临床随机对照试验的统计分析模板
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非劣效性检验：
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > -△ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药不差于阳性对照药 97.5%CI （试验药-阳性对照药） < -△ P > 0.025， ★无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： △代表有临床意义的差异
2018/10/12
23
等效性检验：
3(2.50)
2(1.67) 1(0.83) 118(98.33)
2(1.67)
7(5.83) 1(0.83) 118(98.33)
5(2.08)
9(3.75) 2(0.83) 236(98.33)
安全性分析集
有效性分析集 FAS PPS
117(97.50) 108(90.00)
116(96.67) 107(89.17)
5 5 2 3
156 160 112 048
A组 A组 B组 B组
20020423 20020514 20020522 20020517
20020618 20020802 20020607 20020518
失访 其它 失访 不良事件
5
2018/10/12
235
B组
20020507
20020521
失访
偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。。。
2018/10/12
3
目录
一、概述
二、数据核查 三、统计分析集
四、病例入组与试验完成情况
五、基线特征描述 六、有效性评价 七、安全性评价 八、结论
2018/10/12
4
一、概述
数据分析基于临床试验方案（注册）
要点： 试验完成情况总结 药物/器械试验结果的有效性、安全性评价
疗效的比较应该考虑协变量影响
(年龄,性别,病情,病程,中心效应…)
2018/10/12
26
常用统计分析方法
2018/10/12
27
平行对照资料分析思路
1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较
定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验
2018/10/12
28
2）各指标疗前与疗后的比较
定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验
2018/10/12
29
3）各组各指标疗前与疗后差值的比较
定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验
2018/10/12
30
有效性评价举例(定量指标)
基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数 、
2
5 5
112
70 225
B组
B组 B组
未完成试验
用药时间不足11周 访视时间间隔过长
无用药记录及用药后评
2018/10/12
15
五、基线特征描述
基线定义为随机入组时间
病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情
况等
分中心 /处理组别进行描述
基线描述分析采用FAS数据集
2018/10/12
保证检验功效 检验水准α适当调整（多次比较)
2018/10/12
41
七、安全性分析
不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归
等
比较不良事件发生率
包含因不良事件而退出的病例
2018/10/12
42
不良反应清单
编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 49 112 51 24 43 男 女 女 1 2 2 试验药 疼痛 安慰剂 皮疹 试验药 呕吐 中 轻 中 可能 极可能 开始 2周 3周
*数据集定义在揭盲前
2018/10/12
9
FAS/ PPS /SS
全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能 接近符合意向性治疗原则的受试者集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从 于试验方案的受试者集，全分析集的子集
安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机 化后至少接受一次治疗的受试者集
2018/10/12
19
6.1 概述
分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS数据集作分析 包括统计描述和统计推断
2018/10/12
20
6.2 有效性分析内容
统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述
统计推断：按组别、中心、时间点等比较
结果报告：
假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值
定义：试验效应在不同中心存在差异
检验是否存在中心效应 校正中心效应：
定量---协方差分析 定性---CMH检验 生存分析资料---Cox比例风险模型
2018/10/12
38
例
2018/10/12
39
有效率的评价
中心间有效率一致性--- Breslow-Day检验
DF=4, P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。
标准差、中位数、最小值、最大值
协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、
分组、中心的作用,计算各组均数 、95% CI
各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项
对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较
2018/10/12 31
例
评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模 拟、非劣效、多中心临床研究
有效性判定: 试验组 – 对照组差值的 95% CI
( ) 不支持非劣
(
)
支持优效
-0.37
(
-0.14
0.09
)
支持非劣
0.2 0.3 0.4
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
试验组好 注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好
2018/10/12
0.5
对照组好
37
6.3 中心效应
2018/10/12
24
优效性检验：
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > △ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药优于阳性对照药 97.5%CI（试验药-阳性对照药） < △ P > 0.025， ★无法判断试验药是否优于阳性对照药
2018/10/12
25
注意
疗效的判断标准必须与试验方案一致
2018/10/12
1
例：服用某降压药治疗高血压病人
病人服用给定降压药，
同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。。。
病人年龄，病程，病情，依从性不同，。。。
如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？
2018/10/12
2
设计总结
三要素：受试对象，处理因素，效应 四原则：对照，随机，重复，均衡
试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18（27.27） 66
对照组
19(63.33) 11(36.67) 30 30(0) 52.14(12.51) 51.21 18.16,69.79 8(26.67) 15(50.00) 7（23.33） 30
试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18(27.27) 66
18
2018/10/12
六、有效性分析
6.1 概述
6.2 有效性分析内容
6.3 中心效应
6.4 亚组分析
16
基线描述的统计指标
定量资料：
正态---均数、标准差、最小、最大值
非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值
定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比 等级资料： 各等级频数、构成比
17
2018/10/12
入组病例人口学特征
FAS PPS
对照组
性别 男n(%) 女n(%) 合计 年龄 N(Missing) mean(SD) median Min,Max 肿瘤 分化 程度 低分化n(%) 中分化n(%) 高分化n(%) 合计 31(0) 51.63(12.63) 51.20 18.16,69.79 8(25.80) 15(48.39） 8（25.81） 31 20(64.52) 11(35.48) 31
可能无 开始
1周 停药后
139
……... ……...
各试验中心主要疗效指标的基线和差值 10 8 6
HbAlc(%)
4 2 0 -2 -4 试验中心 1 2 3 4 5 6
2018/10/12
基线(试验组)
基线(对照组)
差值(试验组)
差值(对照组)
34
3）主要疗效指标中心效应分析
2018/10/12
35
36
4）主要疗效指标有效性分析
2018/10/12
2018/10/12
5
统计分析报告的主要内容
试验目的
总体设计 评价指标及评价方法
统计分析方法
统计分析集 有效性评价 安全性评价 结论
2018/10/12
6
报告撰写流程
数据核查 统计分析集定义 病例入组与试验完成情况 基线描述 有效性评价 安全性评价
结论
201Hale Waihona Puke Baidu/10/12 7
二、数据核查
1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等
2. SAS程序核查后，人工校对（主要指标） 3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时
二次揭盲
组别（A/B组） 组别（ 试验/对照）
8
分析结束时
2018/10/12
三、统计分析集
统计分析集确定原则:
ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则
校正中心效应---CMH检验
DF=1,P<0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的 有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂 对照组。
2018/10/12
40
6.4 亚组分析
探索性：事先无计划
验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 常见亚组：病情轻重、疾病亚型等 注意事项：事先明确计划
233(97.08) 215(89.58)
2018/10/12
13
试验期间脱落病例清单
中心号
1 2 2
药物号
096 023 101
治疗分组
A组 A组 A组
入组时间
20020526 20020430 20020424
中止试验时间
20020721 20020529 20020522
脱落原因
失访 不良事件 不良事件
2018/10/12
21
假设检验类型
优效(Superiority):
“试验组(E)优于对照组(C )”
等效(Equivalence):
“试验组(E)与对照组(C )相当”
非劣效(Non-inferiority ):
“试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”
2018/10/12
22
不同假设检验类型的结论
整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周 以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指
标。
根据临床经验规定，如果试验组 HbA1c 不比阳性对照药差
0.3，即可判定试验药有效
2018/10/12
32
1）主要疗效指标治疗前后变化
2018/10/12
33
2）各中心主要疗效指标治疗前后变化
2018/10/12
12
例
随机入组
入组病例及安全性、有效性分析集
试验组（%） 120(100.0) 114(95.00) 6(5.00) 对照组（%） 120(100.0) 110(91.67) 10(8.33) 合计(%) 240(100.0) 224(93.33) 16(6.67)
完成试验
试验期间脱落 脱落原因 不良事件 失访 其它
2018/10/12
10
所有疗效指标分别用FAS和PPS分析
--------一般以FAS的结论为主
安全性分析采用SS
2018/10/12
11
四、病例入组与试验完成情况
各中心入组及完成试验的病例数
各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述 脱落、剔除病例清单 观测指标缺失清单
14
未进入FAS、PPS人群者清单
中心号 1 1 药物号 9 96 治疗分组 A组 A组 未入PPS人群原因 基线主要疗效指标缺失 未完成试验 未入FAS人群原因 基线主要疗效指标缺失
2
2 2 3 5 2
18
101 183 114 76 19
A组
A组 A组 A组 A组 B组
访视时间间隔过长
未完成试验 合并用药违背方案 未完成试验 Cr>133,符合排除标准 未完成试验
- △ < 95%CI （A药疗效-B药疗效）< △ P1 < 0.025且P2 < 0.025 （单侧检验）， ★ A药等效于B药 95%CI （ A药疗效-B药疗效） < -△或 95%CI （A药疗效-B药疗效）> △ P1 > 0.025或 P1 > 0.025 ★无法判断A药是否等效于B药
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > -△ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药不差于阳性对照药 97.5%CI （试验药-阳性对照药） < -△ P > 0.025， ★无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： △代表有临床意义的差异
2018/10/12
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等效性检验：
3(2.50)
2(1.67) 1(0.83) 118(98.33)
2(1.67)
7(5.83) 1(0.83) 118(98.33)
5(2.08)
9(3.75) 2(0.83) 236(98.33)
安全性分析集
有效性分析集 FAS PPS
117(97.50) 108(90.00)
116(96.67) 107(89.17)
5 5 2 3
156 160 112 048
A组 A组 B组 B组
20020423 20020514 20020522 20020517
20020618 20020802 20020607 20020518
失访 其它 失访 不良事件
5
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235
B组
20020507
20020521
失访
偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。。。
2018/10/12
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目录
一、概述
二、数据核查 三、统计分析集
四、病例入组与试验完成情况
五、基线特征描述 六、有效性评价 七、安全性评价 八、结论
2018/10/12
4
一、概述
数据分析基于临床试验方案（注册）
要点： 试验完成情况总结 药物/器械试验结果的有效性、安全性评价
疗效的比较应该考虑协变量影响
(年龄,性别,病情,病程,中心效应…)
2018/10/12
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常用统计分析方法
2018/10/12
27
平行对照资料分析思路
1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较
定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验
2018/10/12
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2）各指标疗前与疗后的比较
定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验
2018/10/12
29
3）各组各指标疗前与疗后差值的比较
定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验
2018/10/12
30
有效性评价举例(定量指标)
基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数 、
2
5 5
112
70 225
B组
B组 B组
未完成试验
用药时间不足11周 访视时间间隔过长
无用药记录及用药后评
2018/10/12
15
五、基线特征描述
基线定义为随机入组时间
病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情
况等
分中心 /处理组别进行描述
基线描述分析采用FAS数据集
2018/10/12
保证检验功效 检验水准α适当调整（多次比较)
2018/10/12
41
七、安全性分析
不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归
等
比较不良事件发生率
包含因不良事件而退出的病例
2018/10/12
42
不良反应清单
编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 49 112 51 24 43 男 女 女 1 2 2 试验药 疼痛 安慰剂 皮疹 试验药 呕吐 中 轻 中 可能 极可能 开始 2周 3周
*数据集定义在揭盲前
2018/10/12
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FAS/ PPS /SS
全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能 接近符合意向性治疗原则的受试者集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从 于试验方案的受试者集，全分析集的子集
安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机 化后至少接受一次治疗的受试者集
2018/10/12
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6.1 概述
分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS数据集作分析 包括统计描述和统计推断
2018/10/12
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6.2 有效性分析内容
统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述
统计推断：按组别、中心、时间点等比较
结果报告：
假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值
定义：试验效应在不同中心存在差异
检验是否存在中心效应 校正中心效应：
定量---协方差分析 定性---CMH检验 生存分析资料---Cox比例风险模型
2018/10/12
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例
2018/10/12
39
有效率的评价
中心间有效率一致性--- Breslow-Day检验
DF=4, P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。
标准差、中位数、最小值、最大值
协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、
分组、中心的作用,计算各组均数 、95% CI
各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项
对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较
2018/10/12 31
例
评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模 拟、非劣效、多中心临床研究
有效性判定: 试验组 – 对照组差值的 95% CI
( ) 不支持非劣
(
)
支持优效
-0.37
(
-0.14
0.09
)
支持非劣
0.2 0.3 0.4
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
试验组好 注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好
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0.5
对照组好
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6.3 中心效应
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优效性检验：
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > △ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药优于阳性对照药 97.5%CI（试验药-阳性对照药） < △ P > 0.025， ★无法判断试验药是否优于阳性对照药
2018/10/12
25
注意
疗效的判断标准必须与试验方案一致
2018/10/12
1
例：服用某降压药治疗高血压病人
病人服用给定降压药，
同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。。。
病人年龄，病程，病情，依从性不同，。。。
如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？
2018/10/12
2
设计总结
三要素：受试对象，处理因素，效应 四原则：对照，随机，重复，均衡
试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18（27.27） 66
对照组
19(63.33) 11(36.67) 30 30(0) 52.14(12.51) 51.21 18.16,69.79 8(26.67) 15(50.00) 7（23.33） 30
试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18(27.27) 66
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六、有效性分析
6.1 概述
6.2 有效性分析内容
6.3 中心效应
6.4 亚组分析
16
基线描述的统计指标
定量资料：
正态---均数、标准差、最小、最大值
非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值
定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比 等级资料： 各等级频数、构成比
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入组病例人口学特征
FAS PPS
对照组
性别 男n(%) 女n(%) 合计 年龄 N(Missing) mean(SD) median Min,Max 肿瘤 分化 程度 低分化n(%) 中分化n(%) 高分化n(%) 合计 31(0) 51.63(12.63) 51.20 18.16,69.79 8(25.80) 15(48.39） 8（25.81） 31 20(64.52) 11(35.48) 31
可能无 开始
1周 停药后
139
……... ……...
各试验中心主要疗效指标的基线和差值 10 8 6
HbAlc(%)
4 2 0 -2 -4 试验中心 1 2 3 4 5 6
2018/10/12
基线(试验组)
基线(对照组)
差值(试验组)
差值(对照组)
34
3）主要疗效指标中心效应分析
2018/10/12
35
36
4）主要疗效指标有效性分析
2018/10/12
2018/10/12
5
统计分析报告的主要内容
试验目的
总体设计 评价指标及评价方法
统计分析方法
统计分析集 有效性评价 安全性评价 结论
2018/10/12
6
报告撰写流程
数据核查 统计分析集定义 病例入组与试验完成情况 基线描述 有效性评价 安全性评价
结论
201Hale Waihona Puke Baidu/10/12 7
二、数据核查
1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等
2. SAS程序核查后，人工校对（主要指标） 3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时
二次揭盲
组别（A/B组） 组别（ 试验/对照）
8
分析结束时
2018/10/12
三、统计分析集
统计分析集确定原则:
ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则
校正中心效应---CMH检验
DF=1,P<0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的 有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂 对照组。
2018/10/12
40
6.4 亚组分析
探索性：事先无计划
验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 常见亚组：病情轻重、疾病亚型等 注意事项：事先明确计划
233(97.08) 215(89.58)
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试验期间脱落病例清单
中心号
1 2 2
药物号
096 023 101
治疗分组
A组 A组 A组
入组时间
20020526 20020430 20020424
中止试验时间
20020721 20020529 20020522
脱落原因
失访 不良事件 不良事件
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假设检验类型
优效(Superiority):
“试验组(E)优于对照组(C )”
等效(Equivalence):
“试验组(E)与对照组(C )相当”
非劣效(Non-inferiority ):
“试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”
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不同假设检验类型的结论
整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周 以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指
标。
根据临床经验规定，如果试验组 HbA1c 不比阳性对照药差
0.3，即可判定试验药有效
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1）主要疗效指标治疗前后变化
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2）各中心主要疗效指标治疗前后变化
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例
随机入组
入组病例及安全性、有效性分析集
试验组（%） 120(100.0) 114(95.00) 6(5.00) 对照组（%） 120(100.0) 110(91.67) 10(8.33) 合计(%) 240(100.0) 224(93.33) 16(6.67)
完成试验
试验期间脱落 脱落原因 不良事件 失访 其它
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所有疗效指标分别用FAS和PPS分析
--------一般以FAS的结论为主
安全性分析采用SS
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四、病例入组与试验完成情况
各中心入组及完成试验的病例数
各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述 脱落、剔除病例清单 观测指标缺失清单
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未进入FAS、PPS人群者清单
中心号 1 1 药物号 9 96 治疗分组 A组 A组 未入PPS人群原因 基线主要疗效指标缺失 未完成试验 未入FAS人群原因 基线主要疗效指标缺失
2
2 2 3 5 2
18
101 183 114 76 19
A组
A组 A组 A组 A组 B组
访视时间间隔过长
未完成试验 合并用药违背方案 未完成试验 Cr>133,符合排除标准 未完成试验
- △ < 95%CI （A药疗效-B药疗效）< △ P1 < 0.025且P2 < 0.025 （单侧检验）， ★ A药等效于B药 95%CI （ A药疗效-B药疗效） < -△或 95%CI （A药疗效-B药疗效）> △ P1 > 0.025或 P1 > 0.025 ★无法判断A药是否等效于B药