研究药物变更对动物体内药物代谢和药效的影响。
2.临床试验：设计符合伦理学原则的临床试验，研究药物变更对患者疗效和安全性的影响。
3.药物分析：对药物样品进行分析，研究药物变更对其化学成分和质量稳定性的影响。
4.数据库分析：利用现有研究数据和数据库，进行数据分析，评估药物变更对患者治疗效果和安全性的影响。
五、研究报告1.研究目的和背景：明确研究的目的和背景，说明药物变更的原因和必要性。
2.研究方法：详细描述研究采用的方法和步骤，包括实验设计、样本收集、数据处理和统计分析等。
3.研究结果：准确、全面、客观地呈现研究结果，包括药物变更对质、量、效的影响。
4.讨论和结论：根据研究结果进行深入分析，提出对药物变更的建议和结论。
六、质量控制1.研究过程质控：确保研究过程中的各项工作符合规范和要求，保证研究结果的准确性和可靠性。
2.研究报告质控：对研究报告进行质量审核，确保研究结果和结论的准确性。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则
已上市化学药品变更研究的技术指导原则技术指导原则：一、根据药品的运行特性确定本次变更的范围1. 在原有药品的基础上，根据药品的处方、用法与用量及性状特性，确定变更的范围。
2. 若原厂地址发生变更，除了原厂地址外，其他各项需要按最新标准进行更新。
二、研究变更项目范围1. 对新厂家生产的配方药、半成品及外析品进行详细的研究，如通用名称、规格型号、药品有效成分、性状特征、含量、用法用量、贮藏方式等研究。
2. 对材料进行检验、研究，详细审查原料中可能影响药品质量的因素，包括原料的生物学毒性、抗菌性、临床特点、含量及其他性质等进行初步研究。
3. 研究新厂家所生产的新原料、新半成品、各种填充材料、包材材料；也可根据研发部要求，引进一些先进的原料、半成品、填充材料等。
三、核心技术项目的分析1. 根据变更的范围进行实验，分析变更后，药品的性状特征、毒性、有效成分及其依赖的材料是否存在问题。
2. 嗅味实验、仪器分析实验，了解新的有效成分的种类、含量、性状特征、分子量，检测传统形式药中的有效成分、副作用等。
3. 分析复方配方药，根据组成部分药物的性质及抗微生物活性来检测本次变更后药品的性质、特性等。
四、应实施的试验1. 针对变更后药品中其他有效成分及性质/组分，进行复原试验及形成条件。
2. 新厂家生产的配方药，进行有效成分含量测定及性质/组分，检查其抗菌性。
3. 对状态、外形性状、颜色、口感、气味、有效成分的含量进行实验检测，确保变更后的药品符合要求。
五、确认变更1. 实验证明申请变更后的药品符合要求后，应进行记录，确认变更项目无影响。
2. 必要时，应根据有关部门的要求，进行记录，避免出现任何问题。
3. 变更项目的文件、记录、实验结果及其其他相关资料，应妥善保存，作为药品备案的一部分，以免出现不利的影响。
已上市化学药品变更研究技术指导原则
已上市化学药品变更研究技术指导原则引言：药品的变更是指已经上市的药品在其注册批件所批准使用的原料、生产工艺、生产设备、质量控制手段、包装、规格或其他因素发生变化的情况。
药品的变更是药品生命周期管理的重要环节，对于确保药品的质量、安全和疗效具有重要意义。
为了指导药品变更研究工作，制定本指导原则。
一、药品变更分类根据变更对药品质量、安全和疗效的影响程度，将药品变更分为三类：A类变更、B类变更和C类变更。
1.A类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较小，审核准入门槛较低。
如包装规格调整、包装材料更换等。
2.B类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响适中，需要开展相应的研究工作。
如原料供应商更换、生产工艺调整等。
3.C类变更：对药品质量、安全和疗效的变更影响较大，需要开展较为完整、全面的研究工作。
如原料配方变更、生产设备更换等。
二、药品变更研究技术要求根据药品变更的分类，制定相应的研究技术要求，确保变更后药品的质量、安全和疗效符合要求。
1.A类变更研究技术要求：（1）对包装规格调整的变更要进行包装材料的透气性、光透过性、物理强度等相关研究。
（2）对包装材料更换的变更要进行药品稳定性、药物释放性等相关研究。
2.B类变更研究技术要求：（1）对原料供应商更换的变更要进行原料质量标准的比较和合规性评估。
（2）对生产工艺调整的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
3.C类变更研究技术要求：（1）对原料配方变更的变更要进行原料相容性、药品质量标准、稳定性、药物释放性等相关研究。
（2）对生产设备更换的变更要进行药品质量标准、稳定性、溶出度等相关研究。
三、药品变更研究报告要求药品变更研究报告是药品变更研究工作的重要成果，是审评机构评估变更的依据。
药品变更研究报告应包括以下内容：1.变更的原因和目的。
2.变更的内容和范围。
3.变更前后药品质量、安全和疗效的比较和评价。
4.变更后药品的质量控制手段和规范。
5.变更后药品生产工艺的参数设定和控制要求。
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则和已上市化学药品药学变更研究技术指
导原则。
一、已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则：
1、已上市化学药品变更研究必须要求按照三大原则：确保变更后的质量可以满足技术规范、可以确保给药效果、不会加重疾病的症状。
2、已上市化学药品的变更研究，必须要求严格按照GMP（药品生产质量管理指导原则）规范进行，以确保变更后的质量可以满足药品生产合格要求。
3、已上市化学药品变更研究必须确保变更前后药品的药效一致性，变更后的药品仍要满足标准规范要求。
4、已上市化学药品变更研究，必须要求药品标签和说明书符合GMP 规范。
二、已上市化学药品药学变更研究技术指导原则：
1、对于已上市的化学药品的变更研究，必须要求充分了解变更前后药品的差异情况，完成统计处理和结果评估。
2、对于变更前后药物的药学变更研究，一般应采用新的和变更后的药物分别与变更前的药物进行比较研究，以确保变更后药品的有效性和安全性。
3、对于变更前后药物的比较研究，需要考虑服用后药物在体内的分布、代谢、排泄等药学特性，以确保变更后药品的药效。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则化学药品药学变更是指对已上市的化学药品进行药学方面的修改或更新。
在药品上市后，可能会出现原料药供应紧张、技术进步、生产工艺优化等因素，导致需要对药品的药学性能进行调整或更新。
为确保药品变更的安全性、有效性和质量，制定适当的技术指导原则是非常必要的。
以下是已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）的主要内容：一、药学变更研究的目的和原则1.目的：药学变更研究的目的是为了确保药物的安全性、有效性和质量，减少变更可能带来的不良影响。
2.原则：药学变更研究应遵循科学性、合理性、实用性、适度性和持续性的原则，充分考虑药品使用者的需要和利益。
二、药学变更研究的内容和要求1.市场调查：对已上市药品的市场情况和药物使用特点进行调查研究，了解存在的问题和需求。
2.药物质量变更：对药品质量方面的变更进行研究，包括原料药的调整、工艺优化和增加剂量规格等。
3.药物效果变更：对药品的药效、药代动力学和药效学特点进行研究，包括生物等效性的评估和体外体内研究。
4.药剂学变更：对药品的剂型、规格和包装等方面的变更进行研究，包括剂型的改进和包装材料的变更。
6.药品使用变更：对药品的使用特点和适应症进行研究，包括药品的新适应症、新用法和新用量等。
7.药品安全变更：对药品的安全性进行研究，包括药品配伍性、不良反应和毒性研究等方面的调查和评估。
三、药学变更研究的方法和要求1.实验研究：通过实验室的药理学、药代动力学和药效学研究，评估药品变更对药效和安全性的影响。
2.临床试验：通过临床试验对药物的安全性和有效性进行评价，确定药物变更对患者的临床效果和治疗效果的影响。
3.类似药物比较：通过与已上市的类似药物进行比较研究，评估药品变更对临床疗效和患者满意度的影响。
4.国内外文献调研：通过查阅国内外的文献资料，了解类似药物变更的情况，参考相关研究结果和经验。
四、药学变更研究的评价和审核1.药学变更评价报告：制定药学变更评价报告，对药学变更的研究方法、结果和结论进行总结，明确变更的安全性、有效性和质量。
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知根据国家药品监督管理局的要求，为了加强对已上市化学药品变更研究的监管和指导，提高我国已上市药品的安全性和有效性，现就印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则通知如下：一、背景在药品上市之后，由于各种原因可能需要进行变更，比如改变原料药供应商、生产工艺、包装等等。
为了保证这些变更在不影响药品安全性和有效性的前提下顺利进行，需要进行变更研究，并提交相关数据以供我国药品监管部门进行评估和审批。
二、目的1.为已上市体系提供了变更研究的指导原则，保证变更的科学性和可靠性。
2.保证变更研究的数据可靠和一致，以便于药品监管部门进行审核评估和决策。
三、适用范围本指导原则适用于已在我国上市的化学药品的各类变更，包括但不限于原料药品的成分或制造方法变更、制剂的包装、规格、名称等变更。
四、技术要点1.确定变更类型：根据具体情况确定变更的类型，比如质量控制、制造工艺、包装等。
不同类型的变更需要进行相应的研究。
2.制定变更方案：制定详细的变更方案，包括变更目标、方法、实验设计、变更时程等。
确保变更研究的科学性和可行性。
3.数据采集和分析：根据变更方案采集相关数据，并进行统计和分析。
确保数据完整、准确，能够支持后续评估和决策。
4.安全性评价：针对变更后的药品，进行安全性评价，包括毒性、不良反应、代谢动力学等方面的评估。
5.有效性评价：针对变更后的药品，进行有效性评价，比如药效实验、质量一致性评价等。
6.变更评估报告：根据变更研究的结果，编制变更评估报告，详细描述变更的影响和结果，同时提出建议和措施。
五、技术要求1.变更研究应遵循国家相关法律法规和技术要求，确保研究的科学性和可行性。
2.变更研究应进行充分的试验和分析，确保数据完整、准确、可靠。
3.变更研究应考虑变更的可逆性和可恢复性，必要时应提供还原试验。
六、其它事项1.国家药品监管部门将根据变更研究的结果和变更评估报告，进行相关决策和审批。
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》已上市化学药品变更研究的技术指导原则是为了规范化学药品的变更研究工作，确保其质量安全和疗效稳定性。
本文将从变更研究的背景和意义、技术指导原则的内容和要点以及实施过程中需要注意的事项等方面进行阐述。
一、背景和意义随着科学技术的发展和药品市场的需求变化，化学药品的上市后往往需要进行各种形式的变更，如工艺改进、原料变更、包装改进等。
这些变更对药品的质量和疗效稳定性提出了更高的要求，需要进行科学合理的变更研究来确保药品的质量安全和疗效稳定性。
因此，制定《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》就显得非常必要。
二、技术指导原则的内容和要点1.变更研究的目标和要求：明确变更研究的目标是为了确保药品的质量安全和疗效稳定性。
要求变更研究满足国家相关法律法规的要求，以及药品注册申报和审评的技术规范。
2.变更分类和等级：根据变更的影响程度和风险，将变更分为三个等级，分别是主要变更、一般变更和次要变更。
对于不同等级的变更，要求进行相应的实验研究和评估。
3.变更研究的方法和设计：要求变更研究采用科学合理的方法和设计。
包括相关性评估、实验研究和稳定性研究等。
要求变更研究数据的充分性和可靠性。
4.变更后质量评估：变更研究完成后，要对变更后药品的质量进行评估，确保其质量安全和疗效稳定性符合相关要求。
这包括药品的物理化学性质、药理学和毒理学评价等。
三、实施过程中需要注意的事项1.要进行充分的前期准备工作，包括明确变更研究的目标和要求，制定变更研究的计划和流程。
2.在变更研究实施过程中，要保持良好的记录和数据管理，确保研究数据的真实性和可靠性。
3.注重变更研究的文件和报告的撰写和审核工作，确保结果的准确和可靠。
4.严格按照国家相关法律法规的要求进行变更研究，确保符合规定的技术规范和标准。
5.及时和相关部门进行沟通和反馈，共享研究结果和经验，提高变更研究的质量和效益。
通过遵循上述技术指导原则，可以确保已上市药品的变更研究工作科学合理、规范高效。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则2020》全文及起草说明
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。
国食药监注[2008]242号--已上市化学药品变更研究
![国食药监注[2008]242号--已上市化学药品变更研究](https://img.taocdn.com/s3/m/cc961e6c7e21af45b307a8d0.png)
关于印发已上市化学药品变更研究的技术指导原则的通知国食药监注[2008]242号2008年05月15日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据《药品注册管理办法》，为指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究，国家局组织制定了《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。
本指导原则涉及的变更，当研究结果显示需要进行人体生物等效性试验或者临床试验的，应当向国家局提出补充申请。
特此通知附件：已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）国家食品药品监督管理局二○○八年五月十三日附件已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）二OO八年四月目录一、概述 (1)二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (2)三、变更原料药生产工艺 (6)四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (14)五、变更药品制剂的生产工艺 (23)六、变更药品规格和包装规格 (30)七、变更药品注册标准 (36)八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (40)九、变更药品的包装材料和容器 (43)十、改变进口药品制剂的产地 (50)十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地 (54)十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (57)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (62)附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (71)附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (74)参考文献 (76)名词解释 (79)著者 (80)一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。
变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。
已上市化学药品变更研究的技术指导原则
已上市化学药品变更研究的技术指导原则一、引言随着科技的不断发展和医疗需求的增加，已上市的化学药品可能需要进行多种变更，以满足新的疗效要求、改进安全性或提高制造效率。
然而，这些变更必须经过科学的研究和评估，以确保其对患者的安全性和疗效的影响。
本文将介绍已上市化学药品变更研究的技术指导原则，并提供实施建议。
二、概述已上市的化学药品变更研究是指对已获批上市的化学药品进行任何改变或修改的研究。
这些变更可以包括但不限于剂型、生产工艺、原料来源、包装和标签、药物配方等多个方面。
变更研究的目标是评估变更对药品的质量、安全性和疗效的影响，以确保变更后的药品依然符合相关法规和标准要求。
三、技术指导原则1. 变更研究的先验评估在进行任何变更研究前，应首先进行充分的先验评估。
这包括对变更的目的、需要、风险和成本效益进行全面的分析和评估。
先验评估应基于科学依据和现有文献，并综合考虑市场需求和监管要求。
2. 变更研究的设计和实施变更研究应采用科学严谨的设计和实施方法。
首先，应明确研究的目标和假设，并设计合适的实验方案和研究流程。
其次，应确保实验条件和方法的准确性和可重复性。
实施过程中应严格按照相关法规和标准要求进行操作，记录实验数据和结果，并进行统计分析。
3. 变更研究的数据分析和解释变更研究的数据分析和解释应基于科学原则和统计学方法。
首先，应对实验数据进行归类和整理，并统计分析结果。
其次，应通过比较变更前后的数据，评估变更对药品质量、安全性和疗效的影响。
最后，应科学解释结果，并与先前研究及相关文献进行对比，以得出结论和建议。
4. 变更研究的结果评估与监控变更研究的结果应根据科学原则进行评估和监控。
首先，应对研究结果进行全面评估，包括对变更引起的质量问题、安全性风险和疗效改变进行分析和评价。
其次，应建立有效的监控体系，定期追踪和评估变更后的药品使用情况和效果，以确保变更的有效性和安全性。
四、实施建议1. 加强变更管理团队的组建和培训，确保团队具备专业知识和技能。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（以下简称“指导原则”）是国家药品监督管理局制定的，旨在指导已上市化学药品药学变更的研究技术并确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
下面将对指导原则的内容进行详细介绍。
一、引言部分对指导原则的背景和目的进行了阐述。
已上市化学药品是指已获得药品注册批件并批准上市销售的化学药品。
随着药物生产技术和监管要求的不断提高，已上市化学药品的研制和使用也存在一系列问题，如稳定性、效价、制剂、原料药等变更需要进行药学研究评价等。
指导原则的制定旨在加强对已上市化学药品变更的研究技术要求，以确保药品质量和疗效的持续稳定性。
二、指导原则重点介绍了已上市化学药品的药学变更类型、变更流程、研究技术要求等。
1.药学变更类型：指导原则列出了常见的药学变更类型，如质量管理体系变更、生产工艺变更、加工工艺变更、原辅料变更等，并对每个变更类型的研究技术要求进行了详细描述。
2.变更流程：指导原则规定了已上市化学药品的变更流程，包括变更评价、研究方案制定、研究实施、数据分析等环节。
其中，变更评价是核心环节，需根据指导原则对变更类型进行评估和研究，并制定相应的研究方案。
3.研究技术要求：指导原则对已上市化学药品药学变更的研究技术要求进行了详细说明，包括药物质量评价、药物相互作用研究、药代动力学研究、不良反应评估等。
其中，药物质量评价是重要的研究内容，需对变更后的药物进行严格的理化测试和稳定性研究。
三、指导原则还对相关的管理措施进行了说明。
在药学变更之前，企业需评估变更对药品质量和疗效的影响，并制定相应的管理措施。
在药学变更之后，需要对变更后的药品进行监测，确保质量和疗效的稳定性。
四、指导原则的适用范围和实施机构。
指导原则适用于所有已上市化学药品的药学变更，由国家药品监督管理局负责解释和组织实施。
通过遵循《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，可以有效指导已上市药品的药学变更研究，确保变更后的药品质量、疗效和安全性。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》原料药变更的问答-20240613
20246一、概述《药品上市后变更管理办法（试行）》要求原料药变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人，制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。
《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称变更指导原则）鼓励药品上市许可持有人与各物料供应商和/或生产商签订质量协议，及时掌握相关信息，当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究。
本问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。
通常原料药的微小变更对制剂的影响较小，因此，建议制剂持有人重点评估原料药的中等变更、重大变更以及生产场地变更对制剂的影响并进行相应的研究。
另外，变更指导原则“六、变更制剂所用原料药的供应商”规定变更前后原料药与制剂质量相关的关键理化性质应保持一致，未明确当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作，也未对变更前后原料药杂质谱的变化情况进行区分，本问答一并解读。
因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考本问答进行制剂的变更研究，当原料药和制剂的变更类别不同时，应按照较高的变更类别进行管理。
本问答的药学研究，建议参考变更指导原则中药学变更研究工作的基本原则进行，制剂变更前后的溶出曲线对比研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行。
本问答列出的研究验证工作不能涵盖某些变更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不适用于某些变更情形，制剂持有人需根据原料药变更的具体情形、原料药及制剂的性质、变更对制剂的影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。
二、原料药发生上市后变更或制剂所用原料药供应商发生变更时，相关制剂应结合原料药的变更情况，评估原料药变更前后的一致性。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人(药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人)开展已上市化学药品得药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药与化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性与质量可控性得风险与产生影响得程度,本指导原则对所述及得变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为重大得变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为中等得变更属于中等变更;对药品得安全性、有效性或质量可控性产生影响得可能性为微小得变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理得一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础。
注册阶段得研究工作越系统、深入，生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究与分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解得基础上，采用IＣH 指导原则(如IＣH Ｑ1２等)中得各种变更管理工具,对变更进行研究与分类,这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进与创新。
本指导原则涵盖得变更情形包括：制剂处方中辅料得变更、原料药与制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药得供应商变更、注册标准变更、包装材料与容器变更、有效期与贮藏条件变更、增加规格,并列举了每种变更情形下得重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行得研究验证工作。
本指导原则列出得上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时,宜结合品种特点与变更情况开展研究,并不局限于本指导原则列举内容。
同时,本指导原则不能涵盖已上市化学药品得所有变更情形,对于未列举得变更情形,持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参考颁布得相关技术指导原则。
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2021.02.10
•【文号】国家药品监督管理局药品审评中心通告2021年第15号
•【施行日期】2021.02.10
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局药品审评中心通告
2021年第15号
国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告
为指导我国已上市化学药品药学的变更研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2021年2月10日附件1：已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）。
已上市化学药品药学变更研究技术指导原则
附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。
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附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。
本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。
根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。
药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。
变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。
注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。
持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。
本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。
持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。
同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。
本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。
二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则（一）持有人是变更研究的主体持有人应对药品的研发和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解。
当考虑进行变更时，持有人应当清楚变更的原因、变更的程度及对药品的影响，针对变更开展相应的研究工作，并对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
本指导原则按照重大变更、中等变更、微小变更列出研究验证工作要求，考虑到每种变更类型包括多种变更情形，每种变更情形需要进行的研究工作可能有所不同，所以本指导原则中列出的研究验证工作有时可能不能涵盖该变更情形下所需要的全部研究工作，有时可能部分研究工作不适用，所以持有人需要结合品种特点和变更情况，参考本指导原则，设计并开展相关研究，确定变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生的影响，确定变更实施的可行性。
（二）全面评估变更对药品产生影响的程度药品处方、生产工艺、场地、批量、质量标准等某一个方面的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。
药品发生变更后，需通过全面的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，包括化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等各方面的影响。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑确定。
当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响时，需考虑进行体内等效性研究。
严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效。
（三）关于研究用样品的考虑已上市化学药品药学变更发生在药品获准上市后的生产阶段，变更研究验证应采用中试及以上规模的样品。
在对变更后药品进行研究时，各项研究（如处方研究、工艺研究与验证、溶出度比较研究、杂质谱比较研究、检测方法学验证、稳定性研究等）应符合相关指导原则要求。
在进行药学对比研究时，如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。
对于需要进行BE 研究的，BE研究通常建议与参比制剂进行。
参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。
（四）关联变更药品某一项变更往往不是独立发生的。
例如，批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。
本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，可按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。
（五）对于稳定性研究的考虑对于稳定性研究，在按照本指导原则中提出的相关要求进行研究时，应充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性情况，必要时需要增加研究批次或者延长研究时间。
在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案在有效期内考察长期稳定性并在年报中进行报告。
（六）关注原辅包变更对制剂的影响原辅包的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。
鼓励制剂持有人与各个生产商和供应商签订质量协议。
以原料药变更为例，当原料药发生变更时，建议及时通知制剂持有人。
制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影响，重点关注与制剂生产和质量相关的原料药的物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备的制剂进行全面对比研究等。
根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。
三、变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后生产工艺的变更，一般包括变更合成路线（含延长/缩短合成路线，变更反应试剂和起始原料）、变更生产条件、变更物料控制/过程控制及其它可能的变更。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑分别进行相应的研究工作。
变更后，应对原料药或中间体的有关物质、含量测定等方法的适用性进行评估，必要时重新进行方法学验证。
如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。
对于变更合成路线的，变更后合成路线中起始原料的选择应符合ICH Q11的相关要求。
最后一步反应中间体：本指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键的反应，成盐等反应不包括在内。
杂质状况：本指导原则中的杂质状况主要指原料药/中间体/起始原料中杂质的种类与含量。
研究变更前后杂质状况采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。
对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究。
变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行，一般考察连续三批或以上大生产批量样品，并与三批或以上变更前产品结果进行比较。
当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3A规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3C的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。
⑤在原料药生产工艺变更中，应参考ICH M7对致突变杂质进行考察。
（一）微小变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
如果因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
（2）变更原料药生产工艺中所用反应试剂、溶剂和包装材料的供应商、质量标准或级别，但不降低反应试剂、溶剂和包装材料的质量。
（3）在非最后一步反应前增加或变更溶剂，且在变更前原料药合成工艺中已使用的，原料药杂质状况应保持不变。
（4）提高起始原料、中间体的质量标准。
（5）材质、设计和工作原理相同的生产设备的变更，但是已批准的生产工艺或过程控制限度不变。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，提供工艺变更的研究资料。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）按照现行质量标准，对变更后一批样品进行检验。
（4）在年报中报告首批样品的长期稳定性试验数据。
（二）中等变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）在原批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中中间体的工艺路线与原起始原料一致。
（2）最后一步化学反应之前的工艺步骤中，反应试剂、生产条件等的变更（三（一）1（3）、三（三）1（7）除外），但原料药杂质状况未发生变化。
（3）起始原料的合成路线或供应商发生变更，但原料药杂质状况未发生变化。
（4）变更起始原料、中间体的质量标准（三（一）1（4）除外），变更后起始原料、中间体的质量控制水平不得降低。
（5）无菌原料药的以下情形：①变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变），且超出原批准范围的。
②除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或药液重复过滤的过滤工艺变更等。
（6）原料药生产工艺中的设备变更，原料药杂质状况或物理特性（如粒度、晶型等）未发生变化。
例如：●将热稳定性中间体或原料药的干燥工艺由一种变更为另一种（例如托盘烘箱改为流化床或旋转锥形真空干燥器）。
●不影响原料药粒度的粉碎设备的变更。
（6）在生产工艺中增加返工工序。
2、研究验证工作（1）说明变更的具体情况和原因，对变更后的工艺进行研究和验证。
对于无菌原料药，还需进行无菌/灭菌工艺验证。
（2）提供变更后一批样品的批生产记录。
（3）对变更前后原料药进行质量对比研究，重点证明变更前后原料药的杂质状况、物理特性和微生物水平保持一致。
（4）对变更后连续生产的三批样品进行检验。
（5）对变更后一批样品进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。
（三）重大变更1、变更情况此类变更包括但不限于以下情形：（1）原料药合成路线发生变更（三（二）1（1）除外）。