化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册

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治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究在生物制品领域，治疗用生物制品的上市后，需要确保产品的质量、安全性和有效性。

然而，由于生物制品的复杂性和独特性，其制造过程存在一定的变动风险，可能导致药品的CMC（化学、制造和控制）参数发生变化。

因此，在生物制品上市后，需要进行相应的CMC变更评估和可比性研究，以确保治疗用生物制品的质量和效果不会受到不良影响。

为了评估CMC变更的可行性，需要进行可比性研究。

可比性研究是通过比较变更前后的治疗用生物制品关键质量属性的差异，来确定变更对产品质量和效能的影响。

这些研究包括比较药物的生物活性、物理化学性质、结构特征、纯度和稳定性等方面的差异。

可比性研究对于确保治疗用生物制品的一致性、避免生产过程变化导致的潜在风险至关重要。

CMC变更和可比性研究需要遵循相关的法规和指南。

通常，治疗用生物制品上市后，CMC变更需要进行正式的申请和审批流程，包括提交变更申请文件、进行CMC评估和可比性研究、制定变更控制策略，以及获得监管机构的批准等。

这些流程和要求可能因国家和地区的不同而有所差异，因此，制药公司需要熟悉和遵守相关法规和指南，以确保变更和可比性研究的合法性和可靠性。

此外，CMC变更和可比性研究需要综合运用各种工具和技术。

例如，可以利用生物学方法、物理化学分析、生物活性测定、质量控制和质量保证体系等，对治疗用生物制品进行全面的评估和监测。

同时，需要建立相应的变更管理和质量管理体系，确保变更的可控性和有效性。

综上所述，治疗用生物制品上市后的CMC变更和可比性研究是确保产品质量和安全性的重要环节。

通过对变更和可比性研究的充分评估和控制，可以减少变更对生物制品质量和效能的不可预见影响，保证临床治疗的一致性和安全性。

制药公司应遵循相关法规和指南，建立完善的变更管理和质量管理体系，并运用合适的工具和技术进行评估和监测。

只有做好这些工作，才能确保治疗用生物制品的质量可靠、效果持久。

治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究

治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究治疗用生物制品在上市后需要进行CMC（化学、制造和控制）变更和可比性研究。

这些变更和研究的目的是为了确保产品的质量、安全性和疗效不受到影响，并满足监管机构的要求。

本文将对治疗用生物制品的CMC 变更和可比性研究进行详细的探讨。

首先，治疗用生物制品上市后可能会进行CMC变更。

CMC变更是指对生物制品的化学、制造和控制方面进行任何修改的过程。

这些修改可能涉及到产品的成分、生产工艺、质量控制方法、容器包装、稳定性评估等方面。

CMC变更的目的是提高产品的质量、稳定性和效力，并辅助满足市场需求和监管要求。

CMC变更分为三个等级：1）、重大CMC变更，包括对产品质量、特性或用途的重大改变；2）、显著CMC变更，包括对特定特性或控制参数的显著改变；3）、一般CMC变更，包括对产品的一般特性或控制参数的一般改变。

根据CMC变更的等级，需提供不同程度的数据来支持变更的安全性和可行性。

CMC变更的评估需要进行多个阶段的研究和实验。

首先是进行CMC变更的合理性评估，评估变更是否合理、必要，并能够维持产品的安全性和质量。

然后是进行CMC变更的影响评估，评估变更对产品质量、安全性和疗效的影响。

最后是进行CMC变更的验证，验证变更的可行性和有效性。

在进行CMC变更的研究过程中，可比性研究是非常重要的一部分。

可比性研究是对产品进行变更前后的比较研究，评估变更是否会对产品的特性、效力、安全性和质量产生不良影响。

可比性研究需包括物理化学特性分析、生物活性测定、稳定性评估、毒理学评估等多个方面的研究。

可比性研究的目的是证明变更后的产品与原始产品具有相当的质量、安全性和疗效。

这需要在了解产品的特性和机制的基础上，设计合适的实验方法和数据分析方法，确保可比性研究的科学可靠性和可行性。

总之，治疗用生物制品上市后，CMC变更和可比性研究是必要的。

CMC变更的目的是提高产品的质量和效力，并满足监管要求。

化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范

化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范1. 背景研究药物上市前和上市后的整个生命周期，是有效性和安全性数据不断积累的过程，也是一个动态评估与决策的过程。

药物上市申请的审评审批决策，是药物整个生命周期过程中的里程碑阶段。

药品上市前，虽然对其质量、安全性、有效性和风险/获益进行了充分评估，满足了上市的基本要求，但由于上市前非临床和临床研究的局限性，不能充分反映临床实际应用条件下的有效性和安全性，仍会有一些研究留待上市后继续完善；药品上市后，在临床实践中，也可能会发现新问题，需要新的数据以帮助分析、判断，对其安全性和获益/风险进行再评价。

因而在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制也是审评审批决策的要素，同时上市后研究又是上市前研究的重要延续，是药品全生命周期监管的重要环节。

回顾我国的药物研发和监管历程，一直存在着重上市前、轻上市后的情况。

企业的药物研发不以满足患者的临床需求为中心，而是以市场为导向，以药品的注册上市为目标，研究工作围绕注册要求进行，而忽视上市后研究；长期的“仿制药”监管理念束缚了监管者的行动，未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。

特别是当前我国的创新药物研发日益蓬勃发展，而除了上市前研究本身的局限性外，我国临床研究的水平和质量也相对薄弱，一些临床急需的突破性治疗上市前临床研究还会简化。

因而，我国的上市后研究除了关注安全性以外，也特别需要临床有效性数据的补充。

从临床实践角度，新的临床治疗也需要不断得到循证医学证据的更新。

综上，目前我国药品上市后研究和评价的不足日显突出，药品的上市后研究在我国的药品监管体系中也已经日益重要，急需建立一个完整的药品上市后研究和评价体系。

本规范旨在立足国内药物研发与监管实际，借鉴国际先进监管机构经验，制定我国药品上市后研究的管理与技术规范，初步明确为什么要做上市后研究，由谁来做上市后研究，如何做上市后研究，上市后研究的管理，上市后研究结果的评价和使用等问题。

《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》

二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。

本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。

本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。

对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。

根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。

1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。

此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。

化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则(国食药监注[2006]202号)

【发布单位】国家食品药品监督管理局【发布文号】国食药监注[2006]202号【发布日期】2006-05-10【生效日期】2006-05-10【失效日期】【所属类别】政策参考【文件来源】国家食品药品监督管理局化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则(国食药监注[2006]202号)各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为贯彻落实《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理局令第24号），规范药品说明书，国家局组织制定了《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》和《预防用生物制品说明书规范细则》（以下简称《规范细则》），现予印发，并将有关事宜通知如下：一、2006年6月1日起国家局批准注册的药品以及按照《关于实施<药品说明书和标签管理规定>有关事宜的公告》（国食药监注〔2006〕100号）提出补充申请的药品，其说明书格式和内容应当符合本《规范细则》的要求。

二、2006年6月1日前批准注册的药品，其说明书不包括临床试验项内容的，可以不列“临床试验”项。

三、2006年6月1日前批准注册的药品，核准日期应为按照《关于实施<药品说明书和标签管理规定>有关事宜的公告》提出补充申请后，药品监督管理部门予以备案的日期。

四、外用药标识为红色方框底色内标注白色“外”字，样式：外。

药品标签中的外用药标识应当彩色印制，说明书中的外用药标识可以单色印制。

附件1．化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则2．预防用生物制品说明书规范细则国家食品药品监督管理局二○○六年五月十日化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则一、说明书格式核准和修改日期?特殊药品、外用药品标识位置X X X说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警示语位置【药品名称】【成份】【性状】【适应症】【规格】【用法用量】【不良反应】【禁忌】【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】【儿童用药】【老年用药】【药物相互作用】【药物过量】【临床试验】【药理毒理】【药代动力学】【贮藏】【包装】【有效期】【执行标准】【批准文号】【生产企业】二、说明书各项内容书写要求“核准和修改日期”核准日期为国家食品药品监督管理局批准该药品注册的时间。

药物研发与监管作业指导书

药物研发与监管作业指导书第1章药物研发概述 (4)1.1 药物研发的重要性 (4)1.2 药物研发的基本流程 (4)1.3 国内外药物研发觉状与趋势 (4)第2章药物发觉 (5)2.1 目标选择与靶点确认 (5)2.1.1 目标选择 (5)2.1.2 靶点确认 (5)2.2 先导化合物筛选 (5)2.2.1 化合物库构建 (6)2.2.2 筛选方法 (6)2.3 先导化合物优化 (6)2.3.1 结构改造 (6)2.3.2 药效团优化 (6)第3章药物筛选与评价 (6)3.1 药物筛选方法与技术 (6)3.1.1 筛选方法 (6)3.1.2 筛选技术 (7)3.2 药物活性评价 (7)3.2.1 初步活性评价 (7)3.2.2 作用机制研究 (7)3.2.3 生物标志物研究 (7)3.3 安全性评价 (7)3.3.1 急性毒性评价 (7)3.3.2 慢性毒性评价 (7)3.3.3 安全药理学评价 (8)3.3.4 药代动力学评价 (8)3.3.5 免疫毒性评价 (8)第4章药物设计与合成 (8)4.1 药物设计方法 (8)4.1.1 基于靶点的药物设计 (8)4.1.2 基于配体的药物设计 (8)4.1.3 计算机辅助药物设计 (8)4.2 合成工艺研究 (9)4.2.1 合成路线设计 (9)4.2.2 反应条件优化 (9)4.2.3 中间体及成品质量控制 (9)4.3 结构优化与改造 (9)4.3.1 生物电子等排体替换 (9)4.3.2 增加或去除官能团 (9)4.3.3 改变分子骨架 (9)第5章药物制剂研究 (10)5.1 制剂设计原理 (10)5.1.1 制剂设计的基本原则 (10)5.1.2 制剂设计的方法 (10)5.2 制剂处方与工艺 (10)5.2.1 辅料筛选 (10)5.2.2 制备工艺 (11)5.3 稳定性研究 (11)5.3.1 影响因素考察 (11)5.3.2 加速试验 (11)5.3.3 长期试验 (11)第6章药物临床试验 (11)6.1 临床试验设计 (11)6.1.1 试验目的与背景 (11)6.1.2 试验类型 (12)6.1.3 受试者选择 (12)6.1.4 治疗方案与干预措施 (12)6.1.5 数据收集与监测 (12)6.2 临床试验分期 (12)6.2.1 Ⅰ期临床试验 (12)6.2.2 Ⅱ期临床试验 (12)6.2.3 Ⅲ期临床试验 (12)6.2.4 Ⅳ期临床试验 (12)6.3 数据收集与分析 (12)6.3.1 数据收集 (13)6.3.2 数据整理与清洗 (13)6.3.3 数据分析 (13)6.3.4 结果报告 (13)第7章药品注册与审批 (13)7.1 药品注册流程 (13)7.1.1 注册分类 (13)7.1.2 注册申请 (13)7.1.3 受理与初审 (13)7.1.4 技术审评 (13)7.1.5 审评审批 (13)7.1.6 市场准入 (14)7.2 注册申报资料要求 (14)7.2.1 药学部分 (14)7.2.2 药理毒理部分 (14)7.2.3 临床部分 (14)7.2.4 其他资料 (14)7.3 审评审批要点 (14)7.3.1 药学方面 (14)7.3.3 临床方面 (14)7.3.4 注册申报资料完整性 (14)7.3.5 法律法规符合性 (14)7.3.6 伦理审查 (14)7.3.7 专利情况 (14)7.3.8 公众利益 (15)第8章药品监管政策与法规 (15)8.1 国内外药品监管体系 (15)8.1.1 发达国家药品监管体系 (15)8.1.2 我国药品监管体系的演变与发展 (15)8.2 我国药品监管政策 (15)8.2.1 药品研发监管政策 (15)8.2.2 药品生产监管政策 (15)8.2.3 药品流通监管政策 (15)8.2.4 药品使用监管政策 (16)8.3 药品监管法规体系 (16)8.3.1 法律层面 (16)8.3.2 行政法规层面 (16)8.3.3 部门规章层面 (16)8.3.4 规范性文件层面 (16)第9章药品质量控制 (16)9.1 药品质量标准制定 (16)9.1.1 质量标准概述 (16)9.1.2 制定质量标准的原则 (16)9.1.3 质量标准的制定程序 (17)9.2 药品检验方法 (17)9.2.1 检验方法概述 (17)9.2.2 药品检验方法的选择 (17)9.2.3 检验方法的验证 (17)9.3 质量风险管理 (17)9.3.1 质量风险管理概述 (17)9.3.2 质量风险识别 (17)9.3.3 质量风险评估 (18)9.3.4 质量风险控制 (18)9.3.5 质量风险监测 (18)第10章药品上市后监测与评价 (18)10.1 药品不良反应监测 (18)10.1.1 不良反应监测的目的 (18)10.1.2 不良反应监测方法 (18)10.1.3 不良反应报告与评价 (18)10.2 药品有效性再评价 (18)10.2.1 有效性再评价的目的 (18)10.2.2 有效性再评价方法 (19)10.2.3 有效性再评价结果应用 (19)10.3 药品生命周期管理 (19)10.3.1 药品生命周期管理的目的 (19)10.3.2 药品生命周期管理内容 (19)10.3.3 药品生命周期管理措施 (19)第1章药物研发概述1.1 药物研发的重要性药物研发是推动医药产业发展、保障人类健康的核心环节。

生物医药研发与生产作业指导书

生物医药研发与生产作业指导书第1章研发与生产概述 (4)1.1 生物医药研发流程 (4)1.1.1 前期研究 (5)1.1.2 候选药物筛选 (5)1.1.3 候选药物评价 (5)1.1.4 临床前研究 (5)1.1.5 注册申报 (5)1.1.6 临床试验 (5)1.2 生物医药生产流程 (5)1.2.1 原料采购 (5)1.2.2 生产制备 (5)1.2.3 质量控制 (6)1.2.4 包装 (6)1.2.5 储存和运输 (6)1.3 质量控制与安全管理 (6)1.3.1 质量管理体系 (6)1.3.2 风险管理 (6)1.3.3 法规符合性 (6)1.3.4 员工培训与考核 (6)1.3.5 变更与偏差管理 (6)第2章研发阶段 (7)2.1 目标确定与立项 (7)2.1.1 市场需求分析 (7)2.1.2 目标疾病选择 (7)2.1.3 立项依据 (7)2.1.4 项目立项 (7)2.2 前期研究与筛选 (7)2.2.1 基础研究 (7)2.2.2 药物筛选 (7)2.2.3 筛选方法 (7)2.2.4 筛选评价 (7)2.3 候选药物设计与优化 (7)2.3.1 结构优化 (7)2.3.2 合成方法研究 (8)2.3.3 生物活性评价 (8)2.3.4 安全性评价 (8)2.4 临床前研究 (8)2.4.1 药效学研究 (8)2.4.2 药代动力学研究 (8)2.4.3 安全性评价 (8)2.4.4 制剂研究 (8)2.4.6 注册资料准备 (8)第3章注册与审批 (8)3.1 注册流程与要求 (8)3.1.1 注册流程 (8)3.1.2 注册要求 (9)3.2 注册申报资料准备 (9)3.2.1 申报资料目录 (9)3.2.2 申报资料要求 (9)3.3 审批流程与监管 (9)3.3.1 审批流程 (10)3.3.2 监管 (10)第4章生产工艺与设备 (10)4.1 生物制药工艺概述 (10)4.2 生物反应器与细胞培养 (10)4.2.1 生物反应器 (10)4.2.2 细胞培养 (10)4.3 纯化工艺与设备 (11)4.3.1 纯化工艺 (11)4.3.2 设备 (11)4.4 制剂工艺与设备 (11)4.4.1 制剂工艺 (11)4.4.2 设备 (11)第5章质量控制与检测 (12)5.1 质量控制体系 (12)5.1.1 概述 (12)5.1.2 质量控制体系要求 (12)5.1.3 组织结构 (12)5.1.4 文件管理 (12)5.1.5 资源保障 (12)5.1.6 过程控制 (12)5.2 原材料与中间产品检测 (12)5.2.1 原材料检测 (12)5.2.2 中间产品检测 (12)5.2.3 检验方法和标准 (13)5.2.4 检验记录与报告 (13)5.3 成品质量检测 (13)5.3.1 检验项目 (13)5.3.2 检验方法和标准 (13)5.3.3 检验流程 (13)5.3.4 不合格品的处理 (13)5.4 稳定性研究 (13)5.4.1 研究目的 (13)5.4.2 研究内容 (13)5.4.4 研究结果评价 (13)5.4.5 稳定性监测 (14)第6章生产环境与设施 (14)6.1 生产环境要求 (14)6.1.1 环境要求 (14)6.1.2 环境监测 (14)6.1.3 环境保护 (14)6.2 生产设施与设备 (14)6.2.1 设施要求 (14)6.2.2 设备选型与验证 (14)6.2.3 设备维护与保养 (14)6.3 清洁与消毒 (14)6.3.1 清洁 (14)6.3.2 消毒 (15)6.3.3 清洁与消毒程序 (15)6.4 生产过程监控 (15)6.4.1 生产过程参数监控 (15)6.4.2 生产过程质量管理 (15)6.4.3 生产过程异常处理 (15)第7章人员培训与管理 (15)7.1 人员资质与培训 (15)7.1.1 基本要求 (15)7.1.2 培训内容 (15)7.1.3 培训方式 (15)7.1.4 资质认证 (15)7.2 操作规范与职责 (16)7.2.1 操作规范 (16)7.2.2 职责分配 (16)7.2.3 跨部门协作 (16)7.3 风险评估与应急预案 (16)7.3.1 风险识别 (16)7.3.2 风险评估 (16)7.3.3 应急预案 (16)7.4 持续改进与绩效评估 (16)7.4.1 持续改进 (16)7.4.2 绩效评估 (16)7.4.3 培训效果跟踪 (16)第8章质量保证与验证 (17)8.1 质量保证体系 (17)8.1.1 概述 (17)8.1.2 质量保证体系要求 (17)8.1.3 质量保证体系文件 (17)8.2 生产过程验证 (17)8.2.2 生产工艺验证 (17)8.2.3 中间产品验证 (18)8.2.4 成品验证 (18)8.3 清洁验证 (18)8.3.1 概述 (18)8.3.2 清洁验证方法 (18)8.4 设备验证与校准 (18)8.4.1 概述 (18)8.4.2 设备验证 (18)8.4.3 设备校准 (18)第9章营销与市场准入 (19)9.1 市场分析与策略 (19)9.1.1 市场分析 (19)9.1.2 市场策略 (19)9.2 营销渠道与推广 (19)9.2.1 营销渠道 (19)9.2.2 推广方式 (19)9.3 市场准入与招投标 (19)9.3.1 市场准入 (19)9.3.2 招投标 (20)9.4 售后服务与客户关系管理 (20)9.4.1 售后服务 (20)9.4.2 客户关系管理 (20)第10章法规与监管 (20)10.1 我国生物医药法规体系 (20)10.1.1 概述 (20)10.1.2 主要法规 (20)10.2 国际合作与法规对接 (21)10.2.1 国际合作 (21)10.2.2 法规对接 (21)10.3 监管检查与合规 (21)10.3.1 监管检查 (21)10.3.2 合规 (21)10.4 变更控制与风险管理 (21)10.4.1 变更控制 (21)10.4.2 风险管理 (21)10.4.3 应急管理 (21)第1章研发与生产概述1.1 生物医药研发流程生物医药研发流程是保证药物安全、有效和合规的关键环节。

化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则解读

《化学药品和治疗用生物制品说明书中儿童用药相关信息撰写的技术指导原则（试行）》解读目录一、起草背景二、起草过程三、内容要点四、小结和展望一、起草背景药品的科学数据和结论患者选择和使用药物、医师处方、药师审方和调配药品的依据药监机构向公众传达药品获益风险评估结果的重要工具药品说明书儿童用药与成人不同生化差异导致ADME不同对药物的效应要求等不尽相同一、起草背景药品说明书儿童信息FDA对药品说明书中儿童用药信息的撰写规定《联邦药品、食品和化妆品法》（Federal Food，Drug，andCosmetic Act，FD&C Act）美国联邦法规（Code of Federal Regulations）21 CFR 201.56和21 CFR 201.572013年2月《人用处方药和生物制品说明书儿科资料指导原则（草案）》2019年3月《人用处方药和生物制品说明书儿科资料指导原则》EMA对药品说明书中儿童用药信息的撰写规定2009年9月修订了SmPC指导原则，提出了药品说明书中儿童用药信息的撰写要求2019年3月发布了《SmPC儿科信息的常见问题解答》，对SmPC指导原则进行了补充《Summary of Product Characteristics SmPC指导原则》我国对药品说明书中儿童用药信息的撰写规定2018年5月《抗菌药物说明书撰写技术指导原则》2014年5月《关于保障儿童用药的若干意见》，首次针对药品说明书中儿童用药信息的规范化撰写与修订提出明确指导2006年3月《药品说明书和标签管理规定》《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》《中药、天然药物处方药说明书格式》《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》》我国药品说明书中儿童用药信息问题突出儿童用药信息不明确存在前后信息矛盾儿童用药信息表述和用词等不统一翻译痕迹明显语句通俗性不足表意晦涩难懂等等《药品注册管理办法》第七十六条持有人药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。

(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿

指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。

变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。

变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。

但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。

生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。

本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。

变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）起草和修订说明为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。

现将有关起草及修订情况说明如下：一、起草背景为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。

二、定位本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。

本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。

本技术指导原则是原则性指导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。

生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。

三、适用范围本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

四、与其它生物制品指导原则的关联性本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。

相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。

生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿

变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。

由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。

变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。

但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。

本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。

本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。

(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.

化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。

化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。

化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。

例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。

所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。

目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。

由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。

已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则

已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国FDA发布2009年6月药审中心组织翻译诺华制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 引言 (1)II. 背景 (1)III. 支持补充申请需要的数据 (2)A. 需要的临床数据类型和数量 (2)B. 临床研究数据的其它来源 (5)IV. FDA鼓励对抗癌药物进行补充申请的措施 (6)A. 鼓励向审评机构提出建议 (6)B. 利用社会团体资源 (7)C. 协助寻找有希望的新适应症 (7)D. 支持申请者对药物应用的开发 (7)E. 继续优先审评某些补充申请 (8)F. 指派负责人 (8)已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则I. 引言本指导原则的目的是指导申请者如何规划已上市抗肿瘤药物和生物制品新适应症的申请文件。

审评机构对于递交已批准药物和生物制品新适应症的补充申请持鼓励态度，并为此正在进行很多工作，本指导原则就是其工作内容的一部分。

另外，1997年食品药品监督管理局现代化法（the Modernization Act）第403章明确指出，FDA将继续鼓励申请者提交增加其产品新适应症的补充申请，本指导原则与该法规的要求一致。

本企业指导原则讨论了增加抗肿瘤药处方信息的新适应症这一补充申请所需要资料的质量和数量，另外，还介绍了FDA更新抗肿瘤药标签说明书内容的具体步骤。

关于本文相关信息，申请者可参考下列指导原则：提供人用药品和生物制品有效性的临床证据（1998年05月）；有效性补充申请加速审评的标准，包括优先审评有效性补充申请（1998年05月）。

II. 背景一个产品标签说明书是为了提供某个产品的全面处方信息，应包括所有具有足够数据证明产品安全性和有效性的临床适应症。

在临床实践中，抗癌产品增加许多新的适应症是很常见的现象，但是，却未被列入产品标签说明书中，尽管它们已得到了临床研究发表数据的支持。

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册草案)

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册(草案）目录1. 背景 (2)2. 研究目的 (2)3. 研究类型 (3)4. 研究方法 (3)4.1 临床药理学研究 (3)4.1.1 药代动力学研究 (3)4.1.2 药物相互作用研究 (3)4.2 随机对照临床试验 (4)4.2.1 规范设计的随机对照临床试验 (4)4.2.2 大规模简单试验 (4)4.3 观察性药物流行病学研究 (5)4.3.1 横断面研究 (5)4.3.2 队列研究 (5)4.3.3 病例-对照研究 (6)4.4 荟萃分析 (6)4.5 动物毒理试验 (7)4.6 体外实验室安全性研究 (7)4.7 药物和生物学质量研究 (7)1. 背景在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。

我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。

虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。

严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。

为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。

本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。

2. 研究目的基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。

现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。

因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草说明

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草背景和目的为加强生物制品全生命周期的管理，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则，作为新修订《药品注册管理办法》的配套文件。

本指导原则起草过程中，参考了国内外相关指导原则，先后召开过两次业界专家咨询会，广泛听取业界意见，并公开征求过意见。

此后，随着一系列法规文件的修订和出台，又进行了调整。

本指导原则并非强制性规定，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。

生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。

二、主要内容说明指导原则从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。

包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。

需要说明的主要问题有：（一）变更分类本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2020年3月发布的《药品注册管理办法》分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA 等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。

为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。

鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。

除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》(上网征求意见稿)

指导原则编号：生物制品上市后药学变更研究技术指导原则（上网征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心二O一九年十一月目录一、前言 (1)二、基本考量 (2)三、变更分类 (7)四、沟通交流 (8)五、原料药/原液（3.2.S）变更 (9)六、制剂(3.2.P)变更 (31)七、按药品管理的体外诊断试剂变更 (54)八、参考文献 (56)九、名词解释 (57)十、缩写词列表 (59)十一、著者 (59)一、前言1本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人和/或生产企业（以下简2称持有人）开展生物制品上市后药学的变更研究。

生物制品上市后药学变更是指3已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等各个方面发生的变化，是持有人持4续优化生产工艺、保持工艺稳定和控制的先进性、保证产品质量的重要手段。

变5更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

6为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品7全生命周期的管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，按《中8华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办9法》（修订草案征求意见稿）的规定和要求，特制订本指导原则。

本指导原则涉10及疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞11治疗产品也可供参考。

12本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后药学变更研究的基本思路13和关注重点;例举了常见的生物制品药学变更事项;在基于科学和风险的基础上，14界定了具体变更事项的类别、需满足的前提条件和基本的技术要求，并尽可能使15之与国际生物制品上市后变更指南相协调。

由于生物制品复杂多样，即使相同变16更，不同品种的风险也存在差别，持有人需结合自身产品的特点和变更实际开展17变更研究。

为了便于申报，本指导原则对各项常见生物制品药学变更事项标注了18其所涉及的CTD章节，以与CTD申报相衔接。

19本指导原则仅反映了当前对生物制品药学变更涉及的技术问题的认知水20平，持有人应结合具体变更事项，在开展充分的变更研究和风险评估的基础上实21施变更。

化学药品、治疗用生物制品说明书指导原则

化学药品、治疗用生物制品说明书指导原则化学药品、治疗用生物制品说明书指导原则一、引言1.1 说明书的目的1.2 适用范围1.3 相关法律法规和准则的引用二、药品名称2.1 通用名称2.2 商品名称2.3 药品分类三、成分及含量3.1 主要活性成分3.2 辅助成分四、药品适应症4.1 适应症4.2 病理生理学、生物学解释4.3 用法和用量五、禁忌症和警示语5.1 绝对禁忌症5.2 相对禁忌症5.3 严重不良反应和警示语六、药品质量控制6.1 药品规格和标准6.2 生产工艺6.3 质量控制方法6.4 抽样检验及产品合格标准6.5 药品稳定性七、不良反应和副作用7.1 常见不良反应7.2 严重不良反应7.3 用药后追踪和管理八、药物相互作用8.1 药物相互作用概述8.2 药物相互作用机制8.3 与其他药物的相互作用九、药理学属性9.1 药理作用9.2 药代动力学9.3 药物在体内的分布9.4 药物的代谢和排泄十、用药者信息和警示10.1 特殊人群用药的考虑10.2 孕妇和哺乳期妇女的用药10.3 儿童用药10.4 老年人用药10.5 患者自身管理的指导十一、药品使用注意事项11.1 临床注意事项11.2 药物管理和储存11.3 药物报损和销毁11.4 医疗废物处理十二、附件附件2：化学药品分类表附件2：化学药品分类表（此附件为药品分类的详细列表，包含不同药品的分类信息）附件3：法律名词及注释（包含本文所涉及的法律名词的解释和注释）本文档涉及附件，请参考附件1和附件2.本文所涉及的法律名词及注释：1.法律名词1：注释12.法律名词2：注释23.法律名词3：注释3。